Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Gendiagnostik: Was ist sinnvoll?

Dtsch Arztebl 2013; 110(39): [16]

Kayvanpour, Elham; Sedaghat-Hamedani, Farbod; Katus, Hugo A.

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Durch frühzeitiges Erkennen von Mutationsträgern können die Progression einzelner kardiovaskulärer Erkrankungen verzögert und Komplikationen wie der plötzliche Herztod können vermieden werden.

Durch die Gendiagnostik kann bei verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen eine kausale Ursache identifiziert werden, die Prognoseabschätzung kann verbessert und Familienangehörige prädiktiv können getestet werden. Dementsprechend gibt es heute ein breites Spektrum an Indikationen in der Kardiologie.

Eine exakte Anamnese inklusive Erstellen eines Stammbaums sowie eine sorgfältige klinische Phänotypisierung müssen jeder genetischen Testung vorangehen. Falls der Verdacht auf eine genetische Ursache der Erkrankung besteht, ist der Patient über die Möglichkeiten und Limitationen einer Gentestung aufzuklären – was am besten in einem interdisziplinären Setting aus Kardiologen und Humangenetikern zu erzielen ist.

Für die Gendiagnostik hat nach wie vor die Sequenzanalyse nach Sanger die größte Bedeutung. Neue Verfahren wie die Next-Generation-Sequenzierung werden in Zukunft jedoch die bisherigen Methoden ablösen (1).

Kardiomyopathien

Die American Heart Association klassifiziert die Kardiomyopathien in genetische, gemischte und erworbene Formen (2). Da eine inkomplette und altersabhängige Penetranz bei Kardiomyopathien typisch ist, wird eine gründliche Familienanamnese mit anamnestischer Erfassung von drei Generationen gefordert (3). Ein klinisches Screening ist für alle Angehörigen ersten Grades eines Indexpatienten anzuraten (3). Jede Kardiomyopathieform kann im Rahmen eines Syndroms auch extrakardiale Manifestationen zeigen, was für die Diagnosestellung und Veranlassung einer gezielten Gendiagnostik von großer Bedeutung ist.

Hypertrophische Kardiomyopathie (HCM): Die HCM ist mit einer Prävalenz von 0,05–0,2 Prozent die häufigste genetische Herzmuskelerkrankung. Sie wird vorwiegend autosomal-dominant vererbt (4, 5). Ursächlich sind insbesondere Mutationen in Sarkomer(-assoziierten)-Genen beschrieben, weshalb die HCM als eine Erkrankung des Sarkomers betrachtet werden kann (6). In bis zu 50 Prozent der Fälle werden Mutationen in den Genen des Myosin-bindenden Proteins C3 (MYBPC3) und der Myosin-schweren Kette (MYH7) gefunden. Aufgrund der häufigen Mehrfachmutationen (bis zu elf Prozent der Fälle) empfehlen wir ein Genscreening aller bekannten HCM-Gene (7).

Eine HCM kann ohne Gendiagnostik in frühen Krankheitsstadien nur schwer diagnostiziert werden. Die genetische Untersuchung dient weiter der Ermöglichung einer prädiktiven Testung von Familienangehörigen (8). Ein wiederholtes Familienscreening erstgradiger Angehöriger mittels EKG und Echokardiographie ist obligat (8). Auch die Abgrenzung zum Sportlerherz oder der hypertensiven Herzerkrankung stellt eine Indikation zur Sequenzanalyse dar. Da die Prävalenz von weiteren HCM-imitierenden Erkrankungen bei 0,5–3 Prozent der Fälle liegt, ist die genetische Testung auch hier ein wichtiges Instrument der Differenzialdiagnostik (5). Es müssen lysosomale Speichererkrankungen wie der Morbus Fabry, eine X-chromosomal vererbte Störung des Glycosphingolipid-Katabolismus (9), oder metabolische Kardiomyopathien wie das Donan-Syndrom ausgeschlossen werden (4). Eine LV-Hypertrophie zählt ebenfalls zum phänotypischen Spektrum des Noonan-Syndroms und der Friedreich-Ataxie (10, 11).1 Die Diagnose der lysosomalen Speichererkrankungen erfolgt neben der DNA-Analyse über spezifische Enzym-Assays (12).

Dilatative Kardiomyopathie (DCM): Die DCM stellt die Hauptursache von Herztransplantation bei Patienten unter 55 dar und wird in circa 30–40 Prozent der Fälle vererbt (13). Mehr als 30 Gene sind bis heute als Ursache bekannt. Die Bedeutung häufiger Polymorphismen und des epigenetischen Hintergrunds bei der sporadischen DCM wird aktuell beleuchtet (1416). Durch die hohe genetische Heterogenität ist die klinische Sensitivität der bisherigen genetischen Diagnostik (Testung von meist nur drei bis fünf Genen) bei der DCM geringer als bei der HCM. Daher wird in unserem Zentrum das komplette Genspektrum mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht.

Aktuelle Leitlinien empfehlen eine genetische Testung bei allen DCM-Patienten mit AV-Blockierungen oder einer positiven Familienanamnese für den plötzlichen Herztod (17). Insgesamt ist die Prognose für Patienten mit Nachweis einer Mutation in den häufigen Krankheitsgenen schlechter, solche mit Lamin A/C (LMNA) Mutationen tragen ein besonders hohes Risiko durch die zum Teil früh im Krankheitsverlauf auftretenden ventrikulären Arrhythmien (1820).

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie/Dysplasie (ARVC/D): Die ARVC/D mit einer Prävalenz von 1 : 2 000 bis 1 : 5 000 ist für die meisten plötzlichen Herztode bei jungen, scheinbar gesunden Menschen verantwortlich (21). Sie ist histologisch charakterisiert durch den Ersatz von Myozyten der rechten Herzkammer durch Fett- und Bindegewebe (22). Durch Kopplungsanalysen wurden mehrere chromosomale Loci identifziert. Inzwischen wird die ARVC/D unterteilt nach dem betroffenen Genlocus typisiert (23). Die Gentestung unterstützt die Diagnose wesentlich. Eine schlechtere Prognose ohne primärprophylaktische Implantation eines ICD scheinen nach bisherigen Erkenntnissen vor allem Patienten mit ARVC/D Typ 5 zu haben (24).

Ionenkanalerkrankungen: Ionenkanalerkrankungen zählen ebenfalls zu den genetischen Kardiomyopathien. Zu ihnen gehören unter anderem das Long-QT-, Short-QT- und Brugada-Syndrom, sowie die katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT).

Bei Nachweis bestimmter Ionenkanalmutationen ist es angezeigt, Patienten als auch (noch) asymptomatische Mutationsträger engmaschig für ihr Risiko zu stratifizieren. Eine spezifische medikamentöse Therapie oder primärprophylaktische ICD-Implantation kann aufgrund des Genotyps am ehesten für das LQTS getroffen werden (31). Eine Genotyp-gesteuerte Prognoseabschätzung gelingt darüberhinaus für die CPVT.

Linksventrikuläre non-compaction Kardiomyopathie (LVNC): Die LVNC ist gekennzeichnet durch eine gestörte embryonale Kompaktierung des Myokards. Mögliche klinische Manifestationen sind Herzinsuffizienz, thrombembolische Ereignisse und lebensbedrohliche Arrhythmien. Letztere werden in 20–50 Prozent der Patienten dokumentiert. Ein familiäres Auftreten ist häufig und die Erbgänge sind meist autosomal dominant oder X-chromosomal, selten rezessiv.

Mitochondriale Kardiomyopathien: Die Prävalenz der mitochondrialen Kardiomyopathien wird auf eins bis zehn in 15 000 geschätzt (32). Die Mitochondriopathien können sich durch unterschiedliche kardiale Phänotypen bemerkbar machen, wie HCM, DCM, LVNC, Restriktive Kardiomyopathie (RCM) oder isolierte Arrhythmien. Die Diagnose der Mitochondriopathien ist komplex und setzt eine interdisziplinäre Diagnostik voraus. Eine maternale Vererbung sowie systemische Manifestationen (zum Beispiel Kardiomyopathie mit Innenohrschwerhörigkeit und Diabetes mellitus) sollten an eine Mitochondriopathie denken lassen (32). In diesen Fällen ist die Sequenzierung der mitochondrialen DNA ein wichtiger Schritt zur Diagnosestellung (33).

Glykogenspeicherkrankheiten (GSD): Glykogenspeicherkrankheiten sind angeborene Enzymdefekte von Glykogensynthese, -speicherung und -abbau, die mit Hepatomegalie und Myopathien assoziiert sind. Erkrankungen wie der Morbus Pompe, Donan, Cori und Andersen können verschiedene kardiale Manifestationen zeigen und sich als eine HCM, DCM, RCM oder Reizleitungsstörung präsentieren (3438).

Genetische Diagnostik bei Aortenaneurysma

Das Aortenaneurysma und die Aortendissektion sind eine häufige Todesursache (39). In 20 Prozent der Fälle werden genetische Ursachen im Rahmen genetischer Syndrome wie des Marfan-, Loeys-Dietz- oder Ehlers-Danlos-Syndroms gefunden. Mutationen, die ein familiäres Aortenaneurysma verursachen finden sich in Fibrillin-1 (FBN1), TGFBR1 und TGFBR2. Mittlerweile sind auch MYH11 und ACTA2 nachgewiesene Krankheitsgene (40, 41). Neben dem Aortenaneurysma können weitere kardiale und extrakardiale Manifestationen vorliegen. Das Marfan-Syndrom mit einer Prävalenz von ca. 1 : 10 000 kann einhergehen mit Skelettanomalien, Mitralklappenprolaps, bikuspider Aortenklappe, Aortenklappeninsuffizienz bei anuloaortaler Ektasie, Meniskopathien und Linsenluxation. Nicht selten ist der Phänotyp bei den Betroffenen nicht eindeutig, so dass eine genetische Diagnostik hilft (42). Eine Genotyp-gesteuerte, frühzeitige Entdeckung der Patienten mit familiär auftretenden Aortenaneurysmen oder Marfan-Syndrom ermöglicht eine frühzeitige Therapie (zum Beispiel Beta-Blocker-Therapie) und verbessert die Prognose (43, 44).

Genetische Diagnostik bei Atherosklerose

Die Rolle genetischer Faktoren ist für die Atherosklerose und den Myokardinfarkt gut belegt. Es sind sowohl monogenetische als auch polygene Faktoren bekannt. Die molekulare Diagnostik der Dyslipidämien hat derzeit die größte Bedeutung in diesem Kontext.

Die autosomal dominante Hypercholesterinämie (ADH), auch bekannt als familiäre Hypercholesterinämie, ist häufig verbunden mit Defekten des LDL-Rezeptors (45, 46). Andere Ursachen sind Mutationen von Apo-B oder der PCSK9 (4749).

Die familiäre Chylomikronämie als ein weiteres Beispiel der Dyslipidämien wird autosomal rezessiv vererbt. Hier sind Mutationen der Lipoprotein-Lipase, des Apolipoprotein CII, des GPIHBP1 (Glycosyl-phoshphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein-1) oder des Apo-A5 bekannt (50, 51). Die genetische Testung ist Bestandteil der Diagnostik und Therapieplanung von Patienten und deren Familien.

Zusammenfassung

Durch einen differenzierten Einsatz der genetischen Diagnostik wird eine personalisierte Medizin kardiovaskulärer Erkrankungen Realität. Die genetische Diagnostik kann die Prognose und Lebensqualität der Patienten verbessern (52). Durch frühzeitiges Erkennen von Mutationsträgern kann bereits heute die Progression einzelner kardiovaskulärer Erkrankungen verzögert und Komplikationen wie Arrhythmien und plötzlicher Herztod können vermieden werden (3). Durch neue genetische Analysemethoden und mithilfe prospektiver Studien ist in Zukunft ein weiterer Fortschritt im klinischen Nutzen zu erwarten.

Dr. med. Elham Kayvanpour,

Dr. med. Farbod Sedaghat-Hamedani

Prof. Dr. med. Hugo A. Katus

Abteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Universitätsklinik Heidelberg
German Center for Cardiovascular Research (DZHK)

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit3913

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