ArchivDeutsches Ärzteblatt44/2013Arzneimittelüberwachung: Potenziell lebensrettend

THEMEN DER ZEIT

Arzneimittelüberwachung: Potenziell lebensrettend

Dtsch Arztebl 2013; 110(44): A-2070 / B-1828 / C-1788

Fuchs, Stephan; Neumann, Joachim; Klement, Andreas

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Eine effektive Arzneimittelüberwachung steht und fällt mit der spontanen Meldung sämtlicher unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Gefragt sind hier besonders diejenigen Ärztinnen und Ärzte, die viel verordnen.

Foto: emmi/Fotolia
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Ziel der Pharmakovigilanz ist es, die öffentliche Gesundheit zu schützen, indem Nebenwirkungen von Arzneimitteln entweder vermieden oder entdeckt und beurteilt werden (1). Sie definiert sich als eine laufende und systematische Überwachung der Sicherheit eines Arzneimittels, um gegebenenfalls Maßnahmen zur Risikominimierung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) ergreifen zu können. Eine wichtige Rolle spielen dabei Hausärztinnen und Hausärzte, weil sie den größten Anteil am ambulant verordneten Arzneimittelvolumen haben (2).

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Tausende Geschädigte jährlich

Die Bedeutung der Pharmakovigilanz für die Arzneimittelsicherheit wird deutlich, wenn man die Zahlen sprechen lässt: Zwischen 12 000 und 58 000 Patientinnen und Patienten werden Hochrechnungen zufolge jährlich in Deutschland durch UAW dauerhaft geschädigt oder sterben (3). Von allen Krankenhausaufnahmen des Jahres 2006 waren 0,92 Prozent sicher durch UAW bedingt (4). Die Dunkelziffer der UAW-bedingten Krankenhausaufnahmen wird gemessen an allen Patienten mit 4,8 Prozent und bei älteren Patienten mit 10 bis 15 Prozent angegeben (5). Bei jedem 15. Patienten verlängert sich der Kranken­haus­auf­enthalt durch UAW.

Im Jahr 2009 wurden in Deutschland 17,8 Millionen Patienten stationär behandelt (6). Das bedeutet im Umkehrschluss, dass bis zu eine Million Patienten wegen UAW ins Krankenhaus aufgenommen werden mussten. Bei durchschnittlichen Kosten von 3 700 Euro pro Fall beläuft sich der durch UAW entstandene Schaden auf bis zu 200 Millionen Euro jährlich. Dazu kommen direkte und indirekte Kosten, zum Beispiel Arbeitsunfähigkeitstage.

Im Jahr 2009 gingen 20 995 UAW-Meldungen beim Bundesamt für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) ein. Davon waren 1 620 als „Spontanmeldungen“ aufgrund von möglicherweise UAW-assoziierten Todesfällen verfasst worden (7). Die Dunkelziffer solcher Todesfälle liegt wahrscheinlich deutlich höher.

Seit dem Jahr 2000 nehmen die UAW-Meldungen stetig zu. Dabei sind der Literatur zufolge etwa 30 bis 40 Prozent der unerwünschten Arzneimittelreaktionen vermeidbar (8, 9). Risikofaktoren für das Auftreten von UAW sind ein kürzlich erfolgter Medikationswechsel, neu zugelassene Arzneimittel sowie Polypharmazie (10). Zu den Risikogruppen gehören insbesondere Patienten, die älter als 60 Jahre sind, und Patienten, die an einer Niereninsuffizienz leiden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen können durch eine besondere Sorgfalt in der Wahl der Darreichungsform eines Medikamentes verringert werden (11).

Ärzte spielen Schlüsselrolle

Wie funktioniert Pharmakovigilanz in der Praxis? Stellt der Arzt eine UAW oder den Verdacht auf eine UAW fest, greift das Spontanmeldesystem, das auch für Zahnärzte, Apotheker und Tierärzte existiert. Der Arzt erfasst dann auf einem Meldebogen, der online unter www.akdae.de abrufbar oder einmal monatlich auf der dritten Umschlagseite des Deutschen Ärzteblattes abgedruckt ist, die Patientendaten, beschreibt die unerwünschten Wirkungen, Arzneimittel und Darreichungsform, Grund- und Begleiterkrankungen, anamnestische Besonderheiten sowie den Verlauf und gegebenenfalls Besonderheiten bei der Behandlung. Der Meldebogen kann an das pharmazeutische Unternehmen (Inverkehrbringer), die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) oder an das BfArM gesendet werden.

Problem: niedrige Melderate

In Deutschland laufen alle UAW-Meldungen beim BfArM zusammen, die AkdÄ arbeitet sie wissenschaftlich auf. Dabei ist eines der Hauptprobleme die Beurteilung der Kausalität: Gibt es einen ursächlichen Zusammenhang zwischen der UAW und dem eingenommenen Arzneimittel (12)? Lässt sich die UAW in bereits für dieses Medikament pharmakodynamisch bekannte UAW einordnen?

Damit sich UAW-Ereignisse besser auswerten lassen, muss der Arzt die medikamentöse Therapie möglichst detailliert beschreiben und die gesamte Medikation inklusive Dosierung und Darreichungsform erfassen. Kommt es nach der Auswertung von UAW-Meldungen zur Neubewertung eines Medikaments, koordiniert die AkdÄ die Maßnahmen zur Gefahrenabwehr (13), beispielsweise den Ausschluss bestimmter Patientengruppen von der Medikation oder die Empfehlung, bei den Patienten regelmäßige Laborkontrollen vorzunehmen. Über die Empfehlungen der AkdÄ werden die Ärzte durch verschiedene Medien informiert: Newsletter, Rote-Hand-Briefe oder Informationen in Fachzeitschriften. Das BfArM als Bundesoberbehörde hat die Aufsicht über die Empfehlungen und deren Umsetzung.

Häufige und schwerwiegende UAW-Meldungen können dazu führen, dass Medikamente vom Markt genommen werden müssen. Das war beispielsweise im September 2010 der Fall, als die Firma GlaxoSmithKline das Präparat Rosiglitazon aufgrund eines erhöhten Herzinfarktrisikos zurückziehen musste. Dasselbe traf auf das Präparat Cisaprid der Firma Janssen-Cilag zu, das aufgrund eines erhöhten Risikos für ventrikuläre Arrhythmien und plötzlichen Herztod vom Markt genommen werden musste (14). Wegen Erkenntnissen aus der Pharmakovigilanz (Agranulozytose) ist auch der Wirkstoff Metamizol inzwischen weltweit umstritten. In einigen europäischen Ländern, wie Schweden, ist Metamizol nicht mehr zugelassen. In Deutschland ist der Wirkstoff dagegen weiterhin verkehrsfähig, obwohl aus klinisch-pharmakologischer Sicht von einem Einsatz abgeraten wird (15).

Mit Hilfe des Spontanmeldesystems sollen insbesondere unvorhersehbare UAW aufgespürt werden. Um das zu gewährleisten, müssen möglichst alle UAW-Verdachtsfälle gemeldet werden. Allerdings ist die Melderate trotz einer Verpflichtung in der ärztlichen Berufsordnung in Deutschland niedrig. Experten schätzen, dass Ärzte trotz einer entsprechenden Verpflichtung nur fünf bis zehn Prozent der schweren oder lebensbedrohlichen UAW melden (16). Das „Underreporting“ (17) kommt in allen humanmedizinischen Fachrichtungen vor, besonders aber in der Psychiatrie und der Gastroenterologie (18). Die Gründe dafür sind vielschichtig: kontinuierlicher Zeitdruck, nicht gesehene Notwendigkeit, Zeitaufwand für das Zusammenstellen der nötigen Informationen, Nichterkennen der UAW (12), unsichere Kausalität und unbekannte Meldewege (6, 8, 10, 19).

EU regelt Überwachung

Zurzeit werden in ganz Deutschland nationale Pharmakovigilanzzentren aufgebaut. Ein regionales Netzwerk von Zentren gibt es bereits in Rostock, Greifswald, Weimar, Jena, München und Wuppertal. Die Zentren, die vom BfArM finanziert werden, unterstützen die für die Arzneimittelsicherheit zuständigen Bundesbehörden auf dem Gebiet der Pharmakovigilanz (20). Sie sollen auch zur Sensibilisierung der medizinischen Fachkreise sowie zur Verbesserung der Pharmakotherapie beitragen (12, 20).

Auf europäischer Ebene wird der Aufbau einer UAW-Datenbank (EudraVigilance) vorangetrieben. Eine EU-Verordnung, die vor gut einem Jahr in Kraft trat, verpflichtet pharmazeutische Unternehmen, UAW, die ihnen gemeldet werden, direkt in diese Datenbank einzuspeisen. Über EudraVigilance werden dann die Mitgliedsstaaten informiert (1, 21). Das wissenschaftliche Gremium von EudraVigilance führt in Zusammenarbeit mit den nationalen Pharmakovigilanz-Institutionen der EU-Staaten eine kontinuierliche Risikobewertung durch, um das Nutzen-Risiko-Potenzial der Meldefälle zu bestimmen. Gemeldet werden müssen auch vermutete Nebenwirkungen, Interaktionen mit Medikamenten und Reaktionen bei Off-label-Gebrauch (22).

Weil die aktive Pharmakovigilanz durch pharmazeutische Unternehmen von großer Bedeutung ist, müssen diese laut EU-Verordnung ein entsprechendes Risikomanagement-System einrichten. So müssen die Unternehmen für neu zugelassene Medikamente einen Beauftragten benennen, der in einem Stufenplan Sicherheitsmaßnahmen festlegt. Außerdem müssen neu zugelassene Medikamente ab September 2013 mit einem schwarzen Dreieck gekennzeichnet werden. Es signalisiert, dass das Medikament aufgrund seines bislang unbekannten Risikopotenzials unter besonderen Beobachtung steht (22). Die EU-Verordnung sieht außerdem vor, dass die Aufsichtsbehörden von den Pharmaunternehmen jederzeit nach der Zulassung eines Medikaments Unbedenklichkeits- und Wirksamkeitsstudien verlangen können. Außerdem erfolgt seither eine kontinuierliche Risiko-Nutzen-Bewertung eines Arzneimittels (21).

Für Ärztinnen und Ärzte bedeutet das, dass sie ihre Medikamentenverordnungen kontinuierlich kritisch überprüfen müssen, denn im Rahmen des Pharmakovigilanzprozesses kann es häufiger zu einer Aktualisierung von Fachinformationen und Anwendungsempfehlungen für neu zugelassene Arzneimittel kommen. Eine wichtige, noch unbeantwortete Frage ist, wie das Interesse der Ärzte für die Pharmakovigilanz stärker geweckt werden kann. Denn diese funktioniert nur, wenn möglichst viele UAW entdeckt und gemeldet werden.

Stephan Fuchs
Prof. Dr. med. Joachim Neumann
Prof. Dr. med. Andreas Klement

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4413

Pharmakovigilanz in Kürze

Vor gut einem Jahr trat die EU-Verordnung 1235/2010 in Kraft, deren wesentliches Ziel es ist, die Pharmakovigilanz zu verbessern. Erreicht werden soll das durch Auflagen für die pharmazeutische Industrie und die an der Pharmakovigilanz beteiligten Institutionen. Zweck der Pharmakovigilanz ist es, die öffentliche Gesundheit zu schützen, indem unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) erfasst und beurteilt werden. Dazu wird die Sicherheit eines Arzneimittels laufend und systematisch überwacht, um gegebenenfalls Maßnahmen zur Risikominimierung ergreifen zu können.

Es existieren verschiedene Instrumente, um unvorhersehbare UAW zu erfassen:

  • spontane Meldungen (Problem: nur Berichte, keine Verknüpfung zwischen Ereignis und Kausalität),
  • epidemiologische Studien (Problem: retrospektiv und nicht randomisiert),
  • klinisch kontrollierte Studien (Problem: zu geringe Probandenzahl für seltene UAW) und
  • Metaanalysen (Problem: Publikations-Bias).

Ein effektives Pharmakovigilanzsystem steht und fällt mit der spontanen Meldung sämtlicher UAW-Verdachtsfälle. Gefragt sind hier besonders die viel verordnenden Ärztinnen und Ärzte. Allerdings ist die Melderate trotz einer Verpflichtung in der ärztlichen Berufsordnung niedrig.

Die wichtigsten Änderungen der EU-Verordnung zur Pharmakovigilanz: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2012/07/ WC500129593.pdf

1.
Europäisches Parlament und Rat: Richtlinie 2010/84/EU vom 15. Dezember 2010.
2.
Schwabe U, Paffrath D: Arzneiverordnungs-Report 2011: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Berlin, Heidelberg: Springer 2008; 946–8.
3.
Korzilius H: Patientensicherheit: Arzneitherapie – ein Hochrisikoprozess. Dtsch Arztebl 2005; 102(17): A 1174–5. VOLLTEXT
4.
Pouget-Zago P, Lapeyre-Mestre M, Baghero H, Montastruc JL: Pharmacovigilance seen by a selected group of general practitioners and of residents in the Midi-Pyrénées region. Therapie 1995; 50(5): 459-62. MEDLINE
5.
Schnurrer J, Frölich JC: Zur Häufigkeit und Vermeidbarkeit von tödlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Internist 2003; 44: 889. CrossRef MEDLINE
6.
Bun­des­ge­sund­heits­mi­nis­ter­ium: Daten des Gesundheitswesen 2011.
7.
Bundesamt für Arzneimittel: Eingänge an UAW-Berichten. Vortrag. Sachstand BfArM, Routinesitzung 24. November 2010, Stand 30. Dezember 2010.
8.
Pirmohamed M, James S, Meakin S, et al: Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: a prospective analysis of 18820 patients. BMJ 2004; 329: 15–9. CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Goettler M, Schneeweiss S, Hasford J: Adverse drug reaction monitoring – costs and benefits considerations. Part II costs and preventability of adverse drug reactions leading to hospital admission. Pharmacoepidemiol Drug Saf 1997; 6(Suppl): 79–90. CrossRef MEDLINE
10.
Keller E: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Ansätze zur Inzidenzschätzung und Signalgenerierung mit fallbasierten Pharmakovigilanzdaten. Dissertation. München: Ludwig- Maximillian-Universität 2006; 16–7.
11.
Lesar TS, Briceland L, Stein DS: Factors related to errors in medication prescribing. JAMA 277: 312–7. CrossRef MEDLINE
12.
Müller-Oerlinghausen B: Kausalitätsbewertung hepatotoxischer Reaktionen: Die Achillesferse des Spontanmeldesystems für Arzneimittelnebenwirkungen? Dtsch Arztebl 2006; 103(36): A 2309. VOLLTEXT
13.
Merten M: Arzneimittelsicherheit: Ärzte sollen Nebenwirkungen häufiger melden. Dtsch Arztebl 2008; 105(5): A 191. VOLLTEXT
14.
Hennessy S, Leonard CE, Newcomb Craig, Kimmel SE, Bilker WB: Cisapride and ventricular arrhythmia. Br J Clin Pharmacol 66; 3: 375–85. CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Neumann J: Schmerztherapie bei Kindern und Jugendlichen: Von Metamizol abraten. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(4): 55; DOI: 10.3238/arztebl.2009.0055c. VOLLTEXT
16.
Arznei­mittel­kommission der Deutschen Ärzteschaft: Pharmakovigilanz. Arzneimittelverordnung in der Praxis (Sonderheft) 2005.
17.
Gonzalez-Rubio F, Calderon-Larranaga A, Poblador-Plou B, Navarro-Peman C, Lopez-Cabanas A, Prados-Torres A: Underreporting of recognized adverse drug reactions by primary care physicans: an exploratory study. Pharmacoepidemiolo Drug Saf 2001; 20(12): 1287–94. CrossRef MEDLINE
18.
Alvartez-Requejo A, Carvajal A, Bégaud B, Moride Y, Vega T, Arias LH: Under- reporting of adverse drug reactions. Estimate based on a spontaneous reporting scheme and sentinel system. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54(6): 483–8. CrossRef MEDLINE
19.
Amann C, Hasford J, Strausberg J: Hospital admission due to adverse drug events (ADE): An Anlaysis of german Routine. Hospital Data of 2006, Gesundheitswesen 2011. MEDLINE
20.
Clark RC, Maxcwell SR, Kerr S, et al: The influence of primary care prescribing rates for new drugs on spontaneous reporting of adverse drug reactions. Drug Saf 2007; 30(4): 357–66. CrossRef MEDLINE
21.
Europäisches Parlament und Rat: Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 vom 15. Dezember 2010.
22.
Europäische Arzneimittelüberwachung neu geregelt. www.aerzteblatt.de (zuletzt aufgerufen: 23. September 2010).
1. Europäisches Parlament und Rat: Richtlinie 2010/84/EU vom 15. Dezember 2010.
2. Schwabe U, Paffrath D: Arzneiverordnungs-Report 2011: Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Berlin, Heidelberg: Springer 2008; 946–8.
3.Korzilius H: Patientensicherheit: Arzneitherapie – ein Hochrisikoprozess. Dtsch Arztebl 2005; 102(17): A 1174–5. VOLLTEXT
4. Pouget-Zago P, Lapeyre-Mestre M, Baghero H, Montastruc JL: Pharmacovigilance seen by a selected group of general practitioners and of residents in the Midi-Pyrénées region. Therapie 1995; 50(5): 459-62. MEDLINE
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10. Keller E: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen: Ansätze zur Inzidenzschätzung und Signalgenerierung mit fallbasierten Pharmakovigilanzdaten. Dissertation. München: Ludwig- Maximillian-Universität 2006; 16–7.
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13. Merten M: Arzneimittelsicherheit: Ärzte sollen Nebenwirkungen häufiger melden. Dtsch Arztebl 2008; 105(5): A 191. VOLLTEXT
14. Hennessy S, Leonard CE, Newcomb Craig, Kimmel SE, Bilker WB: Cisapride and ventricular arrhythmia. Br J Clin Pharmacol 66; 3: 375–85. CrossRef MEDLINE PubMed Central
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16. Arznei­mittel­kommission der Deutschen Ärzteschaft: Pharmakovigilanz. Arzneimittelverordnung in der Praxis (Sonderheft) 2005.
17.Gonzalez-Rubio F, Calderon-Larranaga A, Poblador-Plou B, Navarro-Peman C, Lopez-Cabanas A, Prados-Torres A: Underreporting of recognized adverse drug reactions by primary care physicans: an exploratory study. Pharmacoepidemiolo Drug Saf 2001; 20(12): 1287–94. CrossRef MEDLINE
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21. Europäisches Parlament und Rat: Verordnung (EU) Nr. 1235/2010 vom 15. Dezember 2010.
22. Europäische Arzneimittelüberwachung neu geregelt. www.aerzteblatt.de (zuletzt aufgerufen: 23. September 2010).

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