Das HELLP-Syndrom - eine interdisziplinäre Herausforderung

Das HELLP-Syndrom stellt eine schwere, unkalkulierbar verlaufende und lebensbedrohliche Komplikation hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen dar, charakterisiert durch die laborchemische Trias aus Hämolyse, Erhöhung der Leberenzyme und Thrombozytopenie. Dabei ist die rasche Diagnosestellung und differentialdiagnostische Abklärung von entscheidender prognostischer Bedeutung für Mutter und Kind. Differentialdiagnostische Probleme ergeben sich in der Abgrenzung zu anderen gastrointestinalen Erkrankungen in der Schwangerschaft, Lebererkrankungen wie der akuten Schwangerschaftsfettleber, der akuten Virushepatitis und der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase und zu den thrombotischen Mikroangiopathien. Eine intensive publizistische und Fortbildungstätigkeit, die unverzügliche Diagnosestellung durch ein laborchemisches Screening, das gesteigerte interdisziplinäre Bewußtsein um die differentialdiagnostische Problematik des HELLP-Syndroms sowie Fortschritte in der Neonatologie haben in den letzten Jahren zu einer deutlichen Senkung der mütterlichen Letalität und der perinatalen Mortalität geführt.
Schlüsselwörter: HELLP-Syndrom, Differentialdiagnose, gastrointestinale Erkrankung, Lebererkrankung, thrombotische Mikroangiopathie
The HELLP syndrome - an Interdisciplinary Challenge
The HELLP syndrome is a severe, unpredictable and life-threatening complication of preeclampsia, characterized by a triad of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet counts. The early confirmation of diagnosis and evaluation of differential diagnosis is of significant prognostic importance for both mother and newborn. Problems in differential diagnosis result from clinical and laboratory similarities to other liver diseases in pregnancy such as acute fatty liver, acute viral hepatitis and intrahepatic cholestasis in pregnancy and thrombotic microangiopathies. Numerous publications on this topic, strong efforts in education activities, increased interdisciplinary awareness concerning the differential diagnosis as well as progress in neonatology have led to a significant reduction of maternal and perinatal mortality during the past years.
Key words: HELLP syndrome, differential diagnosis, gastrointestinal diseases, liver diseases, thrombotic microangiopathy

as HELLP-Syndrom stellt eine schwere Verlaufsform der Präeklampsie mit typischer laborchemischer Konstellation dar (H für Hämolyse, EL für erhöhte Leberenzymwerte = elevated liver enzymes und LP für niedrige Thrombozytenzahlen = low platelet count). Als Weinstein (28) vor über 16 Jahren den Begriff HELLPSyndrom in die Literatur einführte, beschrieb er zwar kein neuartiges Krankheitsbild, sondern es gelang ihm, mit diesem "Suggestivbegriff" (HELLP needs help!) zunächst Geburtshelfer und Neonatologen, später auch andere Fachdisziplinen auf eine lebensbedrohliche Erkrankung in der Schwangerschaft hinzuweisen, die aufgrund der Vielgestaltigkeit ihrer Symptomatik, der Variabilität ihrer Erstmanifestationen und der multidisziplinären therapeutischen Probleme jeden Kliniker und niedergelassenen Frauenarzt vor erhebliche Probleme stellen kann.
Bis vor kurzem lag die mütterliche Letalität beim HELLP-Syndrom weltweit zwischen 3 und 3,5 Prozent, die Rate mütterlicher Komplikationen (unter anderem zerebrale Blutungen, akute Niereninsuffizienz, Lungenödem, Leberruptur) betrug 12,5 bis 65 Prozent und die perinatale Mortalität 22,6 bis 24,2 Prozent (17). In Deutschland machten vor kurzem Welsch und Krone auf den hohen Anteil des HELLP-Syndroms an der Müttersterblichkeit aufmerksam (29).
Die Inzidenz des HELLP-Syndroms wird mit einem Erkrankungsfall auf 150 bis 300 Geburten angegeben, liegt aber inzwischen aufgrund einer gezielten Zuweisungspraxis in Perinatalzentren bei 1 auf 70 bis 80 Geburten. Ein spezifisches anamnestisches Risikoprofil für diese Erkrankung ist bisher nicht bekannt; das mediane Lebensalter dieser Schwangeren liegt bei 25 Jahren, der Anteil der Erstgebärenden beträgt 52 bis 81 Prozent (18). Das HELLP-Syndrom manifestiert sich im Median in der 34. Schwangerschaftswoche, in 10 bis 30 Prozent der Fälle muß mit seinem Auftreten allerdings erst innerhalb der ersten sechs Wochenbettstage gerechnet werden (22).
Die Diagnose wird sowohl vom Geburtshelfer, vor allem aber auch vom klinischen Chemiker gestellt, wobei eine Erhöhung der Transaminasen über das Zwei- bis Dreifache der Standardabweichung vom Normalwert, eine Thrombozytopenie < 100 000/µl und die Zeichen der Hämolyse richtungweisend sind (22). Dabei ist zu berücksichtigen, daß eine Erhöhung des Bilirubins nur in 47 bis 62 Prozent der Fälle und der Nachweis von Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich nur bei 54 bis 86 Prozent der Patientinnen zu beobachten sind (16). Am empfindlichsten gelingt der Nachweis der Hämolyse durch die Bestimmung des Haptoglobins, dessen Verlauf eine gute Korrelation zur klinischen Symptomatik aufweist (30), während die Erhöhung der Laktatdehydrogenase, wie Auftrennungen des Isoenzymkomplexes mittels Agarose-Gelelektrophorese zeigten, keinen hämolysespezifischen Parameter beim HELLP-Sydrom darstellt (18).
Der Verlauf des HELLP-Syndroms ist unkalkulierbar, zumal bisher zuverlässige prädiktive Parameter zur Abschätzung des Krankheitsverlaufes fehlen. Wie neue Untersuchungen zeigten, darf in 21,5 bis 43 Prozent der Fälle mit einer "biochemischen" Rückbildung des Syndroms gerechnet werden beziehungsweise mit einem intermittierenden Verlauf, charakterisiert durch wiederholte HELLP-Schübe (19); andererseits kann sich nach initialem Wohlbefinden der Schwangeren innerhalb weniger Stunden aus dem kompensierten Stadium einer subklinischen chronischen Verbrauchsreaktion mit noch inapparenter Mikrozirkulationsstörung ein dekompensierter Zustand mit Störung der Globalgerinnung und Multiorganversagen entwickeln (15). Dabei hängt die Prognose dieser Schwangeren entscheidend von der Latenzzeit zwischen Diagnosestellung und Therapie ab, so daß bei jeder Schwangeren mit Präeklampsie und/oder Oberbauchschmerzen ein laborchemisches Screening unmittelbar nach der Aufzunahme zu fordern ist. Dies gilt um so mehr, da diese Schwangeren häufig erst über zeitraubende interdisziplinäre Umwege aufgrund von Fehldiagnosen den Weg zum Geburtshelfer finden, so daß der raschen differentialdiagnostischen Abgrenzung des HELLP-Syndroms von anderen Krankheitsbildern besondere prognostische Relevanz zukommt.
Differentialdiagnose:
Gastrointestinale Symptome
Klinisches Leitsymptom des HELLP-Syndroms sind die in 80 bis 90 Prozent der Fälle auftretenden, meist rechtsseitigen Oberbauchschmerzen oder Schmerzen im Epigastrium, die bei 20 bis 40 Prozent der Patientinnen der laborchemischen Manifestation der Erkrankung um Tage und Wochen vorausgehen können (Anamnese!). Ursache dieser Oberbauchschmerzen ist eine Dehnung der Glissonschen Kapsel, bedingt durch die Obstruktion des Blutflusses in den Lebersinusoiden (18). Besonders gefährlich sind auf dem Boden konfluierender hämorrhagischer Nekrosen entstehende Leberhämatome (Häufigkeit: 2,5 Prozent), die sich mittels bildgebender Verfahren häufig noch vor Beginn der klinischen Symptome nachweisen lassen (1). Daher ist eine Oberbauchsonographie bereits bei der Aufnahme dieser Schwangeren zu empfehlen, die gegenüber dem LeberCT eine höhere prognostische Treffsicherheit im Hinblick auf die Entwicklung eines HELLP-Syndroms aufweisen soll (11).
Eine der schwersten Komplikationen stellt die Leberruptur dar (Häufigkeit: 1,5 bis 1,8 Prozent), die mit einer mütterlichen Letalität bis zu 35 Prozent und einer fetalen Mortalität von 60 bis 70 Prozent belastet ist (21). Letale Verläufe können nur durch die umgehende operative Intervention eines erfahrenen Abdominalchirurgen vermieden werden, wobei das operative Spektrum vom "Leberpacking" bis hin zur orthotopen Lebertransplantation bei ausgedehnter Leberschädigung reicht (5). Besonders gefährdet hinsichtlich einer Leberruptur sind offenbar Schwangere mit persistierenden Oberbauchschmerzen 24 bis 28 Stunden post partum, bei denen vor der Geburt keine Zeichen einer Präeklampsie vorlagen (26).
In diesem Zusammenhang ist von klinischer Bedeutung, daß bei bis zu 20 Prozent der Patientinnen zwar die laborchemische Konstellation des HELLP-Syndroms nachweisbar ist, die Zeichen der klassischen Präeklampsie (Hypertonie, Proteinurie) aber fehlen können (HELLP-Syndrom sine preeclampsia). In diesen Fällen ist dann oft nur das Symptom "Oberbauchschmerz" richtungweisend für die Diagnose HELLP-Syndrom (21, 22).
Andererseits ergeben sich aus diesem Symptom aber, bei 46 bis 86 Prozent der Schwangeren in Verbindung mit Übelkeit und Erbrechen, auch erhebliche differentialdiagnostische Probleme, die - wie Kasuistiken aus verschiedenen Fachdisziplinen belegen (4) - nichtgeburtshilfliche Erkrankungen mit ähnlichen gastrointestinalen Beschwerden betreffen (Grafik). Daher sollte bei allen Schwangeren mit Oberbauchsymptomatik - unabhängig vom Vorliegen einer Präeklampsie - ein laborchemisches Screening durchgeführt werden, da nur auf diese Weise eine rasche Diagnose gestellt werden kann. Bei initial nur diskret pathologisch veränderten Laborparametern ist eine Kontrolluntersuchung nach spätestens sechs Stunden zu empfehlen (Dynamik des Krankheitsverlaufes).
Differentialdiagnose: Lebererkrankungen
Stellt man das betroffene Organ Leber in den Mittelpunkt differentialdiagnostischer Überlegungen, so sind die akute Schwangerschaftsfettleber, die akute Virushepatitis und die intrahepatische Schwangerschaftscholestase vom HELLP-Syndrom abzugrenzen (Tabelle 1).
Gemeinsames morphologisches Korrelat von akuter Schwangerschaftsfettleber (Häufigkeit 1 : 13 000 Schwangerschaften) und HELLP-Syndrom ist eine mikrovesikuläre Verfettung der Hepatozyten unterschiedlicher Ausprägung (10); eine Leberbiopsie zur Differenzierung zwischen beiden Erkrankungen erscheint im Hinblick auf das erhöhte Blutungsrisiko nicht sinnvoll (31).
Weitere klinische Gemeinsamkeiten ergeben sich aus dem initialen Auftreten von Übelkeit, Erbrechen, epigastrischen Schmerzen und neurologischen Symptomen; in 30 bis 50 Prozent der Fälle tritt bei der akuten Schwangerschaftsfettleber eine Präeklampsie auf. Richtungweisend für die Schwangerschaftsfettleber sind Ikterus, Fieber, eine ausgeprägte Leukozytose sowie eine Hypoglykämie als Ausdruck einer progredienten Leberinsuffizienz, die sich vor allem in schweren Gerinnungsstörungen mit konsekutiven Blutungen in den Gastrointestinaltrakt, die Niere und das ZNS manifestiert (8). Hinsichtlich der laborchemischen Konstellation gelingt die Abgrenzung vom HELLP-Syndrom weniger durch die obligate Hyperbilirubinämie und die Transaminasenerhöhung als vielmehr durch das Fehlen der Hämolyse und die im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung erst sekundär auftretende Thrombozytopenie, die ihrerseits aber Initialsymptom des HELLP-Syndroms ist (3).
Die akute Virushepatitis (Häufigkeit in der Schwangerschaft: 0,04 bis 1,5 Prozent) ist mit 40 Prozent die häufigste Ursache für einen Ikterus in der Schwangerschaft. Die Unterscheidungskriterien vom HELLPSyndrom sind die oft typische Anamnese (zum Beispiel Infektionsmodus), der rapide Anstieg der Transaminasen und des Bilirubins sowie das Fehlen von Thrombozytopenie, Hämolyse und Proteinurie. Durch die bei jeder unklaren Transaminasenerhöhung in der Schwangerschaft obligate Hepatitisserologie ist die Diagnose meist sicher zu stellen.
Eine Unterscheidung zwischen der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase (Häufigkeit 1 : 500 bis 1 : 5 000 Schwangerschaften), mit 20 Prozent die zweithäufigste Ursache für einen Ikterus in der Gravidität (13), und dem HELLP-Syndrom bereitet im allgemeinen keine Schwierigkeiten, da das klinische Leitsymptom der Schwangerschaftscholestase - der Juckreiz - neben dem Ikterus bereits klinisch die Weichen für eine korrekte Diagnose stellt. Die laborchemische Abgrenzung vom HELLP-Syndrom gibt Tabelle 1 wieder. Darüber hinaus finden sich bei der Schwangerschaftscholestase eine zwei- bis dreifache Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ein meist diskreter Anstieg der g-GT sowie eine 10- bis 100fache Erhöhung der Gallensäuren (vorwiegend Cholsäure und Chenodeoxycholsäure) im Blut (13, 31).
Differentialdiagnose: thrombotische Mikroangiopathien
Weitaus schwieriger gestaltet sich die differentialdiagnostische Abgrenzung des HELLP-Syndroms von seltenen, ebenfalls lebensbedrohlichen Erkrankungen, wie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) und dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), wobei sich gerade diese beiden Erkrankungen oft nur durch den unterschiedlichen Schweregrad und den zeitlichen Verlauf des Auftretens einzelner Symptome vom HELLPSyndrom unterscheiden. Die pathophysiologischen Gemeinsamkeiten mit dem HELLP-Syndrom liegen in der obstruktiv-thrombotischen Mikroangiopathie, die sich bei der TTP präferentiell am ZNS, beim HUS an der Niere und beim HELLP-Syndrom mit Dominanz an der Leber manifestiert (20).
Als klassische klinische Symptome der TTP gelten neben einer schweren, Coombs-negativen, mikroangiopathisch-hämolytischen Anämie eine ausgeprägte Thrombozytopenie, Fieber bei 60 Prozent der Patientinnen, neurologische Symptome (zum Beispiel Krämpfe, passagere Hemiparesen) sowie Nierenfunktionsstörungen, wobei diese Pentalogie allerdings nur bei 30 bis 40 Prozent der Patientinnen nachweisbar ist (23) und die genannten Symptome in 60 Prozent der Fälle bereits vor der 24. Schwangerschaftswoche auftreten (27). Von klinischer Bedeutung ist, daß die Inzidenz für die Entstehung einer TTP in der Schwangerschaft mit 40 Prozent so hoch ist, daß die Gravidität allein ein prädisponierender Faktor für eine TTP zu sein scheint (23).
Die TTP ist vom HELLP-Syndrom noch am ehesten durch das Fieber, die stärkere Ausprägung der Hämolyse und der Thrombozytopenie bei gleichzeitig bestehendem Ikterus, die klinische Dominanz neurologischer Symptome und vor allem durch den geringen oder fehlenden Anstieg der Transaminasen zu unterscheiden. Im Gegensatz zur TTP besteht beim HELLP-Syndrom ein normales Verteilungsmuster von Von-Willebrand-FaktorMultimeren im peripheren Blut (24). Neugeborene von an TTP erkrankten Müttern weisen im allgemeinen keine Anämie und keine Thrombozytopenie auf, während bei einer idiopathisch-thrombozytopenischen Purpura (ITP) infolge diaplazentarer Übertragung antithrombozytärer IgG-Antikörper mit einer Thrombozytopenie des Kindes gerechnet werden muß. Im Hinblick auf die schwierige Diagnose und Therapie (Plasmapherese) ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Geburtshelfern, Neonatologen und vor allem Internisten unerläßlich.
Gleiches gilt auch für das hämolytisch-urämische Syndrom, das zwar typischerweise im Kindesalter, aber auch beim Erwachsenen nach Einnahme oraler Kontrazeptiva (20) und vor allem im Wochenbett (nicht aber in der Schwangerschaft) einige Tage und bis zu zehn Wochen post partum auftreten kann (7). Da sich auch das HELLP-Syndrom in bis zu 30 Prozent der Fälle erst postpartal manifestiert, ist eine differentialdiagnostische Abgrenzung oft schwierig (4). Vom zeitlichen Ablauf der Symptome weisen die präpartale Existenz einer Präeklampsie sowie der Beginn der Erkrankung innerhalb der ersten drei Wochenbettstage eher auf ein HELLPSyndrom hin; darüber hinaus gelingt eine Unterscheidung in diesen Fällen noch am ehesten durch die beim HUS meist ausgeprägtere Hämolyse und Thrombozytopenie, das Vorhandensein des Ikterus sowie vor allem durch die Manifestation einer schweren Niereninsuffizienz mit sekundärer Entwicklung eines Hypertonus, wobei die Transaminasen im Gegensatz zum HELLP-Syndrom nur fakultativ erhöht sind (3, 20).
Eine weitere interdisziplinäre Herausforderung stellt die differentialdiagnostische Abgrenzung des HELLPSyndroms von bestimmten Autoimmunerkrankungen dar, vor allem vom Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), bei dem die Pfropfpräeklampsie mit einer Häufigkeit von 2,8 bis 25 Prozent die einzige schwangerschaftsspezifische Komplikation darstellen kann (12). Gemeinsamkeiten mit dem HELLP-Syndrom bestehen in einer hämolytischen Anämie (SLE: durch Autoantikörper induzierte Zytopenie mit Coombs-positiver hämolytischer Anämie; HELLP-Syndrom: Coombs-negative hämolytische Anämie) und Thrombozytopenie in 14 bis 20 Prozent der Fälle, die beim HELLP-Syndrom obligat ist, in einer Proteinurie bei 75 Prozent der Patientinnen mit Hämaturie und Pyurie als Folge einer Lupus-Nephropathie (Häufigkeit 60 bis 70 Prozent), während eine Erhöhung der Transaminasen beim SLE meist nicht nachweisbar ist (25).
Diagnostisch richtungweisend für einen reaktiven SLE-Schub in der Schwangerschaft ist neben der typischen Anamnese der Nachweis von antinukleären Antikörpern bei 98 Prozent der betroffenen Patientinnen (6).
Auch beim Antiphospholipidsyndrom muß in 50 Prozent der Fälle mit einer Präeklampsie während der Schwangerschaft gerechnet werden (2). Neben dem Fehlen der Transaminasenerhöhung ist eine sichere Abgrenzung zum HELLP-Syndrom beziehungsweise zur Präeklampsie in diesen Fällen durch den Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern möglich (2).
Die Vielgestaltigkeit der klinischen Symptomatik des HELLP-Syndroms spiegelt sich nicht zuletzt in seltenen Erstmanifestationen oder schwerwiegenden Begleiterkrankungen wider (Textkasten), die pathophysiologisch als Folge oder Komplikation der Grunderkrankung oder Ausdruck des Multiorganversagens anzusehen sind, im Einzelfall aber das bekannte Erscheinungsbild des HELLP-Syndroms überlagern und damit zu einer verzögerten Diagnosestellung führen können. Aus zahlreichen Kasuistiken der letzten Jahre (4) wird deutlich, daß damit fast alle Fachdisziplinen in das differentialdiagnostische Spektrum des HELLP-Syndroms miteinbezogen sind.
Gleiches gilt auch für die therapeutischen Probleme, die nicht nur den Geburtshelfer und Neonatologen, sondern auch den Anästhesisten, Chirurgen und Internisten unmittelbar betreffen können.
Da bisher keine kausale pharmakologische Therapie des HELLP-Syndroms bekannt ist, bestehen die Erstmaßnahmen in einer schonenden Blutdrucksenkung (zum Beispiel i. v. Hydralazin) und in der Vermeidung der Eklampsie (zum Beispiel i.v.-Gabe von Magnesiumsulfat); kontrovers diskutiert wird derzeit das geburtshilfliche Vorgehen beim HELLP-Syndrom entweder im Sinne einer sofortigen Schwangerschaftsbeendigung zur Vermeidung mütterlicher (kindlicher) Komplikationen oder einer abwartenden Haltung mit Induktion der Lungenreife durch Gabe von Kortikosteroiden und in der Erwartung auf eine Rückbildung des HELLP-Syndroms mit dem Ziel, die fetale Organreife zu erreichen (19).
Seit unserer Publikation im Deutschen Ärzteblatt 1989 (14) konnte durch eine intensive publizistische und Fortbildungstätigkeit die Zahl der korrekten Einweisungsdiagnosen beim HELLP-Syndrom durch niedergelassene Ärzte und Krankenhausärzte deutlich erhöht werden. Die unverzügliche Diagnosestellung durch ein laborchemisches Screening bei Aufnahme der Patientin, das interdiziplinäre Bewußtsein um die differentialdiagnostische Problematik des HELLP-Syndroms mit Vermeidung diagnostischer Umwege und Zeitverluste sowie die optimale Betreuung dieser Risikoschwangeren und ihrer Kinder in Perinatalzentren haben in Verbindung mit unübersehbaren Fortschritten in der Neonatologie (unter anderem Surfactant-Behandlung, Einführung neuer Beatmungstechniken) dazu geführt, daß zumindest in den westeuropäischen Ländern seit 1990 eine Verminderung der mütterlichen Letalität auf < 1 Prozent und eine Senkung der perinatalen Mortalität auf 5,0 bis 16,2 Prozent erreicht werden konnte (19).

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-2997-3002
[Heft 47]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Werner Rath
Frauenklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Seltene Erstmanifestationen und Begleiterkrankungen beim HELLP-Syndrom
- Fallberichte c Hypoglykämie mit Koma
c kortikale Erblindung
c Netzhautablösung
c Glaskörperblutungen
c Diabetes insipidus
c Diabetes mellitus Typ I
c Hyponatriämie ® Verwirrtheit
c Pleuraerguß/Aszites
c unstillbares Nasenbluten
c tödliche Karotisstenose
c akute Perikarditis
c HIV-assoziierte Thrombozytopenie

Literatur

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