ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Kardiologie 1/2013Neue orale Antikoagulanzien: Hoffnungsvoll, aber noch fehlen Langzeiterfahrungen

SUPPLEMENT: Perspektiven der Kardiologie

Neue orale Antikoagulanzien: Hoffnungsvoll, aber noch fehlen Langzeiterfahrungen

Dtsch Arztebl 2013; 110(39): [4]

Perrey, Mareike; Reinsch, Nico; Erbel, Raimund

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Lokal gestörte Homöostase: Erythrozyten „verfangen“ sich in einem Fibrinnetz (Vergrößerung 2 400x) Foto: mauritius images
Lokal gestörte Homöostase: Erythrozyten „verfangen“ sich in einem Fibrinnetz (Vergrößerung 2 400x) Foto: mauritius images

Die Wirkstoffe stellen eine Option für diejenigen Patienten dar, für die eine Standardtherapie nicht infrage kommt. Aufgrund geringer Erfahrung können jedoch noch keine Aussagen zur Sicherheit und Effektivität dieser Medikamente in der täglichen Praxis getroffen werden.

Seit mehr als 50 Jahren werden Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) als Standardtherapie zur Prophylaxe von ischämischen Insulten und systemischen Embolien bei Vorhofflimmern eingesetzt. Probleme in der praktischen Anwendung beinhalten die enge therapeutische Breite, zahlreiche Interaktionen sowie die Notwendigkeit einer Überbrückungstherapie („bridging“) vor Interventionen oder Operationen. Zur suffizienten Einstellung sind regelmäßige Gerinnungskontrollen obligat.

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Die neuen oralen Antikoagulanzien (NOAK), wie direkte Thrombin-Inhibitoren (Dabigatran) oder Faktor Xa-Inhibitoren (Apixaban, Rivaroxaban), können aufgrund spezifischer Wirksamkeit bei vereinfachter Handhabung Vorteile gegenüber der bisherigen Therapiestrategie aufweisen: Durch schnellere Anflutung und verminderte inter- oder intraindividuelle Variabilität kann auf eine überlappende Therapie mit Heparin verzichtet werden. Gerinnungskontrollen sind zwar nicht erforderlich, aber fehlende Standardisierungen im Umgang mit den Substanzen können ein erhöhtes Risiko für die Patienten beinhalten.

Vergleichbare Reduktion der ischämischen Ereignisse

Im Vergleich zu einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten zeigen alle NOAK eine vergleichbare Reduktion der ischämischen Ereignisse. In mehreren randomisierten Studien konnte die Nicht-Unterlegenheit der neuen Substanzen belegt werden. In der RE-LY-Studie* zeigte Dabigatran (150 mg) im Vergleich zu Warfarin eine relative Risikoreduktion um 34 Prozent für das Auftreten eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie (1). Dabei konnte hinsichtlich zerebraler Blutungen eine Risikoreduktion von 69 Prozent gezeigt werden (4).

In der ROCKET-AF-Studie** zeigte Rivaroxaban eine Reduktion des relativen Risikos für einen Schlaganfall oder eine Embolie um zwölf Prozent bei identischer Rate an schwerwiegenden Blutungskomplikationen. Intrakranielle und tödliche Blutungen waren unter Rivaroxaban seltener (2). In der ARISTOTLE-Studie*** resultierte die Anwendung von Apixaban bei weniger Schlaganfällen und Embolien sowie einer geringeren Blutungsrate (relative Risikoreduktion um 31 Prozent) in einer Verminderung der Sterblichkeit um elf Prozent (3)

Bei der Interpretation gilt es zu berücksichtigen, dass die Patientenselektionen der Studien hinsichtlich CHADS2-Score (ein klinisches Rating zur Abschätzung des Schlaganfallrisikos) und „Time in Therapeutic Range“ (TTR) erhebliche Unterschiede aufweisen und somit untereinander nur bedingt vergleichbar sind. Durch unzureichende INR-Einstellung und Ausschluss multimorbider Patienten repräsentieren die Studien den klinischen Alltag zudem nicht adäquat.

Etablierte Standards fehlen noch

Die NOAKs haben sich in den Leitlinien als Alternative für die Vitamin-K-Antagonisten etabliert (5). Bislang fehlen jedoch etablierte Standards für den Umgang mit den neuen Substanzen. Schwierigkeiten treten insbesondere bei der Patientenselektion auf, aber auch im Umgang mit komplexen Fragestellungen und multimorbiden Patienten. Es liegen derzeit weder Daten zum Umgang mit der Triple-Therapie noch im Rahmen des akuten Koronarsyndroms vor – insbesondere unter der Kombination mit den potenten P2Y12-Inhibitoren (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) muss mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko gerechnet werden.

Die fehlende Notwendigkeit und Möglichkeit einer Gerinnungskontrolle kann ein erhöhtes Risiko mit sich bringen. Standardisierte Therapieverfahren für Notfallsituationen existieren für die neuen Substanzen zudem (noch) nicht (6). Mit den verfügbaren Gerinnungstests – aktivierte Prothrombinzeit (aPTT) und Thrombinzeit (TZ) – kann die antikoagulatorische Wirkung nur abgeschätzt werden. So ist unter Dabigatran eine Verdopplung der aPTT 12–24 Stunden nach Einnahme mit einem hohen Blutungsrisiko assoziiert (6). Der Hemoclot-Thrombin-Inhibitor-Test, die Ecarin Clotting Time und Anti-Xa-Aktivität erlauben zwar eine rasche Quantifizierung der Gerinnungssituation, allerdings steht bislang kein Kalibrierungsstandard zur Verfügung.

Mangels spezifischer Antidots beschränkt sich die Therapie bei Blutungskomplikationen auf eine symptomatische Versorgung. Unter einer Therapie mit Dabigatran kann in Notfallsituationen eine Dialyse erwogen werden. Unter Rivaroxaban ist die Gabe von Prothrombinkomplexen (25–50 U/kg) oder aktiviertem Faktor VII (90 µg/kg) möglich, jedoch fehlen randomisierte Daten zur klinischen Verifizierung. Unter Berücksichtigung der kurzen Halbwertzeit ist die Zeit der wichtigste Faktor, einer Blutungskomplikation entgegenzuwirken.

Die Wahl einer geeigneten Substanz zur Antikoagulation ist gemäß Empfehlungen der European Heart Rhythm Association (EHRA) individuell unter Berücksichtigung von Begleitmedikation/Interaktionen, Komorbiditäten und des Patientenwunsches zu treffen (6). Vorsicht ist bei Niereninsuffizienz geboten. Vor Therapiebeginn sowie während der Fortführung sollte die Nierenfunktion kontrolliert werden. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz sind NOAKs kontraindiziert (6), bei moderater Einschränkung sind Dosisanpassungen nötig (Tabelle).

NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz
NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz
Tabelle
NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz

In jedem Fall ist eine Patientenaufklärung über die antikoagulatorische Wirkung und fehlende Antidots durchzuführen. Verlaufskontrollen werden im Intervall von drei Monaten empfohlen (6).

Zusammenfassung

Die NOAKs sind aufgrund verbesserter Wirksamkeit, eines günstigeren Risikoprofils und praktikablerer Handhabung eine vielversprechende Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten. Bislang fehlen im klinischen Alltag jedoch etablierte Empfehlungen, die den Umgang mit den neuen Substanzen standardisieren, so dass der Therapieentscheid bei der Wahl der Substanz wie in potenziellen Notfallsituationen individuell bleibt.

Dr. med. Mareike Perrey, Dr. Nico Reinsch,
Prof. Dr. med. Raimund Erbel
Klinik für Kardiologie/Westdeutsches Herzzentrum Essen, Universitätsklinikum Essen

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3913

* RELY = Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy

** ARISTOTLE = Apixaban for reduction in stroke and other Thromboembolic events in atrial fibrillation

*** ROCKET-AF = Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation

1.
Conolly SJ, Ezekowitz MD, Phil D, Yusuf S, et al.: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM 2009; 361: 1139–51. CrossRef MEDLINE
2.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365(10):883–91Camm AJ, Kirchof P, Lip GH et al (2010) Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2011; 31: 2369–429.
3.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011; 365: 981–92. CrossRef MEDLINE
4.
Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, et al.: Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123: 2363–72. CrossRef MEDLINE
5.
Wann LS, Curtis AB, January CT, Ellenbogen KA, et al.: 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 104–23. CrossRef MEDLINE
6.
Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al.: EHRA Practical Guide on the use of new oral antikoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–51. CrossRef MEDLINE
7.
Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, et al.: Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in „real-world“ patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. Am Coll Cardiol 2013; 61: 2264–73. CrossRef MEDLINE
NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz
NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz
Tabelle
NOAKs bei Niereninsuffizienz: Zugelassene Substanzen und Dosierungen bei Niereninsuffizienz
1.Conolly SJ, Ezekowitz MD, Phil D, Yusuf S, et al.: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM 2009; 361: 1139–51. CrossRef MEDLINE
2.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, et al.: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 365(10):883–91Camm AJ, Kirchof P, Lip GH et al (2010) Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2011; 31: 2369–429.
3.Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, et al.: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011; 365: 981–92. CrossRef MEDLINE
4.Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, Ezekowitz M, et al.: Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: An analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123: 2363–72. CrossRef MEDLINE
5.Wann LS, Curtis AB, January CT, Ellenbogen KA, et al.: 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (updating the 2006 guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011; 123: 104–23. CrossRef MEDLINE
6.Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, et al.: EHRA Practical Guide on the use of new oral antikoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–51. CrossRef MEDLINE
7.Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, et al.: Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in „real-world“ patients with atrial fibrillation: a prospective nationwide cohort study. Am Coll Cardiol 2013; 61: 2264–73. CrossRef MEDLINE

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