Klinefelter-Syndrom

Häufigste Form des Hypogonadismus, aber oft übersehen oder unbehandelt

Hintergrund: Das Klinefelter-Syndrom (KS) mit dem Karyotyp 47,XXY ist eine der häufigsten Formen angeborener Chromosomenstörungen im männlichen Geschlecht mit einer Prävalenz von 0,1–0,2 bei Neugeborenen und führt zu Hypogonadismus und Infertilität. Bisher werden allerdings nur etwa ein Viertel der Patienten mit KS zeitlebens diagnostiziert.

Methode: Selektive Literaturübersicht.

Ergebnisse: Ursache des KS ist eine Aneuploidie der Geschlechtschromosomen. Kleine, feste Testes, Symptome des Androgenmangels (spärliche virile Behaarung, Hochwuchs, mangelnde Libido, erektile Dysfunktion) und in > 90 % Azoospermie sind die markantesten Symptome beim Erwachsenen. Betroffene Jungen können durch Verbalisierungsstörungen sowie Schwierigkeiten beim Lernen und bei der Sozialisierung auffallen. Das KS ist häufig mit Komorbiditäten wie Gynäkomastie, Varikosis, Thrombosen, Osteoporose, metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ 2 und Epilepsie verbunden. Wichtigste therapeutische Maßnahme ist die Testosteronsubstitution, die bei Abfall der Konzentrationen < 12 nmoL/L beginnt und entsprechend den Leitlinien zur Behandlung des Hypogonadismus erfolgen sollte. Allerdings fehlen randomisierte kontrollierte Studien, die den Erfolg einer Testosterontherapie vor allem bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen belegen. In manchen Fällen können bioptisch aus einzelnen Hodentubuli Spermien gewonnen werden, wodurch Vaterschaft bei diesen Patienten möglich ist.

Schlussfolgerung: Eine vermehrte Aufmerksamkeit gegenüber den Schlüsselsymptomen, insbesondere den kleinen, festen Testes, der erektilen Dysfunktion sowie den Komorbiditäten, sollte die Diagnosefrequenz erhöhen, damit durch frühzeitige Behandlung die Lebensqualität der Männer mit KS erhöht wird.

Vor 70 Jahren wurde das Klinefelter-Syndrom 47,XXY (KS) erstmals beschrieben (1). Mit einer Inzidenz von 0,1–0,2 % bei männlichen Neugeborenen (das heißt 1–2 : 1 000) ist es eine der häufigsten angeborenen Chromosomenstörungen mit den Folgen eines Hypogonadismus und einer genetisch bedingten Infertilität (2, 3).

Das KS ist im Vergleich zur allgemeinen männlichen Bevölkerung mit einer deutlich erhöhten Morbiditätsrate verbunden, wobei Varikosis, Thrombosen, Embolien, Diabetes mellitus Typ 2, Knochenbrüche, Epilepsie sowie andere neurologische und psychische Störungen im Vordergrund stehen (4–6) (Tabelle 1). Dies führt zu einer um 11,5 Jahre im Vergleich zur allgemeinen männlichen Bevölkerung verkürzten Lebenserwartung (6).

Tabelle 1

Komorbiditäten beim Klinefelter-Syndrom: Prävalenz und Mortalität

Wegen der erhöhten Morbidität müssten Patienten mit KS überproportional häufig in ärztlichen Praxen und Krankenhäusern behandelt werden. Eine von 290 niedergelassenen Allgemeinmedizinern, Internisten und Urologen beantwortete Umfrage hat jedoch ergeben, dass zwei Drittel der Allgemeinmediziner und Internisten zwar gute theoretische Kenntnisse des KS haben, aber in den letzten Jahren wissentlich keinen Fall gesehen haben; ein wenig besser schneiden Urologen bei der Entdeckung des KS ab (7). Basierend auf Krankenregistern in Dänemark wird vermutet, dass nur 25 % aller Patienten mit KS zeitlebens diagnostiziert werden (8). Dagegen ist die Verdachtsdiagnose bei Kenntnis des Syndroms und gründlicher klinischer Untersuchung leicht zu stellen. Weil das Wissen über das KS nur von den diagnostizierten Fällen abgeleitet werden kann, bleibt die Frage offen, ob die übrigen Fälle wegen eines anderen Symptomspektrums unentdeckt bleiben. Andererseits sind die bekannten Symptome nicht exklusiv, da nur ein Viertel der Patienten, bei denen in einem spezialisierten Zentrum nach der klinischen Untersuchung der Verdacht auf ein KS gestellt wurde, tatsächlich einen entsprechenden Karyotyp aufwiesen (9).

Ziel dieses Artikels ist es, die Aufmerksamkeit der Ärzteschaft für dieses wichtige Syndrom zu erhöhen, um mehr Patienten einer adäquaten Therapie zuzuführen. Basis für diesen Aufsatz ist eine selektive Literaturübersicht mit regelmäßiger PubMed-Suche während einer 40-jährigen klinischen und wissenschaftlichen Befassung mit dem KS.

Pathophysiologie

Das Krankheitsbild beruht auf einer angeborenen Aneuploidie der Geschlechtschromosomen. In 80 % der Fälle liegt der Karyotyp 47,XXY vor. Bei den übrigen 20 % findet man entweder ein 47,XXY/46,XY Mosaik (das heißt nicht derselbe Karyotyp in allen Zellen), höhergradige X-chromosomale Aneuploidien (48,XXY; 49,XXXXY), ein oder mehrere zusätzliche Y-Chromosomen (z. B. 48,XXYY) oder strukturell abnorme zusätzliche X-Chromosomen (10, 11). Diese numerischen Chromosomenanomalien entstehen durch Non-Disjunction in etwa zwei Drittel der Fälle in der mütterlichen Oogenese und in ein Drittel in der väterlichen Spermatogenese.

In den Testes der Patienten mit KS sind zwar primordiale Keimzellen (Stammzellen) vorhanden, diese degenerieren aber ungewöhnlich schnell, so dass zur Zeit der Pubertät keine oder nur noch wenige Keimzellen und kaum noch Tubuli mit kompletter Spermatogenese vorhanden sind (12). Die hyperplastischen Leydig-Zellen können nicht genügend Testosteron produzieren, so dass es zu einem Testosteronmangel kommt, der durch einen bei den einzelnen Patienten unterschiedlich ausgeprägten Polymorphismus des Androgenrezeptors modifiziert werden kann (13).

Insgesamt findet sich beim KS für fast alle Organsysteme ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (4, 5) (Tabelle 1). Die häufig auftretende Gynäkomastie (bei 38 % unserer Patienten) geht mit einer leicht erhöhten Inzidenz an Mammakarzinom im Vergleich zu Männern mit regelrechtem Karyotyp einher, die insgesamt einen Anteil von knapp 1 % an allen Mammakarzinomen haben. Zusätzlich zum gehäuften Mammakarzinom finden sich vermehrt mediastinale nichtseminomatöse Keimzelltumoren mit einem Prädilektionsalter zwischen 15 und 30 Jahren. Infolge der Osteoporose kommt es zu einer erhöhten Inzidenz von Knochenfrakturen, wobei Femurfrakturen mit einer hohen Mortalität verbunden sind. Patienten mit KS leiden an Erkrankungen der Gefäße, insbesondere an Varikosis und Thromboembolien, vor allem Lungenembolien. Oft werden eine Adipositas mit Stammfettsucht und eine verminderte Glukosetoleranz beobachtet, die zu metabolischem Syndrom und Diabetes mellitus Typ 2 führen können (14) (Grafik 1). Bei Patienten mit KS treten deutlich mehr Epilepsien und andere neurologische sowie psychiatrische Störungen auf.

Grafik 1

Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (DM)

Ob für die erhöhte Morbidität und Mortalität der Testosteronmangel alleine verantwortlich ist, muss bezweifelt werden, denn eine historische Analyse von vor der Pubertät kastrierten Sängern, also Männern mit extrem niedrigen Testosteronwerten, ergab dieselbe Lebenserwartung wie für eugonadale Sänger (15). Ein Risikofaktor könnte der generell verminderte Durchmesser der Arterien bei Patienten mit KS sein, der zu einer allgemein schlechteren Durchblutung der Organsysteme führt (16).

Klinisches Bild

Führende Symptome sind Zeichen des Testosteronmangels, sehr kleine feste Testes und Infertilität (Kasten). Das geringe Hodenvolumen grenzt den Patienten mit KS eindeutig vom eugonadalen Mann ab und sollte stets den Verdacht auf ein KS aufkommen lassen (Grafik 2). Hinzu kommt eine meist symmetrische Gynäkomastie mit deutlich palpablen Drüsenkörpern und Hochwuchs mit langen Beinen und kürzerem Rumpf, aber einer Spannweite, die im Gegensatz zu anderen präpubertär auftretenden Hypogonadismen wie zum Beispiel dem Kallmann-Syndrom, die Gesamtkörperlänge nicht überschreitet. Der Testosteronmangel kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein, so dass das Spektrum des klinischen Phänotyps vom nahezu eugonadalen Mann bis hin zum ausgeprägten Hypogonadismus variieren kann. Während die meisten Patienten nur mit diskreten Symptomen durch die Pubertät gehen und der Penis normale Größe erreicht, klagen etwa 70 % der Patienten ab dem 25. Lebensjahr über nachlassende Libido und Potenz (17). Testosteronmangel kann auch eine leichte Anämie bedingen. Der Bartwuchs und die übrige sekundäre Geschlechtsbehaarung fallen oft spärlich aus. Lumbago und andere Beschwerden des Bewegungsapparates als Folge der sich anbahnenden Osteopenie und Osteoporose (18) sind oft Ursachen für Krankschreibungen (3).

Grafik 2

Verteilung der beidseitigen Hodenvolumina

Kasten

Symptome und Parameter, die zur Diagnose Klinefelter-Syndrom führen

Vor der Pubertät gibt es keine eindeutigen das Syndrom charakterisierende Symptome. Lageanomalien der Testes treten in einem Viertel der Fälle auf und damit deutlich häufiger als bei Jungen in der allgemeinen Bevölkerung. Die intellektuellen Fähigkeiten können völlig normal entwickelt sein, eine leichte Störung der geistigen Entwicklung findet sich jedoch in 4,2 %. Jungen mit KS können durch Defizite in verbalen und kognitiven Fähigkeiten (19) (Tabelle 1) auffallen und entwickeln oft Lernschwierigkeiten (75 %). Aufmerksamkeitsdefizite können bestehen und die Sozialisierung bereitet Probleme. Häufig bleiben die Patienten mit KS hinter dem Leistungs- und Berufsniveau der Familie zurück (19–21). Lerndefizite konnten inzwischen auch im Modell der KS-Maus nachgewiesen werden, womit dieses Phänomen auch experimentell erforscht werden kann (22).

Unerfüllter Kinderwunsch führt viele Patienten mit KS zum Arzt – und zur Diagnose. In über 90 % findet sich eine Azoospermie, bei weniger als 10 % der Patienten werden zumindest einige Spermien mit verminderter Motilität und Morphologie gefunden (2). Die Hodenhistologie weist eine hyalinisierende Fibrose der Tubuli seminiferi, fehlende oder nur fokale Spermatogenese und Hyperplasie der Leydig-Zellen auf. Spontane Vaterschaft ist bei Patienten mit KS ein extrem seltenes Ereignis.

Diagnose

Die gründliche körperliche Untersuchung, bei der auf Zeichen des Testosteronmangels und insbesondere auf die Hodengröße geachtet werden muss (Grafik 2) sowie die zufällige Beobachtung bei der Behandlung von Begleiterkrankungen, führen zur Verdachtsdiagnose (Tabelle 1). Das Hodenvolumen wird durch ultrasonographische Untersuchung objektiviert, die meist auch eine Hypoechogenität der Testes zeigt. Im zytologischen Schnellverfahren kann nach Barr-Körperchen im Mundepithel, das dem inaktivierten überzähligen X-Chromosom entspricht, gesucht werden. Obwohl heute kaum mehr angewandt, hat dieses preiswerte Screening-Verfahren eine hohe Spezifität (95 %) und ausreichende Sensibilität (82 %) (9). Die Diagnose wird letztendlich zytogenetisch durch Erstellung des Karyotyps bestätigt (Kasten).

Die Laboruntersuchung kann eine leichte Anämie als Folge des Testosteronmangels zeigen. Besonders charakteristisch ist eine starke Erhöhung des FSH im Serum. Die Testosteronwerte, die wegen der tageszeitlichen Schwankungen stets morgens gemessen werden sollten, können im Normalbereich liegen oder pathologisch erniedrigt sein. Es empfiehlt sich insbesondere bei Grenzfällen auch das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) zu messen und daraus mit dem Gesamt-Testosteron das freie Testosteron zu berechnen, das einen sensibleren Indikator als das Gesamttestosteron darstellt. Erhöhte LH-Werte korrelieren mit erniedrigtem Testosteron, bleiben aber oft auch nach Normalisierung der Testosteronspiegel erhöht (Grafik 3).

Grafik 3

Konzentrationen von FSH, LH und Testosteron

Eine Messung der Knochendichte mit DXA (18) oder preiswert mittels Osteosonographie der Phalangen ist indiziert, um das Ausmaß und den Verlauf einer eventuellen Osteoporose zu erfassen (3).

Die Untersuchung des Ejakulates muss nach den Richtlinien der WHO durchgeführt werden. Eine Azoospermie kann erst sicher diagnostiziert werden, wenn das Sediment nach Zentrifugation des Ejakulates gründlich untersucht wurde (23).

Therapie

Beim erwachsenen Patienten mit KS sollte eine Testosteronsubstitution großzügig eingesetzt werden, da allgemein davon ausgegangen wird, dass dadurch die Lebensqualität verbessert und Spätfolgen verhindert werden können. Wenn auch nicht speziell bei Patienten mit KS, sondern bei hypogonadalen Männern generell, wurde nachgewiesen, dass eine Testosteronsubstitution die Todesfälle von 5,4 auf 3,7 pro 100 Patientenjahre bei den behandelten Hypogonadalen reduziert (24). Insbesondere kann eine insgesamt erhöhte Maskulinität mit entsprechender Muskelkraft und Knochendichte sowie eine dichtere sekundäre Behaarung inklusive Bartwuchs und Normalisierung des roten Blutbildes erreicht werden. Libidoverlust und erektile Dysfunktion sowie depressive Verstimmungen und Antriebsarmut werden vermindert beziehungsweise behoben. Da Testosteron die Insulinresistenz vermindert und zu Zunahme der Muskelmasse gegenüber dem Fett führt, wird die Neigung zum metabolischen Syndrom vermindert. Wenn es auch keine Leitlinien speziell für das KS gibt, können die allgemein für die Behandlung des Testosteronmangels geltenden Leitlinien auch bei KS Anwendung finden (25). Allerdings gibt es bisher keine randomisierten kontrollierten Studien zur Testosterontherapie bei KS.

Zur Behandlung des Testosteronmangels sollte ausschließlich das natürliche Testosteron in solchen Präparate verwendet werden, die physiologische Serumspiegel induzieren. Von den verschiedensten Applikationsformen (3, 26) sind intramuskuläre Depot-Injektionen und transdermale Gele am verbreitesten. Eine volle Substitution, bei der der Patient nur vier Injektionen pro Jahr benötigt und physiologische Serumspiegel erhält, wird durch 1 000 mg Testosteronundecanoat in öliger Depotform intramuskulär erreicht; hierbei ist allerdings eine initiale Aufsättigung erforderlich, so dass die zweite Injektion nach sechs Wochen und die folgenden dann in 12-wöchigen Abständen gegeben werden (27). Diese Form der Depotsubstitution hat die bislang üblichen Injektionen mit 250 mg Testosteronenantat in 2–3-wöchigen Abständen abgelöst, die aufgrund der sägezahnförmigen Testosteronkinetik zu starken Schwankungen im Allgemeinbefinden des Patienten führen (26). Verschiedene Testosteron-Gele befinden sich auf dem Markt, die sich durch ihre Testosteronkonzentration und Zusammensetzung unterscheiden. Je höher die Testosteronkonzentration in dem Gel ist, desto weniger Gel muss auf Abdomen oder Oberarme einmal täglich aufgetragen werden, um physiologische Serumspiegel zu erreichen (28, 29).

Die Wahl des Präparates sollte die Präferenzen des Patienten berücksichtigen. Beim Patienten, der noch eine relativ hohe Eigenproduktion aufweist, sollten jedoch die kurzwirkenden Präparate in einer niedrigen Dosierung und eventuell mit verlängerten Applikationsintervallen bevorzugt werden.

Grundsätzlich sollte eine Testosterontherapie begonnen werden, wenn die klinische Symptomatik es verlangt und die Serumwerte unter die Normgrenze von 12 nmoL/L Gesamttestosteron und/oder 250 pmoL/L freies Testosteron absinken (30, 31). Dieses Ereignis tritt in der Biographie der einzelnen Patienten mit KS zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten auf und sollte dem Arzt aufgrund regelmäßiger jährlicher Kontrollen nicht entgehen. Bei den meisten Patienten fällt dieser Zeitpunkt in die dritte Lebensdekade.

Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass es Schwellenwerte für verschiedene Symptome und Symptomgruppen des Testosteronmangels gibt; Verlust von Libido und Antriebskraft zum Beispiel treten bereits unter 15 nmoL/L, Hitzewallungen und erektile Dysfunktion aber erst unter 8 nmoL/L auf. Diese Daten wurden zwar an Patienten mit Altershypogonadismus erhoben, lassen sich aber auf andere Formen des Hypogonadismus anwenden (30, 32). In Zukunft werden auch pharmakogenetische Aspekte, die den Polymorphismus des Androgenrezeptors berücksichtigen, eine Rolle spielen (27).

Die Testosterontherapie muss einer regelmäßigen Überwachung unterliegen, die Fragen nach Wohlbefinden, Leistungsfähigkeit und Sexualfunktion sowie eine Überprüfung des Allgemeinzustandes, des roten Blutbildes (bei Überdosierung Gefahr der Polyzythämie), der Knochendichte, der Prostata und des PSA beinhaltet (3, 33) (Tabelle 2). Sie ist als eine lebenslange Substitution vorzunehmen. Beim Patienten mit KS über 50 Jahre sollten die Richtlinien zur Behandlung des Altershypogonadismus beachtet werden (34), wobei PSA-Bestimmung und digitale Prostatauntersuchung zur Pflicht wie bei jedem Mann werden.

Tabelle 2

Testosteronabhängige Parameter zur Überwachung der Substitutionstherapie

Ob eine Substitution bereits im Pubertätsalter beginnen soll, ist schwer zu entscheiden, da es insgesamt nur wenige und keine kontrollierten Studien zu dieser Frage gibt. Die Erfahrungen einiger Untersucher sprechen für eine möglichst frühzeitige Substitution, da damit eine bessere körperliche, psychische und schulische Entwicklung sowie soziale Integration erzielt werden (35, 36). In Einzelfällen wurde beobachtet, dass kriminelle Tendenzen bei jugendlichen Patienten mit KS unter Testosteronsubstitution verschwanden (Kasuistiken in [35, 37]). Die noch vorhandene Eigenproduktion sollte nicht unterdrückt werden, so dass eine intermittierende Behandlung mit kurz wirkenden Testosteronpräparaten zum Einsatz kommen kann. Eine Depotsubstitution würde auch die eventuell noch vorhandene Spermatogenese unterdrücken, so dass die Frage nach späterer Fertilität bereits in dieser Lebensphase einbezogen werden muss (38, 39). In jedem Fall muss individuell entschieden werden, bis evidenzbasierte Empfehlungen ausgesprochen werden können. Zusätzlich ist eine psychologische und logopädische Begleitung ratsam.

Eine Gynäkomastie lässt sich durch die Testosteronsubstitution kaum beeinflussen. Auch Antiöstrogene oder Aromatasehemmer sind nur in Einzelfällen von Nutzen. Kontrollierte Studien fehlen jedoch. Falls die Gynäkomastie als kosmetisch störend empfunden wird, sollte eine Mastektomie von einem auf diesem Gebiet erfahrenen Chirurgen vorgenommen werden.

Die Behandlung der Infertilität hat sich in den letzten 15 Jahren drastisch gewandelt, wenn auch spontane Schwangerschaften durch Patienten mit KS nach wie vor extrem selten geblieben sind. Auch wurden bisher nur wenige Schwangerschaften nach Verwendung von Spermien aus dem Ejakulat von Patienten mit KS mittels ICSI-Behandlung (intrazytoplasmatische Spermieninjektion) berichtet. Häufiger kommt es jedoch nach TESE (testikuläre Spermienextraktion), gefolgt von ICSI-Behandlung zu Schwangerschaften (2, 40). Einzelne Hodentubuli können Spermien enthalten, die bioptisch gewonnen und für eine direkte Einbringung in die Eizelle (ICSI) benutzt werden können. Dabei ist die Erfolgsrate höher, wenn die in den letzten Jahren sich durchsetzende mikrochirurgische gegenüber der konventionellen TESE eingesetzt wird, wie vergleichende Übersichten aus 2004 (2) und 2011 (40) belegen. In etwa der Hälfte der bisher publizierten Patienten mit KS, bei denen eine TESE angestrebt wurde, kam es zu einer Schwangerschaft und Lebendgeburt (40).

Einige Gruppen haben gute Erfolge nach Vorbehandlung mit hCG und/oder Antiöstrogenen berichtet (38, e1). Allerdings handelt es sich dabei um unkontrollierte Studien und es bleibt fraglich, ob eine solche Vorbehandlung tatsächlich von Einfluss ist, da sie bei anderen Formen der männlichen Fertilitätsstörungen in kontrollierten Doppelblindstudien ergebnislos geblieben ist (e2). Es gibt auch Hinweise dafür, dass Spermien eher in Hoden jüngerer als älterer Patienten mit KS gefunden werden (39, e3, e4). Daher wird überlegt, ob bereits bei pubertierenden Jungen mit KS Hodenbiopsate kryokonserviert werden sollten (e5).

In jedem Falle sollte bei Kinderwunsch zunächst von einer Testosteronsubstitution Abstand genommen werden, da Testosteron die Restspermatogenese unterdrückt. Bei einem Patienten, der bereits substituiert wird, muss Testosteron für mindestens drei bis sechs Monate abgesetzt werden, damit sich die Restspermatogenese erholen kann. Die wenigen Spermatogonien, die im Hoden des Patienten mit KS entstehen, scheinen im Gegensatz zu den somatischen Zellen einen 46,XY-Chromosomensatz zu haben (11, e6). Dies erklärt, warum die meisten der bisher auf diese Weise von Vätern mit KS gezeugten Kinder normale Karyotypen aufweisen (2, 11, 40). Dennoch sollten die Eltern darüber aufgeklärt werden, dass die Embryonen und Kinder eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für eine Aneuploidie haben – nicht nur im Hinblick auf die Geschlechtschromosomen, sondern auch für Chromosom 18 und 21. Daher empfiehlt sich eine invasive genetische Pränataldiagnostik.

Insgesamt ist die Infertilität des Patienten mit KS nach wie vor nur bedingt erfolgreich behandelbar, und in der Beratung der Paare sollten die Hoffnungen nicht zu hoch angesetzt werden.

Interessenkonflikt
Prof. Nieschlag erhielt Honorare für ein Lehrbuch der Andrologie bei Springer und für ein Textbook zum Thema Testosterone von Cambridge University Press. Des Weiteren bekam er Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten vom Berufsverband der Deutschen Internisten (BDI).

Manuskriptdaten
eingereicht: 8. 8. 2012, revidierte Fassung angenommen: 18. 1. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Eberhard Nieschlag FRCP
Centrum für Reproduktionsmedizin und Andrologie
Universitätsklinikum Münster
Domagkstraße 11, 48129 Münster

Zitierweise
Nieschlag E: Klinefelter syndrome: the commonest form of hypogonadism, but often overlooked or untreated. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(20): 347–53. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0347

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2013

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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