ArchivMedizin studieren3/2013Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose

Medizin

Ätiologie, Diagnose und Prävention einer Leberzirrhose

Deutsches Ärzteblatt Studieren.de, 3/2013: 26

Wigand, Johannes; Berg, Thomas

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Zusammenfassung
Die Leberzirrhose ist Endstadium eines chronischen Leberprozesses, der über Jahre bis Jahrzehnte progredient verläuft. In Deutschland wird sie besonders durch alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankungen, oft aber auch durch Hepatitis B und C ausgelöst. Ihre Häufigkeit steigt mit dem Körpergewicht, auch Rauchen fördert die Fibrosierung. Die Progression hängt wesentlich von der Ätiologie ab; danach richten sich auch die verschiedenen präventiven und therapeutischen Optionen. In Deutschland zählt die Leberzirrhose bei zunehmender Tendenz zu den 20 häufigsten Todesursachen. Screeningmaßnahmen sollten und können einfach mittels Anamnese, Transaminasenerhöhung, Oberbauchsonographie und gegebenenfalls transiente Elastographie durchgeführt werden.

Summary
Cirrhosis of the liver is the end stage of chronic liver disease. Among the many liver disorders that can lead to cirrhosis, some progress rapidly (years) and others more slowly (decades). In Germany, cirrhosis is often a consequence of fatty liver disease due to alcoholism or other causes, but can also be caused by hepatitis B and hepatitis C. Cirrhosis is more common in overweight persons and smokers. The underlying causes of cirrhosis determine its rate of progression and are the focus of preventive efforts and treatment. The prevalence of cirrhosis in Germany is rising; it now ranks among the top 20 causes of death in the country. Screening for chronic liver disease should include history and physical examination, serum transaminase measurement, upper abdominal ultrasonography, and, in some cases, transient elastography.

Eine Leberzirrhose stellt die Endstrecke verschiedener chronischer Lebererkrankungen dar, die sich durch einen langsam progredienten Verlauf über Jahre bis Jahrzehnte auszeichnen. Aufgrund des langsamen Verlaufs und der zahlreichen zur Verfügung stehenden präventiven und therapeutischen Maßnahmen bei den häufigsten zur Leberzirrhose führenden Erkrankungen ergeben sich jedoch verschiedene Möglichkeiten, die Entwicklung einer Leberzirrhose zu verhindern. Da die Mehrzahl aller hepatozellulären Karzinome (HCC) auf dem Boden einer Zirrhose entsteht, kommt dabei die Prävention einer Leberzirrhose einer HCC-Prävention gleich. Hierbei muss beachtet werden, dass das Karzinomrisiko von der vorliegenden Grunderkrankung abhängt (zum Beispiel niedriges Risiko bei Autoimmunhepatitis [2,9 % in zehn Jahren], hohes Risiko bei chronischer Hepatitis B mit einer Viruslast > 107 Kopien/mL [19,8 % nach 13 Jahren]). Eine besondere ärztliche Betreuung und auch allgemeinärztliche Beobachtung verdienen die Fettlebererkrankungen auf dem Boden der Volkserkrankungen Adipositas, Diabetes mellitus und Alkoholabusus, weil sie gemeinsam mit den chronischen Virushepatitiden zu den häufigsten Ursachen einer Leberzirrhose gehören.

Ätiologie

Eine Leberzirrhose kann auf dem Boden eines exogen-toxischen, infektiösen, toxisch-allergischen, immunpathologischen beziehungsweise autoimmunen, vaskulären oder endogen-metabolischen (hereditärer) Prozesses entstehen. Die häufigsten Ursachen einer Leberzirrhose in Deutschland sind die alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankung sowie die viralen Hepatitiden B und C. Führend ist die alkoholische Lebererkrankung mit 8 619 Todesfällen und einer Sterbeziffer von 8,9/100 000 Einwohner im Jahr 2009. Sie zählt damit zu den 20 häufigsten Todesursachen der deutschen Allgemeinbevölkerung. Es handelt sich hierbei um ein zunehmendes Gesundheitsproblem, bei dem sich zwischen 1980 und 2005 die Zahl der Todesfälle pro 100 000 Einwohner von 5 auf 9,9 verdoppelt hat.

Die Prävalenz nichtalkoholischer Fettlebererkrankungen wird in Autopsiestudien mit 70 % bei übergewichtigen Patienten und 35 % bei normalgewichtigen Fällen angegeben. Bei übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus tritt bei 18,5 % der Fälle eine Leberzirrhose auf.

Mit den Hepatitis-B- und C-Viren sind in Deutschland etwa 0,5 % der Bevölkerung chronisch infiziert. Die Leberzirrhose beziehungsweise das HCC auf dem Boden einer chronischen Hepatitis C gehören zu den Hauptindikationen für die Lebertransplantation in westlichen Industrieländern. Zwischen 1988 und 2010 wurden 39 % der lebertransplantierten Patienten wegen einer zugrundeliegenden Virushepatitis operiert, wobei ein Drittel der Fälle mit dem Hepatitis-B- und zwei Drittel mit dem Hepatitis-C-Virus infiziert waren.

Diagnose

Pathologisch-anatomisch ist die Leberzirrhose durch fibröse Septen zwischen den Portalfeldern gekennzeichnet und kann in eine klein- und grobbknotige Form unterschieden werden. Klinisch kann die Diagnose durch entsprechende klinische und laborchemische Konstellationen sowie apparative Verfahren gestellt werden.

Relevante Hinweise für eine Leberzirrhose sind zum Beispiel

Leberhautzeichen

palpatorisch konsistenzvermehrte Leber

bestimmte Risikokonstellationen wie:

• metabolisches Syndrom

• vermehrter Alkoholkonsum

• hepatotoxische Substanzen

• Medikamente.

Die Durchführung einer Leberbiopsie ist dann nicht erforderlich – beziehungsweise sogar kontraindiziert –, wenn die Diagnose einer Leberzirrhose klinisch und mit Hilfe der Bildgebung eindeutig gestellt werden kann (zum Beispiel Dekompensationszeichen mit Aszites, Einschränkung der Lebersynthese).

Indiziert ist die Leberbiopsie bei unklarer Ätiologie der Lebererkrankung und wenn das Stadium der Lebererkrankung nicht eindeutig anhand der oben genannten Parameter benannt werden kann. Eine transkutane Leberbiopsie zur Sicherung einer Leberzirrhose sollte nur angestrebt werden, wenn die Diagnose aufgrund der klinischen Befunde nicht eindeutig ist oder wenn zusätzliche Hinweise auf die Ätiologie der Leberzirrhose erwartet werden und daraus therapeutische Konsequenzen resultieren. Zuverlässige Aussagen zum Stadium der Leberfibrose sind allerdings nur dann zu erwarten, wenn die Größe des Leberstanzzylinders und Anzahl der Portalfelder eine ausreichende Beurteilung ermöglichen (Stanzzylinder mit
> 15 mm Länge und > 10 Portalfeldern pro Schnittebene).

Nichtinvasive Diagnostik

In den vergangenen Jahren wurden verschiedene laborchemische und ultraschallbasierte Verfahren entwickelt, die als nichtinvasive Methoden zur Diagnose einer Leberzirrhose eingesetzt werden können. Für die alleinige Fragestellung des Fibrosestadiums können sie bereits in vielen Fällen eine Leberbiopsie ersetzen, sollten dabei jedoch immer im Kontext der bereits beschriebenen klinischen Parameter gewertet werden.

Individuelle Risikostratifizierung

Die Entwicklung einer Leberzirrhose aus einer chronischen Lebererkrankung verläuft nicht als linearer Prozess, sondern unterliegt verschiedenen krankheitsspezifischen, wirtsspezifischen oder umweltbedingten Einflussfaktoren, die den Krankheitsverlauf modulieren können. Eine Kenntnis dieser Parameter erlaubt eine individuelle Risikostratifizierung, an die therapeutische Maßnahmen im Rahmen personalisierter Konzepte angepasst werden können.

Bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung kann das Risiko einer Fibroseprogression anhand eines initialen Biopsieergebnisses abgeschätzt werden. Hierbei beträgt die Zeitspanne bis zur Entstehung einer fortgeschrittenen Fibrose nur 4,2 Jahre, wenn in einer Leberbiopsie deutliche entzündliche Veränderungen nachgewiesen werden können, während in Abwesenheit entzündlicher Veränderungen der Zeitverlauf bis zur Zirrhose bei mehr als
13 Jahren liegt. Diese Ergebnisse bedeuten, dass 15–20 % der Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis innerhalb einer Dekade eine signifikante Fibrose entwickeln. Sollten Patienten mit Fettlebererkrankung jedoch zurückhaltend gegenüber einer Leberbiopsie eingestellt sein, kann das Vorliegen einer Leberzirrhose anhand der nicht- invasiven Ultraschallverfahren abgeschätzt werden.

Ein Beispiel für genetisch bedingte Einflüsse bei der Progression einer chronischen Lebererkrankung stellen genetische Polymorphismen im Patatin-like Phospholipase-Domain-containing-3-Gen (PNPLA 3, Adiponutrin) bei nutritiv-toxischen Lebererkrankungen (alkoholische und nichtalkoholische Fettlebererkrankung) dar, die nicht nur mit der Suszeptibilität gegenüber Fettlebererkrankungen, sondern auch mit deren Progressionsrisiko einschließlich der HCC-Entwicklung assoziiert sind.

Bei einer chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion hängt die Progression zur Leberzirrhose vor allem vom Alter der Patienten und von einem eventuell vorhandenen Alkoholkonsum ab. Mag der Progress einer chronischen Hepatitis C in jungen Jahren langsam sein, so steigt ohne adäquate Therapie das Risiko einer fortgeschrittenen Fibrose und Zirrhose ab dem 40. Lebensjahr deutlich an. Liegt bei Hepatitis-C-Patienten neben der Virusinfektion zusätzlich noch ein Alkoholabusus vor, so steigt das Progressionsrisiko der Erkrankung nicht nur additiv, sondern multipliziert sich im Vergleich zu Fällen ohne Alkoholkonsum. Es sollte daher bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virusinfektion eine rechtzeitige Therapie angestrebt werden, um eine Progression zur Leberzirrhose zu vermeiden. Bei der chronischen Hepatitis B hängt das Risiko für die Entwicklung einer Leberzirrhose insbesondere von der Höhe der Viruslast (HBV-DNA im Serum) ab. Dieser Wert wurde als ein wesentlicher Faktor bei der Indikation für eine antivirale Therapie in den aktuellen Therapie-Leitlinien berücksichtigt, weil eine Krankheitsprogression vor allem bei einer Virusreplikation > 2 000 IU/mL auftritt.

Prävention – Frühdiagnose einer chronischen Lebererkrankung

Eine Prävention einer Leberzirrhose vor allem durch ein adäquates Screening auf chronische Lebererkrankungen und deren rechtzeitige Therapie wird erreicht, weil eine Leberzirrhose das Endstadium chronischer Lebererkrankungen mit jahre- bis jahrzehntelangem Verlauf darstellt.

Chronische Lebererkrankungen verlaufen in der Regel asymptomatisch. Als Screeningmaßnahmen im Rahmen einer Erstvorstellung in einer allgemeinärztlichen oder internistischen Praxis ist auch bei beschwerdefreien Patienten eine Bestimmung der Alanin-Aminotransferase (ALT) als Leberentzündungsparameter und der Gammaglutamyltransferase (GGT) als cholestatisch-metabolischer Parameter indiziert. Darüber hinaus sollte auf Hinweise für das Vorliegen der häufigsten Risikofaktoren chronischer Lebererkrankungen geachtet werden. Hierzu zählen vor allem Komponenten des metabolischen Syndroms als Auslöser einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung, exogene Noxen (zum Beispiel übermäßiger Alkoholkonsum), Langzeiteinnahme potenziell hepatotoxischer Medikamente sowie Risikofaktoren für die parenteral übertragenen Hepatitis-Virusinfektionen. Betroffene Patienten sind sich dabei häufig nicht eines gesundheitsschädlichen Verhaltens bewusst, und subtil vorliegende Symptome werden nicht immer adäquat von Ärzten wahrgenommen, so dass die Zahl der Patienten mit bereits vorliegender Leberzirrhose bei einer Erstvorstellung in spezialisierten gastroenterologischen Einrichtungen bei 44 % liegt.

Prävention – Therapie der chronischen Lebererkrankung

Eine frühzeitige Mitbehandlung durch einen spezialisierten Gastroenterologen/Hepatologen, der in der Regel ein adäquates Behandlungskonzept erstellen kann, sollte angestrebt werden weil:

 es sich bei chronischen Lebererkrankungen um langsam progrediente Krankheitsbilder handelt.

 die rechtzeitige Diagnose und Therapie dieser Entitäten einen Progress zur Leberzirrhose und damit auch ein hepatozelluläres Karzinom verhindern können.

 in frühen Stadien der Zirrhose in vielen Fällen durch eine Therapie der Grunderkrankung eine weitere Progression verhindert und sogar eine Rückbildung der Zirrhose erreicht werden kann.

Schlussfolgerung

Screeningmaßnahmen für chronische Lebererkrankungen können einfach und kostengünstig mittels Anamnese, Transaminasenbestimmung, einer Oberbauchsonographie und gegebenenfalls einer transienten Elastographie durchgeführt werden. Bei pathologischen Ergebnissen sollte mit Hilfe spezifischer Diagnostik eine ätiologische Abklärung der zugrundeliegenden Erkrankung angestrebt werden. Bei der Mehrzahl aller Patienten kann der dynamische Prozess der Fibroseprogression zu einer Leberzirrhose durch frühzeitiges Erkennen von Risikokonstellationen und adäquate Behandlung verhindert werden.

Anschrift für die Verfasser

Prof. Dr. med. Thomas Berg, Universitätsklinikum Leipzig

Department für Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie

Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie, Liebigstraße 20, 04103 Leipzig

thomas.berg@medizin.uni-leipzig.de

Universitätsklinikum Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Sektion Hepatologie, Leipzig: Prof. Dr. med. Berg, PD Dr. med. Wiegand

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