ArchivDeutsches Ärzteblatt40/2013Onkologie: Therapie im „Genzeitalter“

MEDIZINREPORT

Onkologie: Therapie im „Genzeitalter“

Dtsch Arztebl 2013; 110(40): A-1858 / B-1638 / C-1608

Bördlein, Ingeborg

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Welchen Beitrag die Analyse individueller Genveränderungen bei Krebserkrankungen zur Behandlung und Prognose für den Patienten leisten kann, untersucht das Heidelberger Institut für Personalisierte Onkologie.

Foto: Fotolia/eabff
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Mehr als 200 verschiedene Krebstypen sind beim Menschen bekannt. Der Blick in die Tumorgene zeigt: Malignome entwickeln sich nicht nur von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich, sondern auch innerhalb eines Individuums und sogar innerhalb des Tumors selbst. Im Internationalen Krebsgenomprojekt (ICGC) werden die genetischen Veränderungen eines jeden Tumortyps mittels Totalsequenzierung der Genome erforscht. Dabei werden für jeden Tumortyp die Veränderungen im Genom von 500 Krebspatienten mit der gleichen Anzahl gesunder Kontrollproben verglichen.

Der Heidelberger Standort des ICGC ist das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ). Dort werden außer Prostatakarzinomen und Lymphomen seit 2010 im PedBrain-Tumor-Verbund die häufigsten kindlichen Hirntumoren untersucht. Die Ergebnisse der ersten 125 Erbgutanalysen beim Medulloblastom wurden 2012 publiziert (Nature 2012; 488: 100–5).

So fanden die Forscher um Prof. Dr. rer. nat. Peter Lichter, Leiter der Abteilung Molekulare Genetik, bei den 125 erkrankten Kindern 765 Mutationen in 588 Genen. Die Zahl der betroffenen Gene scheint also groß, sie ist laut Lichter im Vergleich zu denjenigen bei Erwachsenen jedoch relativ klein. „Schauen wir uns die proteinkodierenden Gene an, so sehen wir nur zehn Veränderungen pro Tumor, eine Größenordnung weniger als bei Erwachsenen.“ Dies gelte auch bei anderen kindlichen Tumoren wie Leukämien. So hoffen die Forscher, in kindlichen Hirntumoren jene Veränderungen leichter zu finden, die funktionelle Bedeutung haben und kausal für die Erkrankung sind: die sogenannten „Driver“-Mutationen.

Von der histologischen zur molekularen Diagnose

Einige besonders häufige charakteristische Erbgutveränderungen könnten schon bald neue Diagnose- und Therapieoptionen eröffnen. So wurde bei den besonders aggressiven Medulloblastomen der Gruppen drei und vier in der Hälfte der Fälle anstelle des normalen doppelten ein vierfacher Chromosomensatz gefunden. Nach Angaben von Lichter wird vermutet, dass diese Anomalie im Erbgut krebsauslösend ist. Zellen mit vierfachem Chromosomensatz wurden auch bei anderen Tumorarten entdeckt. Am DKFZ wird ein Wirkstoff gezielt gegen diese Zellen entwickelt: eine optimierte Variante des Antibiotikums Griseofulvin. In vitro und im Tierversuch hat der optimierte Wirkstoff GF-15 krebszelltötende Wirkung.

Bei etwa einem Drittel der einzelnen Mutationen stießen die Forscher auf Gene, die für epigenetische Modifikationen verantwortlich sind. Dies betrifft zum Beispiel das sogenannte Chromatin-Modelling. Die DNA ist in Chromatin „verpackt“. Aufgrund unterschiedlicher Modifikationen auf epigenetischer Ebene ist das Gleichgewicht zwischen dem inaktiven Heterochromatin mit abgeschalteten Genen und dem offenen Euchromatin mit aktiven Genen gestört. Derzeit sucht man nach Wirkstoffen, die an diesen Chromatin-Faktoren ansetzen, wie zum Beispiel Histondeacetylase-Inhibitoren.

Interessant sind vor allem jene Veränderungen in den proteinkodierenden Genen kindlicher Hirntumoren (den pilozytischen Astrozytomen), die schon bei anderen Tumoren gefunden wurden und gegen die es bereits Medikamente gibt. So wurden Lichter zufolge Veränderungen im BRAF-Gen gefunden, und eine italienische Forschergruppe hat nun auch bei der Haarzell-Leukämie, einem B-Zell-Tumor, BRAF-Mutationen identifiziert. Beim malignen Melanom wird diese BRAF-Mutation bereits erfolgreich mit dem Kinase-Inhibitor Vemurafenib behandelt. Erste Behandlungsversuche mit dem Inhibitor waren auch bei Patienten mit therapierefraktärer Haarzell-Leukämie vielversprechend und könnten ebenfalls eine Option für kindliche Hirntumoren sein.

Man werde zunehmend von der histologischen Diagnose hin zu einer Diagnose der Signalwege kommen – möglicherweise auch unabhängig von der Tumorentität, meint Lichter. Man würde Behandlungsoptionen dann etwa aus der Diagnose „BRAF-Tumor“ ableiten, unabhängig, ob es sich um ein malignes Melanom, eine Haarzell-Leukämie oder ein Glioblastom handle.

Limitierende Faktoren einer erfolgreichen Krebstherapie sind oft Resistenzentwicklungen gegen die Wirkstoffe. Ein wichtiger Resistenzfaktor ist das N-myc-down-regulated-Gen (NDRG) 1. Patienten mit Glioblastom, die NDRG 1 überexprimieren, haben eine schlechtere Prognose. Zudem ist NDRG 1 ein Faktor, der spezifisch für die Resistenzentwicklung gegen Alkylanzien von Bedeutung ist. Wie Prof. Dr. med. Wolfgang Wick, Leiter des größten Hirntumorzentrums in Europa, und sein Team herausgefunden haben, stabilisiert es das Reparaturenzym 6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT). Wenn Alkylanzien in die Zelle gelangen, wird Wick zufolge MGMT sehr schnell verbraucht. Durch das NDGR-1-Gen wird es jedoch stabilisiert und bleibt länger aktiv. Es resultiert die Alkylanzienresistenz. Wird es blockiert, werden die Zellen für Alkylanzien wieder sensitiv. Somit ist dieser Faktor für die Chemotherapie prädiktiv.

Auf Basis einer Heidelberger und einer Züricher Studie (Lancet Oncology 2012; 13: 707–15) wird der Alkylanzien-Resistenzfaktor MGMT heute bereits bei Entscheidungen über die Chemotherapie vor allem bei älteren Patienten mit Glioblastom berücksichtigt. Patienten, die MGMT exprimieren, hatten unter Alkylanzientherapie eine progressionsfreie Überlebenszeit von unter drei Monaten gegenüber acht Monaten bei denjenigen Patienten, die MGMT nicht exprimieren.

Ältere haben biologisch komplett andere Tumoren

Der Marker MGMT ist laut Wick besonders bei älteren Patienten von Bedeutung. Und auch das haben die molekularbiologischen Untersuchungen gezeigt: Die Tumorbiologie der Glioblastome ist bei Patienten im höheren Lebensalter eine komplett andere als bei jüngeren. Es sei wichtig, sagt Wick, von einer deskriptiven Charakterisierung des Tumors wegzukommen hin zu einer therapierelevanten.

Eine zusätzliche Rolle als Ziel für die Präzisionsonkologie könnte eine kürzlich gefundene Veränderung im Isocitratdehydrogenase-Gen (IDH 1-Mutation) spielen. Die IDH 1 gilt bislang als ein zentraler Prognosemarker, der unabhängig von der Gewebeart und der Therapie mit einer günstigeren Prognose für den Patienten assoziiert ist. Die Veränderung im IDH-1-Gen ist Wick zufolge typisch für Hirntumoren und Leukämien, damit also sehr spezifisch. Mutiertes IDH 1 wird in allen Tumorzellen bereits in sehr frühen Stadien exprimiert. Dieses Neoantigen könnte ein hervorragender Angriffspunkt für eine Immuntherapie sein, denn der mutierte IDH-1-Marker wird auch noch bei Resistenzen exprimiert, hat also keinen Escape-Mechanismus.

Kritisch ist zu fragen, ob es gelingen kann, bei der biologischen Heterogenität zwischen Primärtumoren und Metastasen und sogar innerhalb des Zellpools eines individuellen Tumors, diejenigen möglicherweise sehr seltenen Mutationen herauszufinden, die tatsächlich die Ursprungsklone für eine Metastasierung darstellen. Um diese Frage zu beantworten, müsse man ein Tumorgenom nicht 30-mal, wie dies heute geschehe, sondern möglicherweise 200–300-mal sequenzieren, so Lichter. Technisch sei dies zwar machbar, scheitere aber momentan noch an den hohen Sequenzierungskosten. Man könne nicht davon ausgehen, dass man einen Tumor kenne, wenn man nur ein Kompartiment desselben untersucht habe, stellt auch der Neuroonkologe Wick klar.

Ein weiteres Problem: Da Patientengruppen mit einem homogenen molekularen Profil durch die individuelle Sequenzierung immer kleiner werden, wird es auch schwieriger, ausreichend große Kohorten für klinische Studien zu starten. Deshalb wird in Heidelberg angestrebt, die Daten verschiedener Zentren und universitärer Partner zusammenzuführen. Auch zu diesem Zweck wurde hier das Deutsche Konsortium für Translationale Krebsforschung gegründet.

Totalsequenzierungen werfen viele ethische Fragen auf

Wird es gelingen, die vielen entdeckten Mutationen auch funktionell zu charakterisieren? Lichter sieht dies als eine der größten Herausforderungen des Genomprojekts: „Wir können ganz schnell Aussagen machen zu Genen, von denen wir wissen, dass sie bei anderen Tumoren eine Rolle spielen. Aber wir haben noch mehr Gene gefunden, die zwar mutiert sind in den Tumoren, über die wir aber nicht wissen, ob sie Driver-Mutationen sind oder tumorirrelevant.“

Schließlich die ethischen und rechtlichen Konsequenzen: Durch die Totalsequenzierung bekommen die Forscher auch Informationen über nicht krebsspezifische Erbanlagen für andere Krankheiten, die der Patient vielleicht gar nicht wissen möchte. Andererseits: Müssen Patienten, bei denen ein verändertes p53-Gen in der Keimbahn gefunden wird, nicht darüber informiert werden, dass sie Träger eines Krebsgens sind? Zu den vielen Fragen um die ethischen und rechtlichen Aspekte der Totalsequenzierung des menschlichen Genoms werden in Heidelberg in einem interdisziplinären Dialog mit Theologen, Rechtswissenschaftlern, Ethikern, Ökonomen, Klinikern, Genetikern und Informatikern Leitlinien entwickelt, die auch beispielgebend für andere Zentren sein könnten, kündigte Lichter an.

Ingeborg Bördlein

Forschung am HIPO

Das Heidelberger Institut für Personalisierte Onkologie – kurz HIPO – soll sicherstellen, dass die Ergebnisse der molekularen Analyse zu einer passenden Therapie für jeden Patienten führen. HIPO besteht aus drei Bausteinen: Der Genomsequenzierung, der Bioinformatik für die Auswertung der Sequenzdaten und der Personalisierten Onkologie für die klinische Forschung und Umsetzung in konkrete Behandlungsempfehlungen. Den Bereich der Genomanalyse verantwortet Prof. Dr. rer. nat. Peter Lichter am DKFZ, den der Bioinformatik Prof. Dr. rer. nat. Roland Eils am DKFZ und den der Personalisierten Onkologie Prof. Dr. med. Christof von Kalle am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen. Das DKFZ finanziert HIPO mit jährlich 3,3 Millionen Euro für vorerst fünf Jahre.

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