THEMEN DER ZEIT

Kardiologie: Ein Weg aus der Krise

Dtsch Arztebl 2013; 110(42): A-1946 / B-1721 / C-1685

Niroomand, Feraydoon

Um in der Herz-Kreislauf-Medizin weiter zu kommen, müssen die Erkrankungen genauer differenziert und die Behandlungen stärker personalisiert werden.

Man wird das Gefühl nicht los, dass bei den großen Herzkongressen die Zahl der neuen Studien, welche die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllt haben, in den letzten Jahren zugenommen hat“, hieß es im Leitartikel der Cardio-News der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie im April dieses Jahres. Ein solcher Satz in der Hauspostille der Fachgesellschaft weist unmissverständlich auf eine ausgewachsene Krise hin. Die Grundvoraussetzung jeder Krise ist eine glorreiche Vergangenheit. Die kardiovaskuläre Medizin blickt auf eine beispiellose Erfolgsgeschichte in dem Zeitraum von 1954 bis 2004 zurück. In dieser Zeit wurde die Sterblichkeit an Herz-Kreislauf-Erkrankungen um etwa 70 Prozent verringert. Damit sind die Probleme aber keineswegs gelöst, denn immer noch rangieren Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei den Todesursachen mit weitem Abstand an der Spitze.

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Man kann die Erfolgsgeschichte der Herz-Kreislauf-Medizin im Wesentlichen in zwei Phasen unterteilen. In der ersten Phase wurden die methodischen Grundlagen geschaffen: die Operationen am offenen Herzen, die minimal-invasiven Katheteruntersuchungen und Therapien des Herzens, die Überwachungseinheiten mit der Möglichkeit der elektrischen Defibrillation zum rechtzeitigen Erkennen und Behandeln lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen, die epidemiologischen Untersuchungen zur Erkennung der Risikofaktoren und die Entwicklung wirksamer Medikamente wie Betablocker, ACE-Hemmer und Statine. In der zweiten Phase, etwa zwischen 1984 und 2004, erfolgte die Validierung dieser Therapien mit einer bis dahin kaum praktizierten wissenschaftlichen Präzision in randomisierten, kontrollierten Studien (randomized controlled trials, RCT). Diese Studien ermöglichten die Erkennung und allgemeine Akzeptanz wirksamer Behandlungsmethoden.

Übertragung auf den Einzelfall problematisch

Der enorme Fortschritt, den wir den RCT verdanken, liegt in der Ausschaltung des „bias“. Bias ist der englische Ausdruck für Neigung, tendenziöses Denken und Vorurteile. Das große Verdienst der RCT ist es, dass sie den Ausgang klinischer Studien von der Erwartungshaltung der Patienten und der behandelnden Ärzte entkoppeln. Der große Erfolg dieser Methode, die erstmalig wissenschaftliche Präzision in die Beurteilung von medizinischen Behandlungsmethoden brachte, führte zu einer fast schon religiösen Anbetung, die gegenüber den Beschränkungen, die jeder Methode inhärent sind, blind machte. Diese methodischen Beschränkungen habe ich bereits in einem früheren Beitrag im Deutschen Ärzteblatt (DÄ, Heft 26/2004) zu umreißen versucht.

Ein wesentlicher Schwachpunkt sind die Ein- und Ausschlusskriterien, die darüber bestimmen, wer prinzipiell in die Studie eingeschlossen werden kann und wer nicht. Werden diese Kriterien weit gefasst – zum Beispiel „alle Menschen mit Bluthochdruck“ –, so ist die Übertragung auf den Einzelfall problematisch, da der Patient in diesen Studien nur sehr ungenau beschrieben ist. Sind die Kriterien sehr eng definiert, so ist der behandelte Patient zwar gut beschrieben, aber eben meist nicht der Patient der gerade vor mir sitzt. Aus diesem Dilemma gibt es leider keinen Ausweg. Wie auch immer die Studie angelegt wird – sie hat es mit dem einen oder dem anderen Problem zu tun.

Wichtig: Rückbesinnung auf traditionelle Ansätze

Da es das Ziel dieser sehr aufwendigen und auch teuren Studien ist, möglichst Erfolge zu erzielen, also wirksame Behandlungen zu finden, die sich auf möglichst viele Patienten anwenden lassen, besteht eine ausgeprägte Tendenz zur Vereinheitlichung von Erkrankungen. Für die untersuchten Therapien bedeutet es, dass entweder nur der kleinste gemeinsame Nenner als Behandlungsziel identifiziert wird, oder aber, was besonders häufig ist, der größte Teil der Untersuchten von der Behandlung gar nicht profitiert. Würde man zum Beispiel alle Patienten, die eine Anämie aufweisen, mit Vitamin B12 behandeln, so würde sich diese Behandlung, wenn die untersuchte Patientengruppe nur groß genug ist, als statistisch signifikant wirksam erweisen. Wir wissen aber in diesem Falle, dass nur ein sehr kleiner Anteil der Patienten mit Anämie wirklich auf diese Therapie anspricht, die große Mehrheit würde in diesem Fall unnötig Vitamin B12-Präparate ve

Jeder gute Kardiologe weiß, dass Vorhofflimmern durch viele individuelle Faktoren beeinflusst wird. Fotos: picture alliance
Jeder gute Kardiologe weiß, dass Vorhofflimmern durch viele individuelle Faktoren beeinflusst wird. Fotos: picture alliance
rschrieben bekommen.

Genau hier liegt nun das Problem der kardiovaskulären Medizin heute. Erkrankungen, wie Athero-
sklerose, Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck, sind völlig unzureichend charakterisiert.

Das lässt sich an einem einfachen Beispiel gut belegen. Noch vor etwa 20 Jahren glaubte man, die „primäre hypertrophe Kardiomyopathie“, eine Erkrankung mit Verdickung der Herzwände ohne eine mechanische Mehrbelastung als Ursache, sei eine einheitliche, lebensgefährliche Erkrankung, da sich in Autopsien junger Menschen, die unerwartet und plötzlich verstorben waren, häufig dieses Krankheitsbild zeigte. Heute kennt man mehr als 400 verschiedene genetische Mutationen, die alle zu diesem Krankheitsbild führen können. Bekannt ist, dass nur ein sehr kleiner Teil der Patienten, etwa ein Prozent, ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod hat und wie man diese risikobehafteten Patienten anhand von einfachen klinischen Parametern besser identifizieren kann.

Leider ist es aber nicht immer so einfach. Bei der hypertrophen Kardiomyopathie liegt eine monogenetische, das heißt durch eine Mutation an einem einzelnen Gen, bedingte Erkrankung vor. Fast alle anderen Erkrankungen in der Herz-
Kreislauf-Medizin sind jedoch multigenetisch bedingt und stehen außerdem unter dem Einfluss von äußeren Risikofaktoren. In diesem Szenario ist es weitaus schwieriger, Krankheitsentitäten auf genetischer Basis zu identifizieren. Bedauerlich in diesem Kontext ist es, dass die auf randomisierten klinischen Studien basierende Medizin gerade dieser Differenzierung, wie weiter oben erläutert, entgegenwirkt.

In den letzten Jahren hat, ausgelöst durch erste Erfolge bei der Behandlung von Tumoren und mitgetragen durch die Euphorie, welche die Entschlüsselung des gesamten menschlichen Genoms ausgelöst hatte, die Idee einer personalisierten Medizin Einzug gehalten. Der Grundgedanke beinhaltet eine ganzheitliche Betrachtung (-omic) aller für den Zustand eines Organismus relevanten Einflussgrößen, also der Gene (genomics), der Eiweißmoleküle (proteomics) und der Stoffwechselprodukte (metabolomics). Die ganzheitliche Erfassung liefert wie ein Fingerabdruck die individuelle Ausprägung eines Krankheitsbilds und aller behandlungsrelevanten Größen, so dass eine maßgeschneiderte Therapie möglich sein soll. Von diesem Ideal sind wir in der Herz-Kreislauf-Medizin aber weit entfernt. Während die Sequenzierung der etwa 25 000 menschlichen Gene in absehbarer Zeit ein Routineparameter werden könnte, weiß man inzwischen um die Komplexität der genetischen Regulation, um Epigenetik und Veränderungen in der Genfunktion und Transkription. Viel komplizierter wird es dann, wenn man die 300 000 Proteine betrachtet, die von den 25 000 Genen kodiert werden. Und spätestens bei den Stoffwechselprodukten muss jede aktuell verfügbare Nachweismethode kapitulieren. Allein die Konzentrationsunterschiede um einen Faktor bis zu einer Billion stellen eine große technische Herausforderung dar.

Wichtig wäre deshalb eine Rückbesinnung auf traditionelle Ansätze. Erläutert werden soll dies anhand zweier Beispiele: der Therapie der häufigsten Rhythmusstörung, des Vorhofflimmerns, und der interventionellen Behandlung der koronaren Herzkrankheit. Dabei tritt das oben skizzierte Grundproblem der Ein- und Ausschlusskriterien bei RCT deutlich zutage.

Beispiele: Vorhofflimmern und koronare Herzkrankheit

Man kann beim Vorhofflimmern zwei verschiedene Behandlungsansätze wählen. Entweder man beschränkt sich auf eine Kontrolle der Herzfrequenz und verzichtet auf den Versuch, den natürlichen Rhythmus zu erhalten, oder man versucht eben letzteres. Welcher dieser beiden Ansätze der bessere ist, wurde in mehreren qualitativ hochwertigen RCT untersucht. Die Ergebnisse waren für die Kardiologen sehr enttäuschend. Der Therapieansatz, den natürlichen Rhythmus mit Medikamenten aufrecht zu erhalten, brachte überhaupt keine Vorteile für die Patienten. Im Gegenteil: Die wichtigste dieser Studien hat nach den statistischen Signifikanzkriterien um Haaresbreite den Überlegenheitsnachweis für die alleinige Kontrolle der Herzfrequenz gegenüber einer Rhythmuskontrolle verfehlt. Jeder gute Kardiologe weiß, das Vorhofflimmern durch viele individuelle Faktoren beeinflusst wird. Dazu zählen das Lebensalter, Begleiterkrankungen, Größe und Funktion des linken Vorhofs, die Dauer und Häufigkeit der Anfälle, das Thromboembolierisiko, das Blutungsrisiko und nicht zuletzt die sehr unterschiedlich ausgeprägten Symptome bei den Betroffenen. Kaum einer dieser Faktoren wurde aber in den Studien berücksichtigt. In diesem Fall sehen wir das Problem, das Studien mit weiten Einschlusskriterien kennzeichnet. Zum Glück sind die Ergebnisse dieser Studien den meisten Kardiologen so unsympathisch, dass sie einfach ignoriert werden − ganz entgegen dem wissenschaftlichen Anspruch, den Kardiologen sonst so gerne hegen. Personalisierte Medizin mit einer Rückbesinnung auf traditionelle Methoden ist das, womit Vorhofflimmerpatienten am besten gedient ist. Dazu sollte ein Score mit den bereits genannten klinischen Parametern entwickelt werden, der dazu dienen könnte, Patienten, die von einer rhythmuserhaltenden Therapie profitieren, zu identifizieren.

Ein anderes Beispiel ist die Behandlung der stabilen koronaren Herzkrankheit durch Herzkatheter (perkutane transluminale Koronar-angioplastie, PTCA). Die Studienlage für die bei Kardiologen beliebte Methode ist erschütternd. In der COURAGE-Studie, einer methodisch einwandfrei durchgeführten RCT, wurde die PTCA mit einer optimalen medikamentösen Therapie verglichen. Auch hier war die einfachere Methode, nämlich die alleinige medikamentöse Therapie, tendenziell sogar eher wirksamer als die Katheterintervention. Bei der COURAGE-Studie gibt es, im Gegensatz zu den Vorhofflimmerstudien, das Problem der zu engen Einschlusskriterien. In dieser Studie wurden 95 Prozent aller gescreenten Patienten ausgeschlossen. Im Durchschnitt wurden pro Zentrum pro Jahr nur zehn Patienten in die Studie eingeschlossen, obwohl die meisten dieser Zentren mehr als 1 000 PTCA pro Jahr durchführen. Auch das Ergebnis dieser Studie hat keinen Eingang in die kardiologische Behandlungspraxis gefunden.

Den meisten Patienten wird man nicht gerecht

Nun gilt für die COURAGE-Studie das gleiche wie für die Studien zur rhythmuserhaltenden Therapie bei Vorhofflimmern. In beiden Fällen wird man der großen Mehrheit der betroffenen Patienten nicht gerecht. Wenn man in der kardiovaskulären Medizin weiterkommen möchte, dann müssen Schritte in Richtung einer personalisierten Medizin unternommen werden. Der erste Schritt hierzu wäre, die Tatsache in den Vordergrund zu rücken, dass die meisten Herz-Kreislauf-Erkrankungen genauer typisiert werden müssten. Es ist absurd, in Anbetracht der klinisch so unterschiedlichen Präsentation und dem unzweifelhaft unterschiedlichen Ansprechen auf Therapien Erkrankungen, wie die Atherosklerose oder den Bluthochdruck, zu vereinheitlichen.

Im Fall der koronaren Herzkrankheit haben bislang alle in genomweiten Assoziationsstudien identifizierten Genpolymorphismen einen prädiktiven Wert, der weit unterhalb dem der klassischen Risikofaktoren liegt, einschließlich dem prädiktiven Wert der Familienanamnese. Selbst die Tatsache, dass es sich um ein multigenetisches Geschehen handelt, das noch durch mehrere Risikofaktoren beeinflusst wird, erklärt den geringen prädiktiven Wert nicht hinreichend. Dieser erklärt sich vielmehr daraus, dass dem der genetischen Analyse zugrunde gelegte Phänotyp ganz verschiedene Erkrankungen entsprechen. Einfacher ausgedrückt: Es liegen in der Population, die als Patienten mit koronarer Herzkrankheit zusammengefasst werden, mehrere verschiedene Krankheitsbilder vor, für die man dann auch keine Gene mit hohem prädiktiven Wert findet, da jede genetische Veränderung nur für einen kleinen Teil der gesamten Gruppe einen prädiktiven Wert haben kann.

Mit klassischen Parametern sinnvoll behandeln

An den Beispielen der hypertrophen Kardiomyopathie und des Vorhofflimmerns konnte hier dargelegt werden, dass man über klassische klinische Parameter zu sinnvollen personalisierten Behandlungsstrategien finden kann. Für die interventionelle Behandlung der koronaren Herzkrankheit bietet die Messung der fraktionierten Flussreserve (FFR) eine Möglichkeit, die Therapie einen Schritt weiter zu personalisieren. Im Gegensatz zum rein angiographisch gesteuerten Vorgehen berücksichtigt die FFR neben dem Stenosegrad die Größe des Versorgungsareals, die Vitalität des versorgten Areals sowie die Kollateralversorgung. Die Berücksichtigung dieser simplen individuellen Faktoren führt bereits zu einer deutlichen Überlegenheit bei der interventionellen Therapie, wie die beiden
FAME-Sudien zeigen konnten.

Es muss mittlerweile selbst den eifrigsten RCT-Verfechtern aufgegangen sein, dass wir seit etwa zehn Jahren, abgesehen von einigen technologischen Weiterentwicklungen, zu denen auch die perkutanen Klappeninterventionen zählen, auf der Stelle treten. Das bisherige Vorgehen, das nur zum Auffinden der kleinsten gemeinsamen Nenner von Herz-Kreislauf-Erkrankungen taugt, hat ausgedient. Mit diesem Verfahren landet man bei dem, was schon Wald und Law vor zehn Jahren vorgeschlagen haben – der Polypille für jedermann, bestehend aus Acetylsalicylsäure, einem Statin, einem Betablocker, einem ACE-Hemmer, einem Saluretikum und Folsäure.

Prof. Dr. med. Feraydoon Niroomand

Evangelisches Krankenhaus, Mülheim a. d. Ruhr

ferniroomand@gmx.de

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