ArchivDeutsches Ärzteblatt33-34/2013Klinische Prüfungen: Zwischen Patientenschutz und Forschungsinteresse

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Klinische Prüfungen: Zwischen Patientenschutz und Forschungsinteresse

Dtsch Arztebl 2013; 110(33-34): A-1533 / B-1353 / C-1337

Klinkhammer, Gisela; Korzilius, Heike; Richter-Kuhlmann, Eva

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Ohne klinische Prüfungen gibt es keinen medizinischen Fortschritt. Die Europäische Kommission will für diese Studien nun einen einheitlichen Rahmen schaffen und Europa als Forschungsstandort wieder attraktiv machen. Während die akademische Forschung den Ansatz begrüßt, fürchten Ärzte und Ethiker um den Patientenschutz.

Foto: mauritius images
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Wie kann man die Therapie von Patientinnen verbessern, die an einem Mammakarzinom leiden? Wie lässt sich die Lebenserwartung von Patienten erhöhen, die an einem nicht kleinzelligen Lungenkarzinom leiden? Solche Fragen stellen sich Pharmaunternehmen, wenn sie neue Wirkstoffe für Medikamente entwickeln. Derartige Fragen stellen sich aber auch akademische Forschergruppen, wenn sie mit bereits zugelassenen Medikamenten oder Verfahren neue Therapiestrategien erproben. Antworten finden beide im Rahmen klinischer Prüfungen.

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Doch gerade das Beispiel Krebs verdeutlicht die Schwierigkeiten, vor denen die Wissenschaftler häufig stehen. Denn in der Onkologie spielt die Tumorheterogenität eine große Rolle. Krankheitsentitäten wie das Mammakarzinom oder das nicht kleinzellige Lungenkarzinom bestehen aus molekulargenetisch identifizierbaren Subgruppen, für die gezielt Medikamente entwickelt werden. „Ausreichende Patientenzahlen für qualitativ hochwertige klinische Studien können Sie nur länderübergreifend rekrutieren. Das trifft im Übrigen auch auf alle seltenen Erkrankungen zu“, sagt Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann, Medizinischer Leiter der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. „Wenn Europa nicht von der Spitze der klinischen Forschung abgekoppelt werden will, muss es einheitliche Standards implementieren.“

„Unheimlicher Aufwand“

Genau das versucht die Europäische Kommission zu tun. Seit Juli 2012 liegt der Entwurf einer Verordnung vor (Kasten), die in Europa einen einheitlichen Rechtsrahmen für klinische Prüfungen schaffen soll. Denn: „Noch immer gelten in den Mitgliedstaaten unterschiedliche Formblätter, die teilweise in die Landessprache übersetzt werden müssen, und es gibt unterschiedliche Vorgaben, wann was wo eingereicht werden muss“, erklärt Prof. Dr. med. Heiko von der Leyen, Geschäftsführer des Hannover Clinical Trial Center, einer Tochtergesellschaft der Medizinischen Hochschule. „Das sind viele, letztlich kleine bürokratische Hürden, die aber in der Gesamtheit einen unheimlichen Aufwand bedeuten.“ Dieser sei vor allem für akademisch initiierte Studien ein großes Problem, denn die Pharmaindustrie verfüge über ausreichende Ressourcen und die Logistik, um solche Hürden zu überwinden. Sowohl Wörmann als auch von der Leyen würden es deshalb begrüßen, wenn die geplante EU-Verordnung zügig umgesetzt würde. Denn sie zielt vor allem darauf ab, die Vorgaben für klinische Prüfungen in Europa zu harmonisieren und Bürokratie abzubauen.

Stimmen das Europaparlament und der Ministerrat der Verordnung zu, wird sie voraussichtlich ab 2016 die Richtlinie 2001/20/EG über klinische Prüfungen ablösen. Zwar habe diese die Sicherheit und ethische Vertretbarkeit klinischer Prüfungen erheblich verbessert, schreibt die EU-Kommission in ihrem Verordnungsentwurf. Sie sei jedoch zugleich der am meisten kritisierte EU-Rechtsakt auf dem Gebiet der Arzneimittel, und zwar gleichermaßen von Patienten, Wirtschaft und wissenschaftlicher Forschung.

Die Zahlen sprechen für sich: Die Anzahl der klinischen Prüfungen ist nach Angaben der EU-Kommission von 2007 bis 2011 um 25 Prozent zurückgegangen. Zugleich seien die Kosten gestiegen. Vor allem bei den nichtkommerziellen Studien habe die Verschärfung der verwaltungstechnischen Anforderungen durch die Richtlinie 2001/20/EG die Verwaltungskosten um 98 Prozent erhöht. Die durchschnittliche Vorlaufzeit vor Beginn einer klinischen Prüfung habe sich um 90 Prozent auf 152 Tage verlängert. Letzteres hat die Kommission veranlasst, in ihrem Verordnungsentwurf die Genehmigungsfristen zu verkürzen und den Grundsatz der stillschweigenden Genehmigung einzuführen. Das heißt: Überschreitet die Prüfstelle Zeitvorgaben, gilt der Vorgang als genehmigt.

Die knappen Fristen u

Fotos: Fotolia/luchshen
Fotos: Fotolia/luchshen
nd die stillschweigende Genehmigung haben der EU-Kommission Kritik von Ärzten und Medizinethikern eingetragen. Einen regelrechten Sturm der Entrüstung hat jedoch die Tatsache entfacht, dass der ursprüngliche Verordnungsentwurf die Rolle der Ethikkommissionen im Genehmigungsverfahren aussparte. Hier hat der Gesundheitsausschuss des Europaparlaments Ende Mai nachgebessert. Jetzt heißt es in dem Bericht, dass jeder Antrag auf eine klinische Prüfung von einer unabhängigen Ethikkommission untersucht werden muss.

Ethikkommissionen stärken

Der Ausschuss verweise dabei ausdrücklich auf die Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes, erklärt der gesundheitspolitische Sprecher der Christdemokraten im Europaparlament, Peter Liese (CDU). Sie sieht vor, dass Forschungsvorhaben vor Studienbeginn einer unabhängigen, interdisziplinär besetzten Ethikkommission zur Beratung, Stellungnahme und Zustimmung vorgelegt werden müssen. „Ich begrüße diese Klarstellung. Die Rolle der Ethikkommission ist in der gegenwärtigen Gesetzgebung zentral und darf nicht abgeschwächt werden“, bekräftigt Liese und appelliert an den Ministerrat, der letztlich über die Verordnung entscheidet, die Formulierung so zu übernehmen.

Im ursprünglichen Entwurf hatte es lediglich geheißen, die EU-Kommission regle weder die genaue Arbeitsweise der Ethikkommissionen, noch schreibe sie eine systematische Zusammenarbeit zwischen Ethikkommissionen auf operationeller Ebene vor, noch beschränke sie den Bewertungsspielraum der Ethikkommissionen auf tatsächlich ethische Fragen (Wissenschaft und Ethik seien untrennbar). Es bleibe vielmehr den Mitgliedstaaten überlassen, den verschiedenen internen Stellen ihre Aufgaben zuzuteilen.

In Deutschland befürchteten daraufhin ärztliche Organisationen und zahlreiche Politiker, dass ethische Standards auf der Strecke bleiben. Der Präsident der Bundes­ärzte­kammer (BÄK), Prof. Dr. med. Frank Ulrich Montgomery, hatte bereits im Frühjahr gefordert, die Regeln der Deklaration von Helsinki müssten unbedingt beachtet werden. Die Bundes­ärzte­kammer kritisiert, dass der Verordnungsentwurf trotz der Korrekturen durch den Gesundheitsausschuss nach wie vor auf die ausdrückliche Vorgabe verzichtet, dass die Genehmigung für eine klinische Prüfung von der Zustimmung einer Ethikkommission abhängt. Außerdem hält die Kammer die geplanten Vorgaben für klinische Prüfungen zum Beispiel bei Minderjährigen für nicht ausreichend. Mit Sorge sei zu beobachten, wie die Bedeutung eines individuellen Nutzens und der individuellen Einwilligung gerade bei besonders vulnerablen Gruppen gegenüber kollektiven Interessen zurücktrete, heißt es in einer Stellungnahme. Die Bundes­ärzte­kammer plädiert deshalb für eine Öffnungsklausel in dem Verordnungsentwurf, die es Mitgliedstaaten freistellen soll, höhere Schutzstandards für Minderjährige oder Nichteinwilligungsfähige einzuziehen.

Patientenschutz in Gefahr

Auch der Arbeitskreis medizinischer Ethikkommissionen in der Bundesrepublik hatte es als „bestürzend“ bezeichnet, wie mit dem Verordnungsvorschlag versucht werde, „grundlegende, vom ärztlichen Ethos getragene Prinzipien der Forschung am und mit Menschen auszuhöhlen“. Es gehöre zu den international anerkannten Schutzstandards, dass geplante Forschungsvorhaben vor Studienbeginn einer unabhängigen, interdisziplinär besetzten Ethikkommission vorgelegt werden müssten. Doch die Worte „Ethik“ und „Ethikkommission“ tauchten im Verordnungstext gar nicht mehr auf, bemängelte der Arbeitskreis. Dessen Vorsitzender, Prof. Dr. med. Jörg Hasford, vertrat die Ansicht, es könne nicht sein, „dass die Verbesserung der Bedingungen für klinische Prüfungen mit einem Abbau des Schutzniveaus der Teilnehmer ‚erkauft‘ wird“. Dem Arbeitskreis gehen auch die Nachbesserungen des Gesundheitsausschusses nicht weit genug. Die Verordnung müsse auf jeden Fall klarstellen, dass ohne zustimmende Bewertung der zuständigen Ethikkommission keine Arzneimittelstudie durchgeführt werden dürfe. 

Bereits im Januar hatte der Deutsche Bundestag ein 14-Punkte-Papier mit Änderungswünschen am ursprünglichen Verordnungsentwurf verfasst. In einem gemeinsamen Antrag (Drucksache 17/12183) wiesen die Fraktionen CDU/CSU, FDP, SPD und Bündnis 90/Die Grünen auf „erhebliche Mängel“ hin, die im europäischen Gesetzgebungsverfahren behoben werden müssten. Wie die BÄK und der Arbeitskreis medizinischer Ethik-Kommissionen kritisierten die Parlamentarier, dass in dem Entwurf die ausdrückliche Vorgabe fehle, am Genehmigungsverfahren für eine klinische Prüfung eine unabhängige Ethikkommission zu beteiligen. Ohne deren positives Votum dürften klinische Prüfungen nicht stattfinden. Zudem müssten bei multinationalen Prüfungen die betroffenen Mitgliedstaaten ausreichend in das Genehmigungsverfahren einbezogen werden. Der Bundestag bemängelte außerdem ähnlich wie die BÄK, das der Schutz von minderjährigen und nicht einwilligungsfähigen Probanden hinter das derzeitige Niveau zurückfällt.

Tatsächlich sieht die EU-Verordnung vor, dass bei klinischen Prüfungen mit niedrigem Risiko nicht in jedem Fall die informierte Zustimmung (informed consent) der Patienten eingeholt werden muss. Einen Vertrauensverlust der Patienten in klinische Prüfungen befürchtet der Präsident des Weltärztebundes, Dr. Cecil Wilson, sollten Ausnahmen vom informed consent Gesetzeskraft erlangen: „Die Teilnahme von Patienten an klinischen Studien ist wichtig für den medizinischen Fortschritt. Zu dieser Teilnahme gehört aber auch das Vertrauen in diejenigen, die für die Forschung verantwortlich sind.“ Ohne dass der Patient vor Beginn einer Studie in die Teilnahme einwillige, gehe dieses Vertrauen verloren, so Wilson.

Wissenschaftler von der Leyen kann die geballte Kritik an der EU-Verordnung nur schwer nachvollziehen: „Die Verordnung soll unserer Auffassung nach in keiner Weise die ethischen Grundsätze aufweichen, die seit vielen Jahren in der klinischen Forschung etabliert sind.“ Sie beziehe sich explizit auf die international anerkannten Richtlinien der Good Clinical Practice und der Deklaration von Helsinki. „Das bedeutet, ohne ein positives Votum einer Ethikkommission kann eine Studie nach europäischem Recht nicht durchgeführt werden“, sagt von der Leyen.

Kritik schwer nachvollziehbar

Er weiß sich in dieser Haltung unterstützt von seiner Kollegin Insa Bruns, wissenschaftliche Leiterin des Netzwerks der Koordinierungszentren für Klinische Studien. Dieses hält zwar Klarstellungen im Vorschlag der EU-Kommission für erforderlich, beispielsweise bei den Fristen und der Art der Zusammenarbeit der Mitgliedstaaten. Diese ließen sich aber im Gesetzgebungsverfahren auf der Basis des vorliegenden Entwurfs erreichen. „Wir vertreten hier im weitesten Sinne eine Auffassung der akademischen klinischen Studienzentren“, betont von der Leyen.

Er verspricht sich von der geplanten EU-Verordnung ganz klare Erleichterungen für seinen Forschungsalltag: weniger Bürokratie durch das zentrale Online-Portal und ein einheitliches Antragsformular, das nur einmalig eingereicht werden muss, sowie eine geringere Reglungsdichte bei Studien mit niedrigem Risiko. Hier könnte zum Beispiel die spezielle Probandenversicherung entfallen. „In einer klinischen Studie, in der zwei Medikamente eingesetzt werden, die bereits zugelassen und in der normalen Praxis verwendet werden, muss eigentlich keine spezielle zusätzliche Versicherung abgeschlossen werden, sofern keine risikoreichen Diagnostikverfahren angewendet werden“, meint von der Leyen. „Das kann die normale Haftpflichtversicherung eines Krankenhauses oder Arztes mitabdecken.“ Außerdem könne der Genehmigungsprozess verkürzt werden, weil die Prüfung der Unterlagen weniger aufwendig sei.

Streit um informed consent

Auch die Ausnahmen vom informed consent sieht der Forscher differenzierter. Grundsätzlich dürfe selbstverständlich an diesem Prinzip nicht gerüttelt werden. „Hier geht es aber um klinische Prüfungen in Notfallsituationen, beispielsweise bei Polytraumapatienten oder langzeitbeatmeten Patienten auf der Intensivstation“, sagt von der Leyen. Nach geltender EU-Richtlinie dürfe man solche Patienten nicht in Studien einschließen, wenn man deren Einverständnis nicht einholen könne. „Das deutsche Arzneimittelgesetz hat hierzu Möglichkeiten geschaffen, und auch in anderen europäischen Ländern können in solchen Situationen beispielsweise zwei unabhängige Ärzte, die weder an der Studie beteiligt sind, noch zum Studienteam oder der Abteilung gehören, im Namen des Patienten argumentieren. Da gibt es unterschiedliche Regelungen in Europa, die man jetzt harmonisieren könnte.“ Zumal es bei solchen Studien in der Regel weniger um Neuzulassungen von Medikamenten, sondern eher um die Optimierung oder Modifikation von Therapien gehe. „Das müssen wir offen diskutieren“, fordert von der Leyen.

Onkologe Wörmann ist da strenger. „Die Kritik an den ethischen Standards teilen wir. Es ist für uns selbstverständlich, dass Niedrigrisikostudien nicht ohne das ausdrückliche schriftliche Einverständnis der Patienten durchgeführt werden dürfen. Mit Krebspatienten wird heute – glücklicherweise – offen gesprochen. Da können wir jetzt nicht anfangen, sie ,heimlich’ in Studien einzuschließen“, meint Wörmann. Es sei Aufgabe der Bundesregierung, dies in den aktuellen Verhandlungen mit den Vertretern der EU durchzusetzen. „Die Kritik darf aber nicht zu einer pauschalen Ablehnung dieser im Kern positiven neuen EU-Richtlinie führen“, fordert auch Wörmann. „Wir halten diese Verordnung für einen großen Schritt nach vorne, gerade wegen des Bürokratieabbaus.“

Vor allem bei Therapieoptimierungsstudien, wie sie häufig in der Onkologie durchgeführt werden, sei es wichtig, Hürden abzubauen. Zurzeit fänden beispielsweise vermehrt Studien bei jungen Patienten statt, um Langzeitnebenwirkungen zu überprüfen und nach Möglichkeit zu vermindern. Solche klinischen Prüfungen, die alle mit öffentlichen Geldern finanziert würden, seien von höchster Wichtigkeit für die Langzeitprognose und die Lebensqualität der Patienten. Gerade hier habe es in der Vergangenheit viele Schwierigkeiten gegeben. „Deshalb setzt sich unsere Fachgesellschaft auch so für die Umsetzung der EU-Verordnung ein“, meint Wörmann.

Straffere Verfahren

Grundsätzlich begrüßt der Onkologe auch die Pläne der EU-Kommission, die Genehmigungsfristen für klinische Prüfungen zu straffen. „Das Problem ist allerdings, dass die Verordnung die stillschweigende Genehmigung vorsieht. Unter dem Gesichtspunkt einer zügigen Bearbeitung ist das zwar sehr nachvollziehbar“, erklärt Wörmann. „Man sollte aber sorgfältig prüfen, ob das für alle Schritte im Genehmigungsverfahren die richtige Lösung ist.“ Er plädiert stattdessen für eine Priorisierung: „Man muss entscheiden, an welchen Stellen es unbedingt notwendig ist, dass jemand ,Ja‘ sagt und wo es ausreichend ist, dass er nicht ,Nein‘ sagt.“ Eine Ethikkommission beispielsweise müsse immer zustimmen, findet Wörmann. „Es reicht nicht, dass sie nicht ,Nein‘ sagt.“

Zurzeit wird der Entwurf der EU-Verordnung mit den Mitgliedstaaten beraten. Im Herbst soll er mit dem Ministerrat verhandelt und dann im Parlament im Frühjahr 2014 verabschiedet werden.

Gisela Klinkhammer, Heike Korzilius,
Dr. med. Eva Richter-Kuhlmann

Die wichtigsten Regelungen

Mit der Verordnung 2012/0192 (COD) will die Europäische Kommission klinische Prüfungen in Europa erleichtern. Sie löst eine Richtlinie ab, die 2001 eingeführt und 2004 im Rahmen der 12. Novelle zum Arzneimittelgesetz in Deutschland umgesetzt wurde. Die wichtigsten Neuerungen:

  • Im Unterschied zur Richtlinie ist die Verordnung nach Inkrafttreten für die Mitgliedstaaten verbindlich und gilt unmittelbar. Dadurch werden die Rechtsvorschriften für klinische Prüfungen europaweit harmonisiert.
  • Das Genehmigungsverfahren für klinische Prüfungen wird vereinheitlicht. Pharmaunternehmen oder Forschungseinrichtungen stellen Genehmigungsanträge künftig über ein zentrales Online-Portal. Es wird von der EU-Kommission verwaltet und ist zentrale Anlaufstelle im gesamten Genehmigungsverfahren.
  • Genehmigungs- und Bearbeitungsfristen werden verkürzt. Werden Fristen nicht eingehalten, gilt die Genehmigung als erteilt.
  • Bei multinationalen Prüfungen wird künftig ein Mitgliedstaat federführend die Bewertung einer Studie koordinieren. Die Einspruchsrechte anderer betroffener Staaten sind eng definiert.
  • Klinische Prüfungen mit niedrigem Risiko für die Patienten sollen erleichtert werden. Zum Teil ist es nicht mehr nötig, den informed consent der Patienten einzuholen.
  • Ursprünglich enthielt der Verordnungsentwurf keine Aussagen zur Rolle der Ethikkommissionen im Entscheidungsprozess. Der Gesundheitsausschuss des Europaparlaments (EP) hat hier nachgebessert. Er sieht vor, dass eine unabhängige, interdisziplinär besetzte Ethikkommission Prüfungsanträge bewerten muss.
  • Informationspflichten sollen ausgeweitet werden. Künftig sollen neben den zusammengefassten Ergebnissen klinischer Studien auch die ausführlichen klinischen Studienberichte (Clinical Study Reports) veröffentlicht werden. Zusätzlich soll es eine für Laien verständliche Zusammenfassung geben.

Derzeit wird mit den Mitgliedstaaten über die etwa 700 Änderungsanträge des EP verhandelt. Das Parlament wird voraussichtlich im Oktober über die Verordnung abstimmen.

Mehr Transparenz

Die geplante EU-Verordnung strebt neben einer Harmonisierung des Rechtsrahmens bei klinischen Prüfungen auch mehr Transparenz bei der Veröffentlichung von Studiendaten an. Pharmafirmen sind künftig verpflichtet, ein Jahr nach Abschluss der klinischen Prüfung beziehungsweise 30 Tage nach der Marktzulassung eines neuen Medikaments ihre Studienberichte in einer zentralen Datenbank zu publizieren. Das betrifft auch die sogenannten Clinical Study Reports, ausführliche Berichte über die Planung, Durchführung und Analyse klinischer Arzneimittelstudien. Zusätzlich soll es eine für Laien verständliche Zusammenfassung der Ergebnisse geben. Außerdem müssen die Unternehmen künftig ihre Gründe darlegen, wenn sie den Genehmigungsantrag für eine klinische Prüfung zurücknehmen.

Wichtig sei, dass die Veröffentlichung der Studiendaten im positiven wie im negativen Fall gelte – also auch dann, wenn die Untersuchungen nicht erfolgreich gewesen seien, erklärt der Europaparlamentarier Peter Liese (CDU). Damit könnten unnötige Wiederholungen von klinischen Prüfungen und potenzielle Gefahren für Patienten verringert werden.

Die EU-Kommission hat in ihrem Verordnungsentwurf allerdings eingeschränkt, dass der Schutz der persönlichen Daten ebenso gewährleistet werden müsse wie der Schutz von Geschäftsgeheimnissen.

Mit den neuen Transparenzanforderungen kann sich offenbar auch die Industrie anfreunden. „Die Anforderungen zur Veröffentlichung von Clinical Study Reports und laienverständlichen Ergebnissen sind für uns akzeptabel“, erklärt die Hauptgeschäftsführerin des Verbandes forschender Arzneimittelhersteller, Birgit Fischer. Allerdings müsse sichergestellt sein, dass keine andere Firma die Daten dazu missbrauchen könne, irgendwo in der Welt eine Zulassung für ein Generikum zu erwirken, wenn die Zeit des Unterlagenschutzes für das Originalpräparat noch nicht abgelaufen sei.

Auch unter Wissenschaftlern ist man sich einig, dass die geplante umfassende Publikation von sicherheitsrelevanten Daten ein Fortschritt ist. Denn bisher wurden negative Studienergebnisse häufig nicht oder nur lückenhaft veröffentlicht – mit zum Teil schwerwiegenden Folgen für die Patienten. Die Beispiele für das Verschweigen negativer Studienergebnisse seien endlos, bestätigt Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft. „Medizinische Leitlinien sind nichts wert, wenn sie nur auf veröffentlichten Studien basieren, der größere Teil der Untersuchungen aber verheimlicht wird.“

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