ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2013Metastasiertes kolorektales Karzinom: Fusionsprotein als Falle

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Metastasiertes kolorektales Karzinom: Fusionsprotein als Falle

Dtsch Arztebl 2013; 110(40): A-1871 / B-1651 / C-1619

Nickolaus, Barbara

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Der Wirkstoff Aflibercept bindet an drei Proteine, die das Blutgefäßwachstum stimulieren. Durch das Zusammenwirken mehrerer antiangionetischer Effekte wird das Gefäßwachstum im Tumor sehr effektiv gehemmt.

Pro Jahr gibt es in Deutschland circa 69 000 Neuerkrankungen an kolorektalen Karzinomen und etwa 33 000 Todesfälle (Robert-Koch-Institut Berlin 2012). Männer sind häufiger als Frauen betroffen. Die Erstdiagnose erfolgt in mehr als 90 Prozent der Fälle bei Patienten im Alter über 50 Jahre (Gipfel bei 65 Jahren).

Jedes vierte Karzinom ist bei Diagnose schon metastasiert

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Ungefähr jeder vierte Erkrankte hat zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits ein metastasiertes Karzinom. Die Heilungsrate liegt im Tumorstadium II bei circa 80 Prozent, im Stadium III bei 70 Prozent und im Stadium IV bei zehn Prozent.

Diese Daten wurden von dem Unternehmen Sanofi Oncology während einer Fachpressekonferenz zur EU-weiten Marktzulassung von Zaltrap® (Wirkstoff: Aflibercept) in Berlin mitgeteilt. Die Substanz ist seit Februar zugelassen als Infusionslösung für erwachsene Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, wenn Patienten auf eine Erstlinientherapie mit Irinotecan/5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI) oder Oxaliplatin (FOLFOX) nicht angesprochen hatten oder eine Krankheitsprogression festgestellt worden war.

Aflibercept stellt eine zusätzliche Therapieoption und Ergänzung der oxaliplatinhaltigen Chemotherapie dar, mit der nunmehr eine Behandlungslücke mit einem monoklonalem Antikörper (Fusionsprotein) geschlossen werden und die Überlebenszeit signifikant verlängert werden kann.

Prof. Dr. med. Stefan Kubicka, Reutlingen, erklärte, dass sich die Tumoren bei einer Größe von ein bis zwei mm³ ein eigenes Versorgungsnetzwerk aus Blutgefäßen schaffen (Angiogenese). Diese Tumorvaskularisierung unterhält die Tumorproliferation, Tumorinvasion und Metastasierung. Es ist bekannt, dass eine weit fortgeschrittene Tumorvaskularisierung eine Chemotherapie der Tumorzellen hemmt und nur die Antiangiogenese gemeinsam mit einer Chemotherapie einen erfolgreichen Eingriff in das Tumorwachstum darstellt und damit die Heilungschancen erhöht.

Aflibercept als hochinnovatives Fusionsprotein bindet erstmals als antiangiogener Wirkstoff an die drei das Gefäßwachstum anregenden Faktoren VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor), VEGF-B und PlGF (Plazenta-Wachstumsfaktor). Die Wirkung wird durch das Zusammenspiel der antiangiogenen Substanzen erzielt, die den pathologisch erhöhten Spiegel der angiogenen Wachstumsfaktoren senken und über intravaskuläre und intratumorale Zusammenhänge die Permeabilität des Gefäßsystems für eine Chemotherapie unterstützen und verbessern. Kubicka verglich das Wirkprinzip von Aflibercept mit einer Falle. Das aus löslichen Rezeptoren VEGF-R1 und -R2 zusammengesetzte Fusionsprotein fängt das zirkulierende VEGF-A, B und PlGF ein und blockiert damit die Tumorangionese umfassender und schneller als andere bekannte Substanzen.

Mit der Phase-III-Studie VELOUR* (Journal of Clinical Oncology 2012; 30: 3499–506) wurde die angestrebte Wirksamkeit von Aflibercept in Kombination mit Chemotherapie FOLFIRI beziehungsweise FOLFIRI und Placebo belegt. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten zuvor eine oxaliplatinhaltige Chemotherapie durchlaufen beziehungsweise in einer Subgruppe (28 Prozent der Teilnehmer) eine Bevacizumab-Therapie erhalten, wie Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, erläuterte.

Als Resultate nannte Hofheinz die statistisch signifikante Gesamtüberlebensrate, die von 12,06 auf 13,50 Monate bei Patienten anstieg, die mit Oxaliplatin vorbehandelt und mit FOLFIRI in Kombination mit Aflibercept weiterbehandelt wurden (Risikoreduktion 18 Prozent). Das progressionsfreie Überleben stieg von 4,67 auf 6,90 Monate (Risikoreduktion 24 Prozent), und die Ansprechrate auf Aflibercept in Kombination mit FOLFIRI betrug 19,8 Prozent gegenüber 11,1 Prozent bei FOLFIRI allein.

Das Überleben der Patienten wurde signifikant verbessert

Hofheinz betonte, dass alle Studienendpunkte unabhängig von der Vorbehandlung erreicht worden waren. Es zeigte sich ein signifikanter Einfluss auf die Überlebensrate der Patienten bei relativ geringer Toxizität, die um 20 Prozent liegt. Hier kam es vorrangig zu Leukopenie, Neutropenie, Durchfall, Proteinurie, Fatigue und Hypertonie.

Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 und 4 traten mit einer Inzidenz unter fünf Prozent auf (Neutropenie, Durchfall, Hypertonie, Fatigue). Die Studie habe einen Überlebensvorteil bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom durch Aflibercept ergeben. Die Substanz wirkt synergistisch in Kombination mit FOLFIRI.

Dr. phil. Barbara Nickolaus

*VELOUR = Aflibercept Versus Placebo in Metastatic Colorectal Cancer After Failure of an Oxaliplatin-Based Regimen

Zaltrap® Launch-Fachpressekonferenz „Antiangiogenese mit 3-fach Wirkansatz“ in Berlin, Veranstalter: Sanofi Oncology

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