ArchivDeutsches Ärzteblatt31-32/2013Periphere arterielle Verschlusskrankheit: Die „biologische“ Revaskularisation ist schwieriger als gedacht

MEDIZINREPORT

Periphere arterielle Verschlusskrankheit: Die „biologische“ Revaskularisation ist schwieriger als gedacht

Dtsch Arztebl 2013; 110(31-32): A-1488 / B-1310 / C-1294

Simon, Florian; Schelzig, Hubert; Schmitz-Rixen, Thomas

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Menschliche Stammzelle: Durch die Anwendung von Stammzellen soll die Amputationsrate bei kritischer Extremitätenischämie verringert werden. Foto: iStockphoto
Menschliche Stammzelle: Durch die Anwendung von Stammzellen soll die Amputationsrate bei kritischer Extremitätenischämie verringert werden. Foto: iStockphoto

Der therapeutische Erfolg einer Gen- und/oder Stammzelltherapie bei Patienten mit schwerwiegenden, peripheren Gefäßerkrankungen hängt sowohl vom richtigen Agens als auch von der Reagibilität des Zielgewebes ab.

Die Idee ist bestechend: Für Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK), für die weder eine konventionelle noch eine endovaskuläre Therapieform infrage kommt, könnte die „biologische“ Revaskularisierung mittels Gen- oder Stammzelltherapie eine Behandlungsperspektive bieten. Während es bereits einige klinische Studien zur genbasierten Therapie gibt, wurden bisher nur wenige Versuche unternommen, Stammzelltherapien zu untersuchen. In naher Zukunft ist mit den Ergebnissen von Phase-II-Studien zu rechnen. Im Folgenden werden die Rationale für die biologische Revaskularisierung sowie ihre bisherigen Grenzen erörtert.

Vor allem zwei Wege führen zu einer Verstärkung der Perfusion durch Neubildung von Blutgefäßen. Die Vaskulogenese, die während der embryonalen Entwicklung stattfindet, führt zu einer vollwertigen dreischichtigen Bauweise der Gefäße. Erwachsene Organismen können neue Blutgefäßstrukturen nur aus vorbestehenden Gefäßen formieren. Essenzieller Trigger dieser Angiogenese ist die Ischämie des betroffenen Gewebes. Unter dem Einfluss von Wachstumsfaktoren wie VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor) kommt es dann zu einer Aktivierung von Endothelzellen, die in das Gewebe auswandern und in der interzellularen Matrix ein neues, dünnwandiges Gefäß bilden. Dieser Vorgang ist unabhängig von der Einwanderung peripher zirkulierender Zellen aus dem Knochenmark.

Bei der Arteriogenese werden keine neuen Gefäße gebildet, sondern bereits vorhandene arterielle Kollateralen durch Remodeling verstärkt und der Blutfluss zum hypoxischen Gewebe dadurch erhöht. Der gesteigerte Fluss in den Kollateralen und vor allem die damit einhergehenden Scherkräfte sind der initiale Stimulus für das Gefäßwachstum. Der Durchmesser der bereits existierenden Kollateralen kann dadurch um den Faktor 20 zunehmen und so eine regelhafte Versorgung des Gewebes sicherstellen. Dies erklärt die häufige Beschwerdefreiheit mancher Patienten trotz manifester pAVK der großen versorgenden Arterien mit relevanter Stenose oder gar Verschluss des Stammgefäßes.

Sehr heterogene Ergebnisse

Wäre es möglich, die verschiedenen Mechanismen im Sinne einer biologischen Revaskularisation zu nutzen, könnten Patienten mit pAVK profitieren, welche nach heutigen Therapiestandards vor einer Amputation stehen. Derzeit bietet sich dafür die Gen- und die Stammzelltherapie an.

Klinische Studien der Phase II und III zur angiogenetischen Gentherapie zeigen ein sehr heterogenes Bild an positiven und negativen Endergebnissen. In diesen Studien wurden Wachstumsfaktoren wie VEGF, FGF und HGF (Hepatozyte Growth Factor) untersucht und sowohl Viren als auch Plasmide als Vektoren eingesetzt. Appliziert wurden die meisten Therapeutika direkt via intramuskulärer Injektion, seltener als Ballon-Oberflächenbeschichtung oder als Infusion über die A. Femoralis.

Die primären Endpunkte – wie Verbesserung der Vaskularisierung, Gehstrecke, Amputationsrate, Abheilung von Ulzera, transkutan gemessener Sauerstoffpartialdruck und Ruheschmerz – zeigten sowohl positive als auch negative Effekte; also kein einheitliches Bild, von dem der prinzipielle Erfolg einer Gentherapie abzuleiten wäre.

Die bis zu diesem Zeitpunkt angewendete Gentherapie hatte keine sicherheitsrelevanten Nebenwirkungen. Letzte Ergebnisse einer Phase-III-Studie (TAMARIS) mit 525 Patienten mit kritischer Beinischämie zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen der Verumgruppe (nichtviraler DNA-Transfer des Gens für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor Typ 1, NV1FGF) und der Placebogruppe in Bezug auf die primären Endpunkte (Zeit bis Majoramputation oder Tod nach einem Jahr) als auch die sekundären Endpunkte (Minoramputationen, Hautläsionen, Schmerzintensität und Knöchel-Arm-Index).

Die Gentherapie ist mit potenziellen Risiken behaftet. So können sich angiogenetische Prozesse im Zuge der systemischen Reaktion verselbstständigen, so dass neue Gefäße nicht nur im erwünschten Gewebe entstehen. Auf diese Weise könnten zum Beispiel ruhende pathogene Prozesse wie die Tumorremission in Gang gesetzt werden. Eine Erkrankung, welche sich unter verstärkter Angiogenese beschleunigen könnte, ist die proliferative diabetische Retinopathie, die dann letztendlich zur Erblindung der Patienten führt.

Intrinsische Gefahren

Es bestehen aber auch intrinsische Gefahren für Patienten, die von einer Gentherapie profitieren sollen: Atheromatöse Plaques, wie sie für die pAVK typisch sind, können durch die gesteigerte Angiogenese destabilisiert werden, aufbrechen und durch die einsetzende Gerinnungsreaktion zu einer arteriellen Thrombose führen. In der Folge könnte eine iatrogene (durch die pAVK-Therapie induzierte), akute Extremitätenischämie entstehen.

Seit 2002 findet in der Gefäßmedizin die Stammzelltherapie beziehungsweise die Behandlung mittels endothelialer Progenitorzellen zur potenziellen Induktion einer biologischen Revaskularisation verstärkt Aufmerksamkeit. Richtungweisend war eine japanische Studie, bei der sowohl Stammzellen aus dem Knochenmark als auch aus dem peripheren Blut verwendet wurden. Auf die vorherige Gabe stimulierender Faktoren wie GCSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) zur verstärkten Mobilisierung von Vorläuferzellen, um weniger Knochenmarksaspirat gewinnen zu müssen, wurde verzichtet. Auf diese Weise wollten die Forscher die potenzielle Gefahr einer Leukozytose und einer Hyperkoagulopathie vermeiden. Als Kontrolle dienten kontralaterale Kochsalzinjektionen sowie Konzentrate von mononukleären Zellen des peripheren Bluts.

Dabei zeigte sich, dass Vorläuferzellen aus dem Knochenmark eine signifikant höhere Wirksamkeit haben als die aus peripheren Blut gewonnenen Zellen. Untersucht wurden unter anderem Ruheschmerz, Knöchel-Arm-Index, Gehstrecke, Ulkusheilung, Kollateralisierung und Hämodynamik. Nicht weniger wichtig war die Erkenntnis dieser Studie, dass die Verwendung von autologen Zellkonzentraten risikoarm ist. Auf diesen Ergebnissen aufbauend entstand in den kommenden Jahren eine Reihe von überwiegend unkontrollierten klinischen Studien mit kleinen Patientenzahlen.

Einige randomisierte kontrollierte Studien zum Thema Knochenmarksvorläuferzellen bei kritischer Extremitätenischämie sind abgeschlossen respektive kommen in den nächsten Jahren zum Ende. Bisherige Ergebnisse postulieren eine positive Wirkung der zellbasierten Therapie. So führten endotheliale Vorläuferzellen in zwei Studien zu einer Verbesserung von Gehstrecke, Wundheilung, Knöchel-Arm-Index, transkutan gemessenem Sauerstoffpartialdruck, amputationsfreiem Intervall, Schmerzen und Kollateralbildung.

In anderen Studien (unter anderem PROVASA, RESTORE-CLI) wurden mononukleäre Zellen aus dem Knochenmark verwendet; auch diese zeigten positive Effekte im Hinblick auf Wundheilungsstörungen, amputationsfreiem Intervall, Ruheschmerz und hämodynamische Werte.

Weitere Studien stehen kurz vor der Printpublikation (zum Beispiel MESENDO, Vascular Medicine in press, online DOI: 10.1177/ 1358863X12438270) oder sind noch nicht abgeschlossen (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01245335; avisiertes Ende: 2016), so dass noch keine endgültigen Aussagen vorliegen. Fast allen Studien gemeinsam ist eine geringe Patientenzahl von neun bis 75 Probanden. Lediglich die Letztgenannte hat ein Kollektiv von 210 Probanden avisiert.

Ungeklärt bei der Stammzelltherapie ist zum jetzigen Zeitpunkt:

  • die Wahl der richtigen Zellart,
  • die absolute Zahl der einzusetzenden Zellen,
  • die Frage der additiven Stimulationen durch Wachstumsfaktoren,
  • Applikationsart und -ort und
  • die Sicherheit der Anwendung solcher Zellen.

Ein Problem bei der biologischen Revaskularisierung vor allem der chirurgisch schwer zugänglichen Blutgefäße ist der multifaktorielle Charakter von Gefäßerkrankungen. Sowohl zirkulierende als auch lokale Mediatoren der Angiogenese – mit Signalkaskaden, vom Endothel bis in die extrazelluläre Matrix reichend – ergeben ein kompliziertes Gefüge, so dass mit einer Monotherapie wahrscheinlich kein effektiver Therapieerfolg zu erzielen ist. Chronisch geschädigtes Endothel führt per se zu einer Dysfunktion und hat somit Einfluss auf die Gewebereagibilität.

Jeder einzelne Risikofaktor, wie Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen oder Bewegungsarmut, trägt zur endothelialen Dysfunktion bei, so dass die Gefäßbiologie nicht adäquat auf neue Therapieformen reagieren kann. Für eine angiogenetische Stimulation ist die intakte endotheliale Funktion aber von entscheidender Bedeutung.

Neuartige Behandlungsoption

Die reduzierte Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) durch das Endothel ist in diesen Zusammenhang ein Schlüsselfaktor, der gerade bei chronischer Schädigung reduziert ist. Ein weiteres Problem stellt der bei fortgeschrittenen Stadien langstreckige Ausfall der Gefässversorgung dar. Eine im Experiment funktionierende Stimulation eines Pathway scheitert hieran. Störende Faktoren sind zudem freie Radikale, die in ischämischen Geweben gebildet werden und den Verbrauch von NO bewirken.

Dennoch: Insbesondere für Patienten mit Gefäßverschlüssen im Unterschenkelbereich, für die keine Möglichkeit der Katheterintervention oder Bypass-Operation mehr besteht, stellt die Therapie mit Stammzellen eine neuartige Behandlungsoption dar.

Dr. med. Florian Simon,

Prof. Dr. med. Hubert Schelzig

Klinik für Gefäß- und Endovaskularchirurgie, Universität Düsseldorf

Prof. Dr. med. Thomas Schmitz-Rixen

Klinik für Gefäß- und Endovaskularchirurgie, Universität Frankfurt

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