ArchivDeutsches Ärzteblatt41/2013Diabetes Mellitus: Therapieziele werden flexibler

MEDIZINREPORT

Diabetes Mellitus: Therapieziele werden flexibler

Dtsch Arztebl 2013; 110(41): A-1910 / B-1687 / C-1653

Zylka-Menhorn, Vera

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Die neue Leitlinie „Prädiabetes, Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen“ der European Society of Cardiology und der European Association for the Study of Diabetes stellt die Individualität des Patienten in den Vordergrund.

Foto: Fotolia
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Die aktuelle gemeinsame Leitlinie der European Society of Cardiology (ESC) und der European Association for the Study of Diabetes (EASD) zu Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen war Themenschwerpunkt auf den Jahreskongressen der Fachgesellschaften in Amsterdam (ESC) und Barcelona (EASD). Gegenüber der vorigen Version von 2007 enthält sie einige wichtige Änderungen bezüglich Diagnose, Therapie und Management der Komorbiditäten. Danach ist der Diabetes von Anfang an auch eine Herz- und Gefäßerkrankung, deren vital bedrohliche Komplikationen wie Herzinfarkt und Schlaganfall nur durch eine fachübergreifende konzertierte Aktion vermieden werden können.

Als Konsequenz wird für die interdisziplinäre Zusammenarbeit von Hausärzten, Diabetologen und Kardiologen gefordert, dass Diabetiker mit oder ohne bekannte koronare Herzkrankheit (KHK) in regelmäßigen Intervallen einem Kardiologen vorgestellt werden sollen; umgekehrt sollten kardiovaskulär vorgeschädigte Patienten mit oder ohne bekannten Diabetes mellitus in regelmäßigen Abständen einen Diabetologen konsultieren.

Von fundamentaler Bedeutung für die Prävention von Diabetes mellitus und KHK wird eine umfassende Lebensstilmodifikation angesehen – mit Nikotinkarenz, regelmäßiger körperlicher Aktivität, Gewichtsreduktion – und flankiert von einer evidenzbasierten medikamentösen Therapie. Im Rahmen dieses multimodalen Risikomanagements wurde jeweils eine Klasse-I-Empfehlung ausgesprochen für:

  • eine optimale medikamentöse Einstellung einer begleitenden arteriellen Hypertonie,
  • Statine bei erhöhtem LDL-Cholesterin oder unabhängig vom LDL-Ausgangswert bei gesicherter KHK,
  • eine Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Hemmern oder Betablocker, bei begleitender Herzinsuffizienz und
  • eine Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei chronischem Vorhofflimmern.

HbA1c als Diagnosekriterium

Ob überhaupt ein Diabetesrisiko besteht, wird idealerweise mit einem strukturierten Fragebogen wie FINDRISK ermittelt. Lässt dieser einen Diabetes vermuten, sollte die Nüchternblutglukose und der HbA1c-Wert bestimmt werden. Bei eindeutigen Ergebnissen, also über 126 mg/dl (7 mmol/l) respektive über 6,5%, kann nunmehr auf einen oralen Glukosetoleranztest verzichtet werden.

Eine zentrale Neuerung der Leitlinie ist die Anerkennung des HbA1c-Werts für die Diagnose. „In der Allgemeinbevölkerung kann ein HbA1c-Wert über 6,5 % als Diagnose des Typ-2-Diabetes gelten“, sagte Prof. Dr. Lars Rydén vom Karolinska Institut in Stockholm. Bei Risikopatienten wie kardiovaskulär vorgeschädigten Personen oder Schwangeren schließe ein HbA1c unter 6,5 % den Diabetes allerdings nicht sicher aus. In diesen Fällen ist zur Absicherung ein oraler Glukosetoleranztest indiziert.

Um dem Credo der individualisierten Therapie Rechnung zu tragen, werden (wie auch in anderen Leitlinien) die Zielwerte flexibilisiert. Niedrigere HbA1c-Werte (6,0 bis 6,5 %) sollten vor allem bei jüngeren Patienten mit kurzer Krankheitsdauer, langer Lebenserwartung und ohne relevante Herz-Kreislauf-Vorerkrankungen angestrebt werden. Dagegen will man sich bei älteren Patienten mit langer Krankheitsdauer und Folgekomplikationen künftig bereits mit Werten von 7,5 bis 8,0% zufriedengeben, erläuterte Prof. Dr. Peter Grant von der University of Leeds.

Weicher formuliert wurden auch die Lifestyle-Empfehlungen: So gilt es nun offiziell schon als Erfolg, wenn übergewichtige oder „moderat adipöse“ Patienten ihr Körpergewicht wenigstens halten und nicht noch weiter steigern. „Auch die Diätempfehlungen sind jetzt weniger restriktiv“, so Grant.

Kardiovaskuläres Risiko

Bei der Beurteilung des kardiovaskulären Risikos wird allen Diabetespatienten ein „hohes Risiko“ attestiert. Patienten mit zusätzlichen kardiovaskulären Erkrankungen (Myokardinfarkt, Angina pectoris oder periphere Gefäßerkrankung) tragen ein „sehr hohes Risiko“ für weitere kardiovaskuläre Komplikationen.

Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzerkrankung ohne komplexe koronare Läsionen wird vor der interventionellen Therapie eine medikamentöse Behandlung empfohlen. Bei Patienten mit Multigefäßerkrankung oder komplexen Koronarstenosen ist die Bypassoperation einer Dilatation vorzuziehen.

Das grundsätzliche Blutdruckziel bei Diabetikern wurde gegenüber der Erstversion der Empfehlungen von < 130/80 mmHg auf nunmehr < 140/85 mmHg angehoben. Für Patienten mit Nierenerkrankung gilt ein Blutdruckziel von < 130/85 mmHg, während Patienten mit erhöhtem Schlaganfallrisiko strenger eingestellt werden sollen.

Im Allgemeinen benötigen Typ-2-Diabetiker eine kombinierte Blutdrucksenkung, so die wenig überraschende Feststellung der Leitlinie; in der Kombinationstherapie sollte – insbesondere bei nierengeschädigten Patienten – ein Hemmstoff des Renin-Angiotensin-Systems enthalten sein.

Beibehalten wurde dagegen die Empfehlung zur Lipidkontrolle bei Typ-2-Diabetikern: Sie sollten bei sehr hohem kardiovaskulärem Risiko ein LDL-Cholesterin unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) erreichen oder ihren LDL-Wert zumindest halbieren, bei hohem kardiovaskulärem Risiko gilt ein Zielwert unter 100 mg/dl (2,5 mmol/l).

Aufgrund der belegten Wirksamkeit von Stoffwechseleinstellung, makrovaskulärer Risikoreduktion sowie des geringen Einflusses auf Gewicht und Hypoglykämierate, wird Metformin als Substanz der ersten Wahl angesehen. Bei nicht ausreichender Glukosesenkung sollte die Medikation anderen oralen Antidiabetika oder mit Insulin kombiniert werden.

Die dosisabhängige Senkung der Plasmaglukose und des HbA1c durch Sulfonylharnstoffe ist gut belegt. Allerdings lässt ihre Wirksamkeit in der Regel im Behandlungsverlauf nach. Sie sind deshalb als Langzeitmonotherapie des Typ-2-Diabetes nur bedingt geeignet. Als häufige unerwünschte Nebenwirkungen treten Hypoglykämien und Gewichtszunahme auf.

In den letzten Jahren sind eine Reihe neuer oraler Antidiabetika eingeführt worden, die wie das körpereigene Darmhormon GLP-1 (Glucagon-like Peptid 1) die Insulinbildung im Pankreas fördern. Zu diesen Inkretinmimetika gehören Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid. Eine zweite Gruppe, die DPP-4-Inhibitoren, erzielt die gleiche Wirkung, indem sie den enzymatischen Abbau von GLP-1 hemmt.

DPP-4-Inhibitoren

Zu den DPP-4-Inhibitoren („Gliptine“) gehören Sitagliptin, Saxagliptin, Vildagliptin, Linagliptin und Alogliptin (in Deutschland noch nicht zugelassen). Aus Sicht der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) haben die DPP-4-Inhibitoren gegenüber den Sulfonylharnstoffen den Vorteil, dass sie „sehr viel seltener“ Hypoglykämien hervorrufen und dass das Gewicht der Patienten stabil bleibt. Sie sind außerdem bei eingeschränkter Nierenfunktion einsetzbar.

Alle DPP-4-Inhibitoren haben sich in randomisierten klinischen Studien als sicher erwiesen, allerdings wurden sie nur über einen begrenzten Zeitraum untersucht, so dass eventuelle langfristige – positive oder negative – Folgen der Therapie unter Umständen nicht erkannt wurden. So besteht der Verdacht, dass sie in seltenen Fällen Pankreatiden (und Karzinome) auslösen können (Gastroenterology 2011; doi: 10.1053/j.gastro.2011.02.018). Allerdings wird den DPP-4-Hemmern auch zugetraut, kardiovaskuläre Ereignisse bei Typ-2-Diabetikern vorbeugen zu können.

Mit Spannung erwartet wurden in Amsterdam die Studienergebnisse, die letztlich auf Basis einer politischen Entscheidung gestartet worden waren: Nach einer Kontroverse um mögliche kardiovaskuläre Risiken des Insulinsentizisers Rosiglitazon (NEJM 2007; 356: 2457–2471) fordert die US-Arzneimittelbehörde FDA seit 2008 von den Herstellern neuer oraler Antidiabetika zusätzlich klinische Beobachtungsstudien (Phase IV). Auf der ESC-Jahrestagung wurden die entsprechenden Ergebnisse zu Alogliptin (EXAMINE) und Saxagliptin (SAVOR-TIMI-53) vorgestellt: Das (ernüchternde) Ergebnis: Beide Substanzen sind sicher, aber keiner der beiden DPP-4-Hemmer reduzierte die kardiovaskuläre Ereignisrate, obwohl der HbA1c-Wert in der Verumgruppe jeweils niedriger war als in der Vergleichsgruppe.

An der „Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care“ oder EXAMINE-Studie hatten 5 380 Typ-2-Diabetiker teilgenommen, die bereits an einem akuten koronaren Syndrom erkrankt waren (Hospitalisierung wegen Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in den vorangegangenen 15 bis 90 Tagen). Sie wurden im Mittel 18 Monate mit Alogliptin oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war der Composite aus kardiovaskulärem Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall (NEJM 2013; doi: 10.1056/NEJMoa1305889).

Er trat unter Alogliptin bei 305 Patienten (11,3 Prozent) auf, gegenüber 316 Patienten (11,8 Prozent) im Placebo-Arm. Mit einer Hazard Ratio von 0,96 war das Kriterium der Nicht-Unterlegenheit (non-inferiority) erfüllt und die Anforderung der FDA erfüllt. Für die Kardiologen war das Ergebnis jedoch eine Enttäuschung, zumal Alogliptin den Blutzuckerlangzeitwert HbA1c um 0,33 Prozentpunkte gesenkt hatte, während im Placebo-Arm eine Verschlechterung um 0,03 Punkte eintrat. Wegen der kurzen Beobachtungszeit äußerte Erstautor Prof. William B. White, Farmington, die Hoffnung, dass die Blutzuckersenkung noch in den nächsten Jahren eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse bewirken werde.

An der „Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus“ oder SAVOR-TIMI-53-Studie hatten sogar 16 492 Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung oder multiplen Risikofaktoren teilgenommen. Sie wurden über im Mittel 2,1 Jahre mit Saxagliptin oder Placebo behandelt (NEJM 2013; doi: 10.1056/NEJMoa 1307684). Der primäre Endpunkt – ein Composite aus kardiovaskulärem Todesfall, Herzinfarkt oder Schlaganfall – trat unter Saxagliptin bei 613 Patienten (7,3 %) und im Placebo-Arm bei 609 Patienten (7,2 %) ein, was ebenfalls die Kriterien der Nicht-Unterlegenheit erfüllt. Auch im sekundären Endpunkt, der zusätzliche Hospitalisierungen aufgrund von instabiler Angina, koronare Revaskularisierungen oder einer Herzinsuffizienz einschloss, gab es keine Unterschiede.

In einem Punkt wurde jedoch ein möglicherweise sicherheitsrelevantes Signal gefunden: Unter der Therapie mit Saxagliptin wurden 3,5 Prozent der Patienten wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert; im Placebo-Arm waren es nur 2,8 Prozent (HR: 1,27; 95% CI: 1,07 bis 1,51). Co-Autor Prof. Deepak L. Bhatt von der Harvard Medical School hält trotz der Signifikanz einen Zufall für möglich, da mit der Zahl der untersuchten Parameter statistisch die Wahrscheinlichkeit eines „Ausreißers“ steigt.

Kurze Beobachtungszeit

Die eigentliche Enttäuschung ist aber auch in dieser Studie, dass die blutzuckersenkende Wirkung keine günstigen Auswirkungen auf die kardiovaskuläre Prognose der Patienten hatte – obwohl sich der Anteil der Patienten, die das HbA1c- Ziel von unter 7 Prozent erreichten, von 27,9 auf 36,2 Prozent erhöhte. Immer mehr Kardiologen bezweifeln daher, dass eine strenge Glukoseeinstellung langfristig einen protektiven Effekt auf Herz und Gefäße hat. Bhatt verwies in einer Diskussion auf dem ESC jedoch darauf, dass die Beobachtungszeit möglicherweise zu kurz sei. Eine solche Wirkung sei in der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) auch erst nach etwa zehn Jahren zu beobachten gewesen. Eine andere Interpretation wäre, dass bei Typ 2-Diabetikern mehr auf die Lipidwerte geachtet werden müsse.

Jedenfalls lieferten die Studienergebnisse genug Gesprächsstoff für hitzige Debatten auf dem EASD in Barcelona zu den Fragen: Wie soll man Diabetespatienten am besten vor kardiovaskulären Komplikationen schützen? Und kann man derzeit DDP-4-Hemmer überhaupt Patienten mit Herzinsuffizienz verordnen? Die erste Frage wurde klar beantwortet mit der Aussage, dass man Diabetespatienten leitliniengerecht zu Lebensstilveränderungen (Nichtrauchen) auffordern und mit Antihypertensiva und Statinen behandeln sollte. Die Vorteile der HbA1c-Senkung durch DDP-4-Hemmer fänden auf der mikrovaskulären Ebene statt, nicht auf der makrovaskulären, so der Tenor.

Uneinheitlicher waren die Aussagen zur Therapie mit DDP-4-Hemmern bei Diabetikern mit Herzinsuffizienz. Während ein Großteil der Kongressteilnehmer auf deren Verordnung verzichten will, bis weitere Daten vorliegen, zeigten sich andere in einer Diskussionsrunde weniger beunruhigt.

Einig war man sich hingegen, dass der Herzinsuffizienz nicht genügend Aufmerksamkeit geschenkt wird, „weder im klinischen Alltag noch in Studien“, kritisierte Prof. John McMurray von der Universität Glasgow. Denn Diabetiker hätten ein zwei- bis sechsfach höheres Risiko, eine Herzinsuffizienz zu erleiden – wobei das Ausmaß der Hyperglykämie mit dem kardialen Funktionsverlust korreliere. Schon bei eingeschränkter Glukosetoleranz beobachte man diastolische Dysfunktion.

Entwarnung gab es in Barcelona auch für den Verdacht, dass die DPP-4-Inhibitoren die Bauchspeicheldrüse schädigen. Nach aktuellen Daten besteht zwar ein leicht erhöhtes Pankreatitisrisiko, für ein gesteigertes Krebsrisiko fanden sich jedoch keine Hinweise.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Beschluss des G-BA zu DPP-4-Inhibitoren

Der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) hat am 1. Oktober erstmals Nutzenbewertungen von Arzneimitteln im sogenannten Bestandsmarkt abgeschlossen. Bewertet wurden die DPP-4-Inhibitoren („Gliptine“) Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin sowie entsprechende Kombinationen mit Metformin zur Behandlung von Typ 2-Diabetikern. Dabei wurde Sitagliptin und Saxagliptin ein „geringer Zusatznutzen“attestiert, weil die vorgelegten Daten auf eine verringerte Häufigkeit von Hypoglykämien im Vergleich zu den Standardtherapien (Metformin, Sulfonylharnstoffe) schließen lassen. „Bei Vildagliptin hingegen waren die bewerteten Studien nicht geeignet, einen Zusatznutzen zu zeigen“, so G-BA-Vorsitzender Josef Hecken. Diese Untersuchungen hätten zu straffe HbA1c-Werte zugrunde gelegt und zudem einen besonders hohen Anteil an Studienteilnehmern mit Glukoseausgangswerten berücksichtigt, bei denen eine Therapieintensivierung nicht erforderlich gewesen wäre.

Hecken betonte, dass zurzeit für keines der bewerteten Gliptine entscheidende Langzeitdaten zu kardiovaskulären Ereignissen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall sowie zur Langzeitsicherheit vorliegen. Ein abschließendes Gesamtbild zum Zusatznutzen machte sich der G-BA allerdings nicht bei allen bewerteten Gliptinen: Einige Studien seien momentan noch nicht beendet, so die Erklärung. Drei der Beschlüsse (zu Sitagliptin, Sitagliptin/Metformin und Saxagliptin) wurden daher bis Oktober 2015 befristet. Die jetzt getroffene Bewertung ist ein wichtiges Element für die sich nun anschließenden Preisverhandlungen zwischen den pharmazeutischen Unternehmen und dem GKV-Spitzenverband.

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