ArchivDeutsches Ärzteblatt43/2013Patienten nach Stammzelltransplantation: Neue Substanz verhindert Zytomegalievirusinfektionen

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Patienten nach Stammzelltransplantation: Neue Substanz verhindert Zytomegalievirusinfektionen

Dtsch Arztebl 2013; 110(43): A-2020 / B-1786 / C-1748

Warpakowski, Andrea

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Das weit verbreitete Zytomegalie-virus (CMV) kann bei Patienten nach Übertragung allogener Stammzellen eine Infektion auslösen. CMV-seropositive Transplantatempfänger haben generell ein erhöhtes Risiko, nach der Transplantation zu sterben. Eine optimale Prophylaxe gibt es bisher nicht: Die Anwendung der verfügbaren Virustatika ist durch Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität und Myelosuppression limitiert, vor allem bei hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT). Das Nukleosidanalogon CMX001 ist ein Prodrug von Cidofovir und könnte eine neue Option sein. Cidofovir wird i. v. zur Therapie der CMV-Retinitis angewandt. CMX001 dagegen ist oral bioverfügbar und wird intrazellulär in Cidofovirdiphosphat umgewandelt, ohne dass es wie Cidofovir nephrotoxisch wirkt.

Dass CMX001 eine Zytomegalie nach einer HSZT verhindern kann, konnte in einer doppelblinden Phase-II-Dosisfindungsstudie mit 230 CMV-seropositiven Transplantationspatienten gezeigt werden. Sie erhielten in fünf nacheinander folgenden Kohorten einmal wöchentlich 40, 100 oder 200 mg CMX001 oder zweimal wöchentlich 200 oder 100 mg CMX001 oder Placebo randomisiert im Verhältnis 3 : 1. Die Behandlung begann im Median 24 Tage (14 bis 36 Tage) nach der HSZT und dauerte im Median 9 Tage (1 bis 11 Tage).

Als primärer Endpunkt wurde das Versagen, eine progressive CMV-Infektion zu verhindern, festgelegt, definiert als Zytomegalie oder CMV-DNA im Plasma > 200 Kopien/mL.

Die Rate dieser CMV-assoziierten Ereignisse war in der Gruppe zweimal wöchentlich 100 mg CMX001 signifikant niedriger als unter Placebo (10 % versus 37 %; p = 0,002), diese Dosis war also wirksamer als alle anderen Dosierungen. Vor allem Patienten ohne nachweisbare CMV-DNA zu Beginn der Studie profitierten von zweimal 100 mg/Woche: Bei keinem Patienten (0 von 41) trat eine Zytomegalie oder eine CMV-DNA-Viruslast von > 1 000 Kopien/mL auf (Placebo 32 %: 15 von 47 Patienten).

Bei der Untersuchung auf gastrointestinale Nebenwirkungen ergab sich, dass diese in den Gruppen einmal/Woche 40 mg, 100 mg und 200 mg genauso häufig waren wie unter Placebo, außer Übelkeit, die unter 200 mg häufiger auftrat (28 % versus 10 % unter Placebo). In der Gruppe zweimal/Woche 200 mg war Diarrhö die dosislimitierende Nebenwirkung: 70 % der Patienten entwickelten Durchfall, bei 33 % der Patienten war er schwerwiegend.

Fazit: Das Cidofovir-Prodrug CX001 wird auch auf Basis einer aktuellen Studie für die CMV-Prophylaxe nach Transplantation weiterentwickelt. Die Autoren weisen darauf hin, dass eine CMX001-Dosis von > 3,5 mg/kg KG zu einem erhöhten Talspiegel von Cidofovir und damit zu erheblich mehr und schwerwiegenderen Diarrhöen führe. Mit konsequentem Management der gastrointestinalen Nebenwirkungen traten unter zweimal wöchentlich 100 mg CMX001 Diarrhöen zwar auch bei der Hälfte der Patienten auf, verliefen jedoch milder und die Behandlung konnte beendet werden. Andrea Warpakowski

Marty FM, et al.: CMX001 to prevent cytomegalovirus disease in hematopoietic-cell transplantation. NEJM 2013; 369: 1227–36. MEDLINE

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