ArchivDeutsches Ärzteblatt25/2013Jahrestagung der American Society of clinical Oncology: Signalwege als Zielstrukturen

MEDIZINREPORT

Jahrestagung der American Society of clinical Oncology: Signalwege als Zielstrukturen

Dtsch Arztebl 2013; 110(25): A-1252 / B-1094 / C-1086

Siegmund-Schultze, Nicola

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS

Tumoren sind häufig genetisch heterogen. Die für das Tumorwachstum jeweils wesentlichen, in der Aktivität veränderten Signalwege zu erkennen, wird zunehmend Grundlage für neue Therapien und die Verhinderung von Resistenzen.

Die große genetische Heterogenität vieler Tumoren, die molekularbiologischen Unterschiede zwischen Primärherden und Metastasen, Anpassungsphänomene unter Medikamentenexposition: Das waren – zusätzlich zu den Organschwerpunkten und lokalen Krebstherapien – übergreifende, zentrale Themen bei der 49. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago.

Strategien gegen Resistenzen

In der Onkologie, das wurde deutlich, gibt es kein Zurück mehr von der systematischen Integration molekularbiologischer Untersuchungen in die Medikamentenentwicklung und die Behandlung von Patienten. „Bei allen in der Onkologie zugelassenen zielgerichteten Medikamenten sind allerdings Resistenzen beobachtet worden“, sagte Prof. Charles E. Sawyers vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Wir finden resistenzauslösende Mutationen, die sich in Versuchen mit Zelllinien oder im Tierexperiment nach Xenotransplantation des Tumors antizipieren lassen“, erklärte Sawyers. „Solche Forschungen, kombiniert mit der Arbeit an Gegenstrategien, müssen früh in der Medikamentenentwicklung beginnen.“

Es ist unter anderem das Projekt des Cancer Genome Atlas, das die hohe genetische Variabilität auch der häufigen Malignome offenbart, sagte Prof. Luis A. Diaz von der Johns Hopkins University in Baltimore. Bei kolorektalen Tumoren oder Brustkrebs zum Beispiel gibt es durchschnittlich 60 bis 70 genetische Alterationen in proteinkodierenden Abschnitten der DNA: Zu 95 Prozent seien es Einzelbasensubstitutionen, es gebe aber auch Insertionen, Deletionen, Translokationen und Amplifikationen, berichtete Diaz mit Bezug auf aktuelle Publikationen (1, 2). Für viele Tumoren wie Brustkrebs wird deshalb das Modell eines verzweigten Stammbaums mit mehreren Subklonen der Tumorvorläuferzellen postuliert. Beim linearen Modell entwickelt sich das Malignom in mehreren Schritten aus einer Vorläuferzelle. Allerdings: „Nicht die Gesamtheit der genetischen Alterationen, sondern die veränderte Aktivierung der die Tumorgenese ankurbelnden ,driver‘-Signalwege ist entscheidend für die Prognose und die Zugänglichkeit für zielgerichtete Therapien“, sagte Diaz.

Meist sind wenige, jedoch oft miteinander vernetzte „driver“-Signalwege in ihren Aktivitäten verändert: Je mehr betroffen sind, desto schlechter ist im Allgemeinen die Prognose, auch unter Therapie mit zielgerichteten Substanzen. Metastasen unterscheiden sich im Muster der genetischen Alterationen häufig von Primärtumoren, können aber auch intraindividuell variabel sein wie bei Mamma-, Pankreas- und Nierenkarzinomen (2). Die klinische Entwicklung von Medikamenten müsse um das Konzept erweitert werden, auch initial Substanzkombinationen mit mehreren Signalwegen als Zielstrukturen zu prüfen und parallel molekulare Biomarker für Verlaufskontrolle und Diagnose von Resistenzen zu evaluieren.

An der Entstehung und Progression des Mammakarzinoms sind Signalwege beteiligt, die über mTOR*-Proteine aktiviert werden. Sie sind Zielstrukturen für Medikamente wie Everolimus. Klinische Prüfungen umfassen Tumorerkrankungen mit positivem und negativem HER2-Status, wobei die Prognose bei HER2+-Mammakarzinomen ungünstiger ist als bei HER2-Tumoren. Prof. Ruth O’Regan von der Emory University in Atlanta stellte die Daten der prospektiven randomisierten BOLERO-3-Studie vor (3).

Plattenepithelkarzinom der Zervix (gut differenziert) im histologischen Präparat nach Hämatoxylin- Eosin-Färbung, Foto: Andrea Tannapfel, Ruhr-Universität Bochum
Plattenepithelkarzinom der Zervix (gut differenziert) im histologischen Präparat nach Hämatoxylin- Eosin-Färbung, Foto: Andrea Tannapfel, Ruhr-Universität Bochum

In der Phase-III-Untersuchung erhielten 569 Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2+-Mammakarzinom – sie waren mit Taxanen vorbehandelt und unter Anti-HER2-Therapie (Trastuzumab, Lapatinib) progredient geworden – eine Zwei- oder Dreifachkombination: entweder Trastuzumab plus Vinorelbin plus Placebo oder plus Everolimus, einem mTOR-Inhibitor. Behandelt wurde bis zur Progression oder zu nichttolerablen Nebenwirkungen.

mTOR-Inhibition bei Brustkrebs

Die Studie erreichte den primären Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (PFS), mit statistischer Signifikanz. Die mediane Zeit bis zum Progress betrug 7,0 Monate im Everolimus-Arm und 5,8 Monate unter Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,78; p = 0,0067). Es sei die erste Studie, die einen Benefit der mTOR-Inhibition bei Frauen mit HER2+, Trastuzumab-resistentem fortgeschrittenem Brustkrebs belege, so dass die Dreifachkombination eine mögliche Option für diese Patientinnen sei, betonte Regan. Beim Gesamtüberleben, einem sekundären Endpunkt, lasse sich bisher kein Vorteil für die Tripletherapie erkennen.

Bereits früher war die Wirksamkeit von Everolimus bei fortgeschrittenem Brustkrebs belegt worden: In der BOLERO-2-Studie bei postmenopausalen Frauen mit HER2/Hormonrezeptor+-Tumoren in Kombination mit einem Antiöstrogen. In dieser Phase-III-Studie betrug das mediane PFS der Kombination (bei zentraler Befundung) 10,6 Monate und 4,1 Monate unter Placebo (HR für Progress oder Tod 0,36; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,27–0,47; p < 0,0001 [4]). Jetzt wurden Daten der Studie zur Korrelation zwischen genetischen Alterationen und der Effektivität des mTOR-Inhibitors vorgestellt (5).

Von 227 Teilnehmerinnen der BOLERO-2-Studie, die bezüglich relevanter Basisparameter repräsentativ für die Gesamtpopulation (n = 724) waren, wurden Exonsequenzen, Gen-Rearrangements und die Anzahl der Genkopien von 182 tumorrelevanten Genen in Biopsaten bestimmt, allerdings vom Primärtumor, nicht von Metastasen. Man fand 1 476 Basensequenzänderungen, 24 Rearrangements, darunter 21 neue, und 522 Genamplifikationen (≥ 6 Genkopien). Am häufigsten betrafen die Alterationen die katalytische Untereinheit (CA) von PI3K und die Proteine CCND1, TP53 und FGFR1/2.

Für die 76 Prozent der Patientinnen mit maximal einer genetischen Alteration in Genen für PI3KCA, PTEN (ebenfalls PI3K-Signalweg), FGFR1/2- oder CCND1-vermittelten Signalwegen ergab sich ein deutlich höherer Behandlungseffekt durch Everolimus (HR für Progress oder Tod 0,27; 95-%-KI 0,18–0,41) als bei multiplen Alterationen, mit jeweils signifikanten Differenzen zu den Placebosubgruppen, wie Prof. Gabriel Hortobagyi vom MD Anderson Cancer Center, Houston, ausführte. „Wir wissen jetzt, wie sich die wichtigen genetischen Untergruppen verteilen und welche Effekte durch Everolimus jeweils zu erwarten sind“, sagte Hortobagyi. Nun könne man über sinnvolle Substanzkombinationen nachdenken.

Für die Progression von Zervixkarzinomen gelten Signalwege, die die Angiogenese ankurbeln, als bedeutsam. Deshalb wird der antiangiogen wirkende Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab auf Effektivität bei dieser Tumorentität geprüft. In einer vom National Cancer Institute finanziell unterstützten prospektiven randomisierten Studie wurde untersucht, ob die Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie bei metastasierten oder rezidivierten Zervixkarzinomen Ansprechrate, PFS und Gesamtüberleben beeinflusst. Die Daten hat Prof. Dr. Krishnansu S. Tewari von der University of California in Orange, Kalifornien, vorgestellt (6).

Neue Option bei Zervixkarzinom

452 Frauen im durchschnittlichen Alter von 47 Jahren wurden zu gleichen Anteilen in vier Prüfarme randomisiert: Paclitaxel plus Cisplatin oder Paclitaxel plus Topotecan oder die beiden Regimen jeweils in Kombination mit Bevacizumab. Die mediane Beobachtungszeit betrug 20,8 Monate. Die Ansprechraten lagen bei der Kombination von Chemotherapie plus Angiogenesehemmer bei 48 Prozent und unter Chemotherapie alleine bei 36 Prozent (p = 0,008). Das Gesamtüberleben betrug median 13,3 Monate unter Chemotherapie und 17,0 Monate unter Kombination mit dem VEGF-Inhibitor, eine hochsignifikante Risikoreduktion um 29 Prozent (HR 0,71; p = 0,0035). „Es sind keine neuen unerwünschten Effekte aufgetreten“, berichtete Tewari. Die Lebensqualität sei unter Bevacizumab nicht vermindert gewesen. „Bei diesen schwierig zu therapierenden Tumoren ist die Kombination eine mögliche Option.“

Aufsehen erregten auch die Endergebnisse der AMAROS1-Studie von der EORTC2. Prof. Emiel J. Rutgers vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam hat die Daten präsentiert (7). Zwischen 2001 und 2010 wurden in die prospektive Phase-III-Studie 4 806 Frauen mit invasivem Mammakarzinom (T1/2) eingeschlossen. Jene mit Befall der Wächterlymphknoten (n = 1 425) wurden randomisiert in eine Gruppe mit chirurgischer Entfernung der Lymphknoten (n = 744) und eine Gruppe mit Bestrahlung (ART: Axilla Radiation Therapy; Dosis:
25 × 2 Gray; n = 681). Die Gruppen waren in Bezug auf ergebnisrelevante Parameter ausgeglichen. Belegt werden sollte die Nichtunterlegenheit der ART gegenüber der Resektion in Bezug auf die Rezidivrate bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit durch weniger Lymphödeme und weniger Einschränkungen der Schulterfunktion.

Die Studie war zwar wegen der niedrigen Gesamtzahl der Ereignisse – diese wird auf das gute Zusammenwirken zwischen lokaler und systemischer Therapie zurückgeführt – statistisch unterpowert. Sie habe dennoch nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 6,1 Jahren ein aussagekräftiges Ergebnis, erläuterte Rutgers: Die durchschnittliche Rezidivrate nach fünf Jahren betrug 0,54 Prozent (4/744) nach Resektion der Lymphknoten und 1,03 Prozent nach Bestrahlung (7/681). Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede im Gesamt- und krankheitsfreien Überleben. Lymphödeme traten doppelt so häufig nach Resektion auf als nach Bestrahlung (Fünfjahresdaten: 28 versus 13,6 %; p < 0,0001), die Häufigkeit der Einschränkungen bei Schulterbewegungen unterschied sich im Langzeitverlauf (> 1 Jahr) nicht zwischen den Gruppen, ebenso wenig die Lebensqualität. Die Bestrahlung habe sich als gute und wichtige Alternative zur Resektion erwiesen, resümierte Rutgers.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2513

* mTOR: mammalian target of rapamycin

1 AMAROS: After Mapping of the Axilla: Radiotherapy or Surgery

2 EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer

1.
Vogelstein B, Papadopoulos N, Diaz LA, et al.: Cancer genome landscapes. Science 2013; 339: 1546–58.
2.
Kaiser J: The Downside of diversity. Science 2013; 339: 1543–5.
3.
Abstract Nr. 505.
4.
Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 366: 520–9.
5.
Abstract Nr. LBA509.
6.
Abstract Nr. 3.
7.
Abstract Nr. 1001 (alle auch unter: http://www.abstracts.asco.org).
1.Vogelstein B, Papadopoulos N, Diaz LA, et al.: Cancer genome landscapes. Science 2013; 339: 1546–58.
2.Kaiser J: The Downside of diversity. Science 2013; 339: 1543–5.
3.Abstract Nr. 505.
4.Baselga J, Campone M, Piccart M, et al.: Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 366: 520–9.
5.Abstract Nr. LBA509.
6.Abstract Nr. 3.
7.Abstract Nr. 1001 (alle auch unter: http://www.abstracts.asco.org).

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema