ArchivDeutsches Ärzteblatt26/2013Umdenken in der Volumentherapie

MEDIZIN: Editorial

Umdenken in der Volumentherapie

Nutzen oder Risiko von Hydroxyethylstärke?

Rethinking the role of hydroxyethyl starch in fluid replacement

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(26): 441-2; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0441

Koch, Thea

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Hydroxyethylstärkelösungen (HES) sind weltweit die am häufigsten verwendeten synthetischen kolloidalen Volumenersatzlösungen (1). Diese Infusionslösungen enthalten als kolloidosmotisch wirksames Makromolekül Hydroxyethylstärke in unterschiedlicher Molekülgröße und unterschiedlichem Substitutionsgrad und weisen in der Regel einen plasmaähnlichen kolloidosmotischen Druck auf. Kolloidale Lösungen sind durch den postulierten größeren Volumeneffekt und die längere intravasale Verweildauer integraler Bestandteil der Volumentherapie. Dies gilt insbesondere bei akuten Blutverlusten, aber auch bei kritisch kranken Patienten, bei denen man – basierend auf dem physiologischen Prinzip der Starling-Gleichung – durch die Infusion größerer Mengen von kristalloiden Lösungen vermehrt Gewebeödeme befürchtet. Auch wurden in experimentellen Untersuchungen günstige rheologische Wirkungen und stabilisierende Effekte von HES auf die endotheliale Barriere mit protektiven Wirkungen bei inflammatorisch bedingten Permeabilitätsstörungen beschrieben.

Risiken und Nebenwirkungen

Aufgrund der im Vergleich zu Humanalbumin deutlich geringeren Kosten und der besseren Verfügbarkeit haben sich diese Lösungen vor allem im perioperativen und intensivmedizinischen Bereich bei kritisch kranken Patienten zur raschen Wiederherstellung des Intravasalvolumens seit den 1960er Jahren klinisch etabliert. Während andere Kolloide wie Dextranlösungen wegen des höheren Anaphylaxierisikos und Gelatinelösungen aufgrund einer eingeschränkten Volumenwirksamkeit eine geringere Bedeutung haben, wurden besonders in Deutschland Hydroxyethylstärkelösungen breit eingesetzt und weiterentwickelt (2, 3). Viele der heute angewendeten kolloidalen Volumenersatzlösungen sind vor ihrer Zulassung jedoch nicht bezüglich der Effektivität und der Sicherheit im Vergleich zu Humanalbumin in größeren Patientenkollektiven untersucht worden. Beginnend mit Ergebnissen der Metaanalysen von Schierhout (4) und Choi (5) wurden die postulierten und in den tierexperimentellen Modellen gezeigten Vorteile der Kolloide in der Klinik zunehmend infrage gestellt. Darüber hinaus häuften sich Berichte über unerwünschte Nebenwirkungen, wie toxische Effekte auf die Nieren, Beeinträchtigung der Blutgerinnung sowie das Auftreten von therapieresistentem Juckreiz (6).

Studienlage

Die international viel beachtete VISEP-Studie des Deutschen Kompetenznetzwerkes Sepsis, die erstmalig in einer prospektiv randomisierten Studie auf die nephrotoxischen Effekte von HES (10 % HES 200/05), einer älteren höhermolekularen (200 kD) Präparation hinwies (7), hat eine lebhafte Diskussion über den Einsatz von HES bei Sepsispatienten ausgelöst. In der Folge sind nun mehrere groß angelegte prospektiv randomisiert kontrollierte Studien (6S-, CHEST-Studie) und Metaanalysen zur Sicherheit und Effektivität der modernen Hydroxyethylstärkelösungen mit niedrigerem Molekulargewicht (130 kD) erschienen. Nach einer vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte veranlassten Prüfung hat das Expertenkomitee der European Medicines Agency (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) der EMA empfohlen, die Zulassung für HES-Präparate auszusetzen, bis überzeugende Daten ihre klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten zeigen. Diese Empfehlung gilt für alle Produkte und Indikationen (Pressemitteilung der EMA vom 14. 6. 2013).

Hartog, Welte, Schlattmann und Reinhart (8) führen in diesem Heft im Rahmen einer eigenen Metaanalyse eine kritische Bewertung des Nutzen-Risiko-Profils von HES durch. In dieser Analyse wurden alle randomisierten kontrollierten Studien und Metaanalysen berücksichtigt, in denen intensivmedizinisch behandelte, Sepsis- und Traumapatienten über mehr als 24 Stunden mit 6-%-HES-130/04- beziehungsweise HES-130/0,42-Lösungen oder mit kristalloiden Infusionslösungen oder Humanalbumin therapiert wurden.

Nutzen neu bewerten

Hartog et al. kommen nach Auswertung von sieben randomisiert kontrollierten Studien (7 838 Patienten) und der Bewertung mehrerer Metaanalysen zu dem Schluss, dass die Anwendung von HES 130 keine Evidenz für einen Endpunkt-relevanten Nutzen für den Patienten erbringen. Vielmehr ist die Anwendung dieser Substanz bei Sepsis und Intensivpatienten mit einem erhöhten Risiko für den Tod des Patienten, mit einer vermehrten Notwendigkeit für Nierenersatzverfahren und einem gesteigerten Transfusionsbedarf assoziiert. Inwiefern diese Sicherheitsbedenken bei Intensivpatienten auch auf den Einsatz von HES 130 im perioperativen Bereich zutreffen, ist derzeit noch unklar. Hierzu gibt es nur wenig belastbare Studien.

In einer kürzlich erschienen Metaanalyse von Martin et al. (9), welche die aktuelle Datenlage beim Einsatz von HES-130/0.4-Lösung bei chirurgisch therapierten Patienten zusammenfasst, konnten keine signifikanten Hinweise für eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beobachtet werden. In diese Analyse wurden 17 kleinere prospektiv randomisierte Studien mit insgesamt 1 230 Patienten eingeschlossen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage und der Heterogenität der publizierten Studien sind dringend homogene großangelegte kontrollierte Studien, die HES 130 mit kristalloiden Lösungen im perioperativen Einsatz vergleichen, erforderlich.

Suche nach neuen Lösungen

Die in der Übersicht von Hartog et al. analysierten Daten implizieren, dass der Einsatz von HES 130 bei kritisch kranken Patienten nicht empfohlen werden kann und bestätigen die nationalen und internationalen Sepsisleitlinien. Darüber hinaus muss die Substanz bezüglich Nutzen und Risiko in der perioperativen Phase durch aussagefähige nichtkommerzielle Studien evaluiert und neu bewertet werden, um die Sicherheit und Effektivität der Therapie zu gewährleisten und eine Patientengefährdung auszuschließen.

Aus wissenschaftlicher Sicht stellt sich nach den vorgelegten Ergebnissen jedoch auch die Frage, inwieweit die auf der Starling-Gleichung beruhende Vorstellung, dass durch kolloidosmotische Lösungen das Intravasalvolumen besser aufrechterhalten werden kann, im klinischen Bereich noch zutreffend ist. Denn die Ergebnisse legen nahe, dass wir – unter Berücksichtigung der dynamischen Prozesse beim Austausch von Flüssigkeiten zwischen dem intravasalen und den extravasalen Körperkompartimenten – umdenken und die statischen physiologischen Konzepte weiterentwickeln müssen (10).

Für die Entwicklung neuer Volumenersatzlösungen werden künftig Grundlagenwissenschaften, klinische Forschung und pharmazeutische Industrie noch enger zusammenarbeiten müssen, um wirksame und sichere Präparate für unsere Patienten zu erhalten. Insoweit ist die Suche nach neuen Lösungen eröffnet.

Interessenkonflikt Die Autorin erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Anschrift der Verfasserin
Prof. Dr. med. Thea Koch
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus
Fetscherstraße 74
01307 Dresden
Thea.Koch@uniklinikum-dresden.de

Englischer Titel: Rethinking the role of hydroxyethyl starch in fluid replacement

Zitierweise
Koch T: Rethinking the role of hydroxyethyl starch in fluid replacement.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(26): 441−2. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0441

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Gattas D, Dan A, Myburgh J, et al.: Fluid resuscitation with 6% Hydroxyethyl Starch (130/0,4) in acutely ill patients: An updated systematic review and meta-analysis. Anesth Analg 2012; 114: 159–69. CrossRef MEDLINE
2.
Ragaller M, Theilen H, Koch T: Volume replacement in critically ill patients with renal failure. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 33–9. MEDLINE
3.
Laxanaire MC, Charpentier C, Feldman L: Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: Incidence, risk factors, mechanisms: A French multicenter prospective study. Ann Fr Anesth Reanim 1994; 13: 301–10. MEDLINE
4.
Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or
crystalloid solutions in critically ill patients: A systemic review of randomized trials. Br Med J 1998; 316: 961–4. CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.
Choi PT, Yip G, Quinonez LG, Cook DJ: Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: a systemic review. Crit Care Med 1999; 27: 200–10. CrossRef MEDLINE
6.
Wiedermann CJ: Hydroxyethyl starch—can the safety problems be ignored? Wien Klin Wochenschr 2004; 116: 583–94. CrossRef MEDLINE
7.
Brunkhorst F, Engel C, Bloos F, et al.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358: 125–39. CrossRef MEDLINE
8.
Hartog CS, Welte T, Schlattmann P, Reinhart K: Fluid replacement with hydroxyethyl starch in critical care—a reassessment.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(26): 443−50. VOLLTEXT
9.
Martin C, Jacob M, Vicaut E, Guidet B, van Aken H, Kurz A: Effect of waxy maize-derived hydroxyethyl starch 130/0.4 on renal function in surgical patients. Anesthesiology 2013; 118: 244–7. CrossRef MEDLINE
10.
Ragaller M, Theilen HJ: Colloid osmotic pressure. In: Ronco C, Bellomo R, Kellum J, (eds.): Critical Care Nephrology. 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Health Sciences 2009; 487–92.
Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden:
Prof. Dr. med. Koch
1. Gattas D, Dan A, Myburgh J, et al.: Fluid resuscitation with 6% Hydroxyethyl Starch (130/0,4) in acutely ill patients: An updated systematic review and meta-analysis. Anesth Analg 2012; 114: 159–69. CrossRef MEDLINE
2.Ragaller M, Theilen H, Koch T: Volume replacement in critically ill patients with renal failure. J Am Soc Nephrol 2001; 12: 33–9. MEDLINE
3.Laxanaire MC, Charpentier C, Feldman L: Anaphylactoid reactions to colloid plasma substitutes: Incidence, risk factors, mechanisms: A French multicenter prospective study. Ann Fr Anesth Reanim 1994; 13: 301–10. MEDLINE
4.Schierhout G, Roberts I: Fluid resuscitation with colloid or
crystalloid solutions in critically ill patients: A systemic review of randomized trials. Br Med J 1998; 316: 961–4. CrossRef MEDLINE PubMed Central
5.Choi PT, Yip G, Quinonez LG, Cook DJ: Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation: a systemic review. Crit Care Med 1999; 27: 200–10. CrossRef MEDLINE
6.Wiedermann CJ: Hydroxyethyl starch—can the safety problems be ignored? Wien Klin Wochenschr 2004; 116: 583–94. CrossRef MEDLINE
7.Brunkhorst F, Engel C, Bloos F, et al.: Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 2008; 358: 125–39. CrossRef MEDLINE
8.Hartog CS, Welte T, Schlattmann P, Reinhart K: Fluid replacement with hydroxyethyl starch in critical care—a reassessment.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(26): 443−50. VOLLTEXT
9.Martin C, Jacob M, Vicaut E, Guidet B, van Aken H, Kurz A: Effect of waxy maize-derived hydroxyethyl starch 130/0.4 on renal function in surgical patients. Anesthesiology 2013; 118: 244–7. CrossRef MEDLINE
10.Ragaller M, Theilen HJ: Colloid osmotic pressure. In: Ronco C, Bellomo R, Kellum J, (eds.): Critical Care Nephrology. 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Health Sciences 2009; 487–92.

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