ArchivDeutsches Ärzteblatt22/2013Gastrointestinale Stromatumoren: Zielgerichtete Therapie sehr effektiv

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Gastrointestinale Stromatumoren: Zielgerichtete Therapie sehr effektiv

Dtsch Arztebl 2013; 110(22): A-1116

Siegmund-Schultze, Nicola

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Der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib verlängert das Überleben selbst in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung erheblich. Voraussetzung dafür ist eine gute Adhärenz.

Noch um die Jahrtausendwende gab es für Patienten mit nichtoperablen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) keine wirksame systemische Behandlung. Inzwischen gehören Patienten mit GIST zu jener Gruppe von Tumorkranken, für die sich bei der systemischen Behandlung die Stratifizierung nach Biomarkern mit großem Erfolg etabliert hat: Bei den am häufigsten detektierten Mutationen sind die Ansprechraten auf Tyrosinkinaseinhibitoren (Tki) wie Imatinib in der adjuvanten Situation, aber auch in fortgeschrittenen Stadien sehr hoch, verbunden mit einer deutlichen Verlängerung der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit. „Wenn die systemische Therapie eine Option ist, sollte eine Mutationsanalyse erfolgen“, sagte der Pathologe Prof. Dr. med. Stephan Dirnhofer, Universitätsspital Basel, bei einem von Novartis unterstützten GIST-Symposium während der Sarkomkonferenz in Berlin. „Das Ergebnis der Mutationsanalyse hat prädiktive und prognostische Bedeutung und fließt in die Therapieentscheidung ein.“

Mutationsanalyse erforderlich

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Imatinib hemmt Tyrosinkinasen: darunter das Fusionsprotein Bcr-Abl, das Proteinprodukt des Protoonkogens c-kit, aber auch den platelet derived growth factor receptor, PDGFR. Mutationen im c-kit-Gen findet man in circa 80 Prozent der GIST, PDGFR-Mutationen in fünf bis acht Prozent. Mutationen im Exon 11 des kit-Gens sind mit circa 70 Prozent am häufigsten. Unbehandelt haben Dirnhofer zufolge Patienten mit Exon-11-Deletionen in c-kit eine schlechte Prognose. Von einer systemischen Therapie mit Imatininb profitieren mehr als 90 Prozent der Patienten mit Exon-11-Mutationen. Ein ungünstiger Verlauf unter Imatinib kann daher auf eine mangelnde Adhärenz hinweisen.

Bei circa zehn Prozent findet man eine Mutation in Exon 9 des c-kit-Gens, dann wird eine Erhöhung der Imatinib-Standarddosis von 400 auf 800 mg pro Tag initial empfohlen. Bei Mutationen in den Exons 12 und 14 von PDGFR sind die Ansprechraten auf Imatinib ebenfalls hoch. Bei Exon-18-Mutationen (D842V) im PDGFR-Gen sind die Tumorzellen Imatinib-resistent, die Patienten sollten den TKi nicht erhalten. Und circa 15 Prozent der GIST werden als Wildtyp beschrieben. Für einen klinischen Vorteil der adjuvanten Imatinib-Therapie bei diesen Patienten gebe es keine gute Evidenz, die Entscheidung sei individuell, hieß es beim Symposium. Die relevanten Mutationen müssten für die Einordnung als Wildtyp aber sicher ausgeschlossen sein, betonte Dirnhofer.

Wegen fehlender oder unklarer Symptomatik von GIST in frühen Stadien wird ein großer Teil der Tumoren erst bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung diagnostiziert. Bei Indikation zur Tki-Behandlung – limitierende Nebenwirkungen von Imatinib sind vergleichsweise selten – sollten die Patienten auf jeden Fall bis zum Progress therapiert werden, sagte Prof. Dr. med. Thomas Brodowicz von der Medizinischen Universität Wien. Entscheidend für den Erfolg sei die Adhärenz: Darauf sollten die Patienten von Anfang an hingewiesen werden. „Das mediane Gesamtüberleben ist bei kontinuierlicher Imatinib-Therapie immer besser als bei einer Beschränkung der Behandlung auf ein, zwei oder drei Jahre“, fasste Brodowicz die Studiendaten zusammen. Bei einem Progress unter der Standarddosis solle den ESMO-Richtlinien zufolge die Imatinib-Dosis zunächst verdoppelt und erst bei weiterem Progress auf Sunitinib und in der Drittlinie auf Regorafenib gewechselt werden. Im Langzeit-Follow-up einer randomisierten Studie lag das mediane Gesamtüberleben von Imatinib-therapierten Patienten mit nichtresezierbaren GIST bei 57 Monaten im Vergleich zu zwölf Monaten in den historischen Kontrollen.

Progressrisiko entscheidend

Die Klassifikation für das Progressrisiko von GIST erfolgt nach Größe, Lokalisation und mitotischer Aktivität. Von diesen Faktoren sei in der adjuvanten Situation die Teilungsaktivität der wichtigste und zugleich am schwierigsten zu bestimmende, erklärte Priv.-Doz. Dr. med. Peter Reichardt vom Helios-Klinikum Bad Saarow. Für die adjuvante Situation sei die Mutationsanalyse ein Muss. Komme es bei der Tumorresektion zur Ruptur, bestehe ein hohes Risiko für ein peritoneales Rezidiv, und die Patienten sollten zeitlich unbegrenzt systemisch therapiert werden.

Welche Patienten adjuvant behandelt werden sollten, hänge vom Progressionsrisiko ab, sagte Reichardt. „Als Orientierung: Bei einem Progressionsrisiko von circa 50 Prozent oder mehr sollte für mindestens drei Jahre systemisch behandelt werden, sofern es auch nach dem Ergebnis der Mutationsanalyse sinnvoll ist“, meinte Reichardt. Bei niedrigem Risiko (< 10 Prozent) sei die systemische Therapie nicht indiziert, bei mittlerem Risiko sei sie Ermessensfrage. „Patienten mit ,Wildtyp‘-GIST behandeln wir an unserem Zentrum nicht systemisch“, sagte der Experte.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Sarkomkonferenz 2013: Trinationaler GIST-Gipfel. Herausforderungen und Defizite im klinischen Management der GIST, Berlin. Veranstalter: Novartis Oncology

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