ArchivDeutsches Ärzteblatt42/2013Osteologie: Antiresorptivum ohne störenden Einfluss auf die Knochenformation

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Osteologie: Antiresorptivum ohne störenden Einfluss auf die Knochenformation

Dtsch Arztebl 2013; 110(42): A-1981

Reisdorf, Simone

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Für die spezifische Osteoporosetherapie soll neben den bisherigen Antiresorptiva bald auch ein Cathepsin-K-Inhibitor zur Verfügung stehen. Sein Vorteil: Er stört nicht die Signalgebung, welche die Knochenformation fördert.

Patienten mit Osteoporose profitieren in der Regel von einer Therapie mit einem Antiresorptivum, etwa einem Bisphosphonat, das ist unumstritten. Auch das viel diskutierte Risiko von Kiefer-Osteonekrosen oder atypischen Femurfrakturen ändert laut einer aktuellen Übersichtsarbeit nichts an deren günstigem Nutzen-Risiko-Verhältnis: „Beide Ereignisse treten sehr selten auf“, betonte Prof. Dr. med. Markus Gaubitz, Münster. Daher sei eine Therapiepause auch nach fünf Jahren Bisphosphonattherapie nicht immer angezeigt: Patienten mit hohem Frakturrisiko (T-Score < –2,5, vorbestehenden Hüft- oder Wirbelfrakturen oder fortgesetzter hochdosierter Glukokortikoidbehandlung), sollten weiter therapiert werden (1).

Hemmung der Endoprotease als alternative Option

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Eher wenig beachtet wird bisher ein anderer, regelmäßig auftretender Nachteil der Bisphosphonate: „Sie inhibieren nicht nur die Knochen abbauende Wirkung der Osteoklasten, sondern auch andere Effekte wie die erwünschte Kommunikation mit den Osteoblasten“, gab Prof. Dr. med. Lorenz Hofbauer, Dresden, zu bedenken.

Als neue Alternative beschrieb er die Hemmung der Endoprotease Cathepsin K. Sie wird aus den Lysosomen der Osteoklasten in die Resorptionslakune abgegeben und baut im dort herrschenden sauren Milieu Kollagenfibrillen aus dem Knochengewebe ab. Damit eignet sich Cathepsin K als therapeutisches Ziel bei Patienten mit Osteoporose. Ein spezifischer Inhibitor von Cathepsin K ist Odanacatib: Es hemmt den Knochenabbau durch Cathepsin K, tötet aber die Osteoklasten nicht ab und stört nicht ihre anderen Funktionen – etwa die Signalgebung an die Osteoblasten, welche die Knochenneubildung fördert (2).

Odanacatib befindet sich derzeit in klinischer Entwicklung; die Ergebnisse einer Phase-III-Studie werden im Sommer 2013 erwartet. Im Gegensatz zu einigen ähnlichen Substanzen, die getestet worden waren, ist Odanacatib hochspezifisch für das im Knochen vorkommende Isoenzym Cathepsin K. Cathepsin-Isoenzyme, die in anderen Organsystemen gehäuft zu finden sind (Cathepsin B, L und S) werden praktisch nicht beeinträchtigt (3, 4).

Prof. Dr. med. Michael Amling, Hamburg, berichtete über die positiven Ergebnisse einer Dosisfindungsstudie mit Odanacatib einschließlich ihrer bis zum Jahr fünf dauernden Extensionsstudie. So war die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule von Frauen, die fünf Jahre lang mit 50 mg Odanacatib (oral) einmal wöchentlich behandelt worden waren, um 11,9 Prozent gegenüber dem Ausgangswert angestiegen. Bei Frauen, die nach nur zwei Jahren unter Odanacatib auf Placebo umgestellt worden waren, zeigte sich dagegen zuletzt ein leichtes Absinken der Knochendichte um 0,4 Prozent unter den Ausgangswert. Ähnlich waren die Ergebnisse für Gesamthüfte, Schenkelhals und Trochanter.

Darüber hinaus präsentierte Amling die Ergebnisse einer soeben veröffentlichten randomisierten, doppelblinden Studie (Dauer: über zwei Jahre), in welcher 214 Frauen mit niedriger Knochendichte untersucht wurden. Die Patientinnen wurden mit einer oralen Gabe von 50 mg Odanacatib einmal wöchentlich oder mit Placebo behandelt. Alle Frauen erhielten außerdem eine Basistherapie mit Vitamin D3 und Kalzium.

Knochendichte nimmt innerhalb eines Jahres zu

Primärer Studienendpunkt war die Änderung der (räumlichen) Knochendichte an der Lendenwirbelsäule nach einem Jahr. Sie war bei den mit Odanacatib behandelten Frauen schon nach dieser kurzen Zeit um 3,5 Prozent höher als bei den Frauen der mit Placebo behandelten Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p < 0,001).

Darüber hinaus war der Knochenabbaumarker C-terminales Kollagen-Typ-I-Telopeptid (CTX) nach sechs Monaten sowie nach 24 Monaten unter Odanacatib signifikant niedriger als unter Placebo (p < 0,001). Der Knochenaufbaumarker Prokollagen-Typ-I-N-terminales-Propeptid (PINP) dagegen sank nur initial etwas ab und lag nach zwei Jahren auf Placeboniveau (5). Dies untermauert die These, dass Odanacatib das für die Knochenformation wichtige Coupling der Osteoklasten und Osteoblasten nicht behindert – und somit nur den Knochenabbau, aber nicht den für Osteoporosepatienten notwendigen Knochenaufbau hemmt.

Simone Reisdorf

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4213

Symposium „Osteoporosetherapie: Hinter dem Horizont geht’s weiter!“ in Weimar im Rahmen des Osteologiekongresses, Veranstalter: MSD

1.
McClung M, et al.: Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. The American journal of medicine 2013, 126, 13–20 CrossRef MEDLINE
2.
Khosla S: Odanacatib: location and timing are everything. Journal of Bone and Mineral Research 2012; 27: 506–8 CrossRef MEDLINE
3.
Rodan SB, Duong LT: Cathepsin K – A new molecular target for osteoporosis. BoneKEy 2008; 5: 16–24 CrossRef
4.
Gauthier JY, et al.: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18, 923–8 CrossRef MEDLINE
5.
Brixen K, et al.: Bone density, turnover, and estimated strength in postmenopausal women treated with odanacatib: A randomized trial. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013, 98, 571–80 CrossRef MEDLINE
1.McClung M, et al.: Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and drug holiday. The American journal of medicine 2013, 126, 13–20 CrossRef MEDLINE
2.Khosla S: Odanacatib: location and timing are everything. Journal of Bone and Mineral Research 2012; 27: 506–8 CrossRef MEDLINE
3.Rodan SB, Duong LT: Cathepsin K – A new molecular target for osteoporosis. BoneKEy 2008; 5: 16–24 CrossRef
4.Gauthier JY, et al.: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18, 923–8 CrossRef MEDLINE
5.Brixen K, et al.: Bone density, turnover, and estimated strength in postmenopausal women treated with odanacatib: A randomized trial. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013, 98, 571–80 CrossRef MEDLINE

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Avatar #97143
michelvoss
am Montag, 27. Januar 2014, 20:24

Warum nicht gegen Bisphosphonat getestet?

"Bisphosphonat ist unumstritten", warum erhielten dann alle Frauen nur eine "Basistherapie mit Vitamin D3 und Kalzium"? Wieso ist es ethisch vertretbar hier statt der Therapie mit dem "günstigem Nutzen-Risiko-Verhältnis" Placebos zu geben?

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