ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/1998Therapeutische Ansätze bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

MEDIZIN: Aktuell

Therapeutische Ansätze bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Dtsch Arztebl 1998; 95(51-52): A-3283 / B-2639 / C-2391

Prange, Hilmar; Poser, Sigrid; Otto, Markus; Ratzka, Peter; Wiltfang, Jens; Boekhoff, Immo

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LNSLNS Bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit handelt es sich um eine seltene, übertragbare, neurodegenerative Erkrankung. Trotz Einführung neuer Verfahren auf dem Gebiet der Frühdiagnose kann bisher eine sichere Diagnose nur neuropathologisch gestellt werden. Auch durch weitere Fortschritte in der Aufklärung des Pathomechanismus sind die therapeutischen Möglichkeiten bei der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit begrenzt. Im folgenden findet sich eine Zusammenfassung der bisherigen therapeutischen Ansätze.
Schlüsselwörter: Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, Diagnose, Therapie, Pathomechanismus


Therapeutic Approach in Creutzfeldt-Jakob-Disease
Creutzfeldt-Jakob-Disease (CJD) is a rare fatal transmissible neurodegenerative disease. Although new methods in early diagnosis have been introduced, up to now a definite diagnosis can only be made neuropathologically. Despite further progress and understanding of the underlying pathomechanism of CJD, therapeutic options are very limited. A summary on therapeutic research is presented.
Key words: Creutzfeldt-Jakob-Disease, diagnosis, therapy, pathomechanisms


Bei der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (englisch: CJD) handelt es sich um eine seltene, übertragbare, neurodegenerative Erkrankung. Man unterscheidet zwischen einer sporadischen, einer familiären und einer iatrogenen Form (7, 28). Die Erkrankung tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu einer Million auf (3). In einer bundesweit durchgeführten Studie sehen wir jährlich etwa 150 Patienten, bei denen die Verdachtsdiagnose CJD geäußert wurde; bei etwa einem Drittel dieser Fälle wird die Diagnose bestätigt. Die diagnostische Verifizierung der CJD ist derzeit nur neuropathologisch möglich (16). Intravitam wird üblicherweise die Diagnose nach klinischen Kriterien und dem EEG-Befund gestellt. Sie kann allerdings durch den Nachweis des 14-3-3-Proteins (12, 33), durch erhöhte Spiegel der neuronenspezifischen Enolase (34), des Tau-Proteins (25) oder des S100beta-Proteins (23, 24) im Liquor unterstützt werden. Das S100-beta-Protein läßt sich seit jüngstem auch im Serum quantifizieren (24). Häufig eignen sich vorgenannte Laborparameter für eine Frühdiagnose, da sie bereits ansteigen, bevor sich das Vollbild der Erkrankung entwickelt hat.
Eine gesicherte und wirksame Standardtherapie existiert weder für die familiäre, die iatrogene noch für die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung. Bei familiärem CJD-Auftreten - die Fälle machen etwa 15 Prozent der Erkrankung aus (7) - besteht grundsätzlich die Möglichkeit der genetischen Beratung zur weiteren Familienplanung. Allerdings sind die psychischen Probleme, die ein solches Vorgehen mitunter bei oft mehreren Generationen von Betroffenen nach sich zieht, sorgfältig abzuwägen.
Vermeidung der iatrogenen Form durch Primärprophylaxe
Die iatrogene Form der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung, die unter anderem durch Verwendung von infektiösen Duramater-Transplantaten oder Anwendung von Wachstumshormon, das aus menschlichen Hypophysen gewonnen wurde, ausgelöst wurde, kann nur durch konsequente Primärprophylaxe vermieden werden (8). Die Anwendung von menschlichem Wachstumshormon wurde in Deutschland seit Mitte der 80er Jahre durch die Einführung gentechnisch hergestellter Hormonpräparate ersetzt. In Deutschland ist bisher kein Patient nach Gabe von Wachstumshormonen erkrankt. Ob eine Übertragung der Erkrankung durch Blut oder Blutprodukte möglich ist, ist weiterhin noch Gegenstand der Forschung und wird kontrovers diskutiert (2, 14, 29). Nach offiziellen Empfehlungen soll allerdings die Weitergabe von Blut oder Blutprodukten von potentiell gefährdeten Spendern vermieden werden (10, 17). Solange indes kein sicherer Bluttest routinemäßig für die Erkrankung zur Verfügung steht, kann das Risiko von potentiell infektiösem Blut oder Blutprodukten nicht ausgeschlossen werden. Aus epidemiologischer Sicht ergeben sich bisher keine Hinweise dafür, daß Blutempfänger ein höheres Risiko besitzen, an der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung zu versterben, als Patienten, die nie eine Bluttransfusion erhielten (32).
Ungeklärte Ätiologie der sporadischen Form
Bei der Entwicklung therapeutischer Ansätze für die sporadische Form der Erkrankung tritt wiederum das Dilemma der noch ungeklärten Ätiologie zutage. So setzen einige Arbeitsgruppen auf die Entwicklung von Substanzen, die einer möglichen Konformationsänderung des Prionproteins entgegenwirken sollen. Andere Gruppen hoffen eher auf einen Behandlungserfolg durch antivirale Substanzen. Zur Zeit beschränken sich die Behandlungsmaßnahmen auf das Vermeiden oder Entgegenwirken von Sekundärkomplikationen, wie sie bei allen pflegeintensiven Erkrankungen bekannt sind, wie zum Beispiel Harnwegsinfektionen und Pneumonien.
Noch keine kontrollierten Therapiestudien
Eine symptomatische Therapie existiert bisher nur für die CJD-typischen Myoklonien. Sie sprechen in der initialen Krankheitsphase gut auf Clonazepam oder andere Benzodiazepine an. Gegen Ende der Erkrankung ist hingegen häufig das Erlöschen der Myoklonien auch ohne spezifische Therapie zu beobachten.
Für therapeutische Maßnahmen, die die Prognose und den Verlauf des Leidens verändern, liegen bisher nur einzelne Kasuistiken vor (Tabelle nach [31], Übersicht in: [5, 6]). In diesen Fallberichten wurden zumeist nur Behandlungsversuche an Patienten unternommen, bei denen die Erkrankung schon weit fortgeschritten und aufgrund des bereits aufgetretenen Nervenzellverlustes eine Besserung der Symptomatik nicht zu erwarten war. Entsprechende Publikationen beschreiben die Unwirksamkeit von Amantadin (4), Amphotericin B (18) und Interferon (15) bei CJD. Kontrollierte klinische Studien kamen bisher aufgrund der niedrigen Krankheitsprävalenz und aufgrund logistischer Probleme nicht zustande. Im Tierversuch wurde darüber hinaus gezeigt, daß die Anwendung antiviraler Präparate (HPA-23) (13), immunsuppressiv wirkender Substanzen (Cortison) (26) oder Stoffgruppen, die das retikuloendotheliale System blockieren (Dextransulfat) (11), die Inkubationszeit verlängern kann, aber zumeist keinen Einfluß auf die endgültige Prognose hat. Im Fall der Anwendung von Dextransulfat konnten einzelne überlebende Tiere nach intraperitonealer oder intravenöser Infektion mit "Scrapie Agens" beobachtet werden (11). Die Autoren vermuten, daß eine Interaktion von Dextransulfat mit dem infektiösen Agens im retikuloendothelialen System, insbesondere in der Milz, dem Effekt zugrunde liegt. Die Applikation von Kongo-Rot, das in Zellkulturversuchen vermutlich die Umwandlung von physiologischem Prionprotein in die pathologische Form des Prionproteins (PrPSC) verhindert, ist am Menschen bisher nicht durchgeführt worden (9). Anthrazyklin, dem eine ähnliche Funktion zugeschrieben wird, konnte in Versuchen zumindest die Inkubationszeit verlängern (20). Mit der Entwicklung eines spezifischen Antikörpers, der selektiv die pathologische Form des Prionproteins erkennt, ergeben sich neue therapeutische Konzepte, die zu verfolgen von höchstem Interesse sind. In ähnlicher Weise können synthetische Peptide, die die Formation der für das PrPSC typischen Faltblattstruktur hemmen, zum Einsatz kommen. Eine weitere interessante Substanz ist Flupirtinmaleat. Mit dieser Substanz ließ sich der durch Prionproteinfragment in Nervenzellkultur induzierte programmierte Zelluntergang (Apoptose) verhindern (27). Interessant ist weiterhin, daß diese Substanz die durch Amyloidpeptid, einem vermutlich entscheidendem Agens in der Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung, induzierte Apoptose ebenfalls hemmen konnte (21). Bei Flupirtinmaleat handelt es sich um ein als Schmerzmittel bereits zugelassenes Medikament. Zur Zeit wird Flupirtin an der Neurologischen Universitätsklinik Göttingen im Rahmen einer bundesweit durchgeführten Doppelblindstudie getestet. Als Verlaufsparameter für die Erkrankung dienen zunächst verschiedene Demenztests. Erste Ergebnisse dieser Untersuchung liegen vermutlich frühestens in zwei bis drei Jahren vor. Es bleibt abzuwarten, ob durch weitere Aufklärung des Pathomechanismus der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien spezifischere Therapieverfahren zu entwickeln sind und ob durch Anwendung von Verfahren, die eine Frühdiagnose der Erkrankung erlauben, Patienten rechtzeitig therapeutischen Maßnahmen zugeführt werden können.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1998; 95: A-3283-3285
[Heft 51-52]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.


Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Markus Otto Prof. Dr. med. Hilmar Prange
Neurologische Klinik und Poliklinik
Robert-Koch-Straße 40
37070 Göttingen


Tabelle Bisher in der Behandlung von Prionkrankheiten eingesetzte Substanzen
Substanz in vitro Tiermodell klinische Literatur
Anwendung
Flupirtin hemmt Neuro- - - 27
toxizität von
PrP-Fragment
in neuronaler
Zellkultur
MK-801 Gutamat - - 22
(NMDA-)
Antagonist
Kongorot Hemmung der verlängert die - 9
Formation Inkubationszeit
einer b-Falt blattstruktur
Dextran- - verlängert die - 11
sulfat Inkubationszeit
Steroide - verlängern die - 26
Inkubationszeit
HPA-23 verlängert die - 13
Inkubationszeit
Amphotericin B- - verlängert die unwirksam 1, 19
MS 8209 Inkubationszeit
Anthrazyklin- verlängert die 30
derivat - IDX Inkubationszeit
Amantadin - - unwirksam 4
Interferon - - unwirksam 15

1.Adjou KT, Demaimay R, Lasmezas C, Deslys JP, Seman M, Dormont D: MS-8209, a new amphotericin B derivative, provides enhanced efficacy in delaying hamster scrapie. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: 2810-2812.
2.Aguzzi A: Neuro-immune connection in spread of prions in the body? Lancet 1997; 349: 742-743.
3.Alperovitch A, Brown P, Weber T, Pocchiaria M, Hofman A, Will RG: The incidence of Creutzfeldt-Jakob disease in Europe in 1993. Lancet 1994; 334: 918.
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34.Zerr I, Bodemer M, Räcker S, Grosche S, Poser S, Kretzschmar HA, Weber T: Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Lancet 1995; 345: 1609-1610.

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