ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenSUPPLEMENT: Diabetologie 1/201315 Jahre nach der UKPD-Studie: Eine gute Einstellung des Diabetes lohnt sich (doch)

SUPPLEMENT: Perspektiven der Diabetologie

15 Jahre nach der UKPD-Studie: Eine gute Einstellung des Diabetes lohnt sich (doch)

Dtsch Arztebl 2013; 110(46): [4]

Kellerer, Monika

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Dies gilt vor allem für jüngere Diabetiker. Allerdings lässt die Meilensteinstudie keinen sicheren Vergleich zwischen unterschiedlichen Antidiabetika zu.

Insulinkristalle: Die UKPD-Studie lehrt, dass Insulin frühzeitig eingesetzt werden sollte, wenn andere Therapieformen versagen. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus
Insulinkristalle: Die UKPD-Studie lehrt, dass Insulin frühzeitig eingesetzt werden sollte, wenn andere Therapieformen versagen. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus

Die UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) war ein Meilenstein für die Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2. Diese über 20 Jahre laufende Studie an über 5 000 Patienten mit neumanifestiertem Diabetes Typ 2 zeigte eindrücklich, dass Folgeerkrankungen durch eine optimierte Blutzuckereinstellung reduziert werden können. Die Daten hierzu wurden erstmals 1998 auf dem Europäischen Diabeteskongress (EASD) in Barcelona vorgestellt. Kurz gesagt, ergab eine mittlere HbA1c-Absenkung von 7,9 auf 7,0 Prozent eine 25-prozentige Reduktion für mikrovaskuläre und eine zwölfprozentige Reduktion für alle Diabetes-bezogenen Endpunkte in der Sulfonylharnstoff-/Insulingruppe.

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Bei der relativ kleinen Gruppe von 342 adipösen Patienten, die initial mit Metformin behandelt wurden, ergab sich am Ende eine 32-prozentige Reduk-tion der Diabetes-bezogenen Endpunkte, ein Rückgang der Myokardinfarkte um 39 Prozent und eine 36-prozentige Reduktion der Gesamtmortalität.

Die mikrovaskulären Erkrankungen waren mit 29 Prozent zwar ähnlich reduziert wie in der Sulfonylharnstoff-/Insulingruppe, doch war dieser Effekt – möglicherweise auch aufgrund der geringen Fallzahl in der Metformingruppe – nicht signifikant. Die Vorstellung der UKPDS-Ergebnisse 1998 hatte somit den endgültigen Beweis erbracht, dass eine bessere Blutzuckereinstellung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes zu einer deutlichen Reduktion von Diabetesfolgeerkrankungen führt.

Ähnlich wie bei der vorausgehenden großen Typ-1-Diabetes-Studie DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) war auch bei der UKPDS eine weitere Nachbeobachtung – jedoch ohne therapeutische Einflussnahme – vorgesehen. Im Jahr 2008 – also zehn Jahre nach der Erstvorstellung in Barcelona – wurden die Ergebnisse der UKPDS-Nachbeobachtung publiziert. Fast über die gesamte Zeitspanne, namentlich vom zweiten bis zum zehnten Nachbeobachtungsjahr, waren die HbA1c-Werte in den ursprünglich unterschiedlichen Behandlungsarmen deckungsgleich.

Man hätte jetzt vermuten können, dass sich auch das Risiko in den unterschiedlichen Gruppen in diesem Zeitraum angleichen würde. Dem war aber nicht so; interessanterweise nahmen die initial intensiviert behandelten Patienten ihre mikro- und makrovaskuläre Risikoreduktion fast vollständig über die folgenden zehn Jahre mit. Somit konnte auch bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, ähnlich wie schon früher in der EDIC-Studie bei Typ-1-Diabetes, ein „Legacy-Effekt“ gezeigt werden – worunter man eine Art Blutzuckergedächtnis verstehen kann.

Über die pathophysiologischen Mechanismen dieses „Legacy-Effekts“ der UKPDS, aber letztlich auch der DCCT/EDIC-Studie, wurden verschiedene Hypothesen aufgestellt. Interessant scheint vor allem der Erklärungsversuch über eine Akkumulation von AGEs (advanced glycation endproducts): Vereinfacht gesagt, lagern sich bei Hyperglykämie vermehrt Zuckerreste an Proteine an und verändern hierdurch die physiologische Funktion dieser Biomoleküle.

AGE-modifizierte Proteine können sich durch langwährende Hyperglykämieprozesse im Körper anreichern und auf diese Weise auch lange nach einer Glukosestoffwechselverbesserung noch ihre schäd-liche Wirkung ausüben. Übertragen auf die Ergebnisse der UKPDS könnte dies bedeuten, dass die höhere Glukoselast in der konventionell behandelten Gruppe noch viele Jahre nach der Intervention mittels Akkumulation der AGE-Produkte nachwirkt.

Gelöste und noch offene Fragen

Fünfzehn Jahre nach der Publikation der UKPDS-Ergebnisse fand der Europäische Diabeteskongress in diesem Jahr wieder in Barcelona statt. Aus diesem Anlass wurde der weltweit meistdiskutierten Diabetestherapiestudie erneut ein Symposium gewidmet – vor allem zu den Fragen: Welche Schlüsse lassen sich heute retrospektiv aus dieser Meilensteinstudie ziehen? Und welche Fragen sind trotz dieser umfangreichen Untersuchung offen geblieben?

Die Frage beispielsweise, ob eine bestimmte antihyperglykäme Stoffgruppe einer anderen gegenüber im Vorteil ist, kann mit UKPDS nicht eindeutig beantwortet werden. Dies liegt daran, dass der größte Interventionsarm Sulfonylharnstoffe und Insulin gleichermaßen einschließt – und sich die Effekte beider Substanzen nicht differenzieren lassen.

Des Weiteren erfolgte die Auswertung nach initialer Therapie, die aber im Lauf der Interventionsphase häufig geändert wurde. So wurden etwa in der Sulfonylharnstoffgruppe nur in 83 Prozent der Studienpatientenjahre Sulfonylharnstoffe wirklich gegeben, bei Insulin waren es sogar nur 74 Prozent. Und Patienten der Glibenclamid-Gruppe erhielten beispielsweise in 30 Prozent der Studienpatientenjahre eine Kombination mit anderen Substanzen wie Metformin oder Insulin.

Die UKPD-Studie lässt – wenngleich auch häufig anders interpretiert – somit keinen sicheren Vergleich zwischen unterschiedlichen Antidiabetika zu, da die Therapie im Studienverlauf häufig von der ursprünglichen Zuordnung zu einer Medikamentengruppe abwich.

Diskurs über die Sulfonylharnstoffe

Auch die durch UKPDS angestoßene Diskussion einer möglicherweise erhöhten Mortalität bei Kombination von Metformin mit Sulfonylharnstoff ist immer noch nicht endgültig „vom Tisch“. Konkret geht es um die Beobachtung, dass bei Zugabe von Metformin auf eine bestehende Sulfonylharnstofftherapie die Gesamtsterblichkeit in einem Zeitraum von 6,6 Jahren um 60 Prozent gestiegen ist.

Nur 268 Patienten wurden in der Kombinationstherapie randomisiert. Damit war die absolute Zahl der Gesamtmortalität für statistische Zwecke sehr niedrig. Dies sowie dokumentierte Unterschiede des Alters und der Nüchternblutzuckers in den Therapiearmen stellen die Ergebnisse auf ein unsicheres Fundament. Zahlreiche retrospektive Folgestudien sind inzwischen zu diesem Thema publiziert worden. Aber auch in ihnen sind die Ergebnisse nicht eindeutig, so dass eine gewisse Restunsicherheit hinsichtlich einer erhöhten Mortalität bei Kombination von Metformin mit Sulfonylharnstoffen bleibt.

Interessanterweise wurde auf dem diesjährigen EASD-Kongress genau dieses Thema aufgegriffen: Zwei dort präsentierte retrospektive Analysen bringen die Sulfonylharnstoffe erneut in Zusammenhang mit einer erhöhten Mortalität. Der Hauptautor, Prof. Dr. med. Craig Currie, Pharmakoepidemiologe an der Cardiff Universität, folgert daraus: „Nach meiner Ansicht bedarf die Sicherheit der Sulfonylharnstoffe einer dringenden Bewertung durch die Gesundheitsbehörden.“ Aus den Beobachtungsdaten ließen sich zwar keine endgültigen Schlussfolgerungen ziehen. „Es ist sicher kein unwiderlegbarer Beweis, aber die Regulierungsbehörden und die wissenschaftlichen Gesellschaften sollten diese Hinweise ernst nehmen und Studien initiieren, um dies zu prüfen“, sagte Currie in Barcelona.

In die UKPDS wurden Patienten mit neu manifestiertem Diabetes Typ 2 und mit einem mittleren Alter von 53 Jahren eingeschlossen. Circa 7,5 Prozent wiesen bei Randomisierung bereits makrovaskuläre Erkrankungen auf. Später folgende große kardiovaskuläre Outcome-Studien bei Typ-2-Diabetes wie ACCORD1, ADVANCE2 und VADT3 unterschieden sich hier erheblich, indem ältere Patienten mit einer mittleren Diabetesdauer von circa zehn Jahren aufgenommen wurden und bei diesen bereits zu einem Drittel kardiovaskuläre Erkrankungen vorlagen. In diesem Studienkollektiv hat sich keine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch eine nahezu normoglykämische Einstellung mit HbA1c-Werten deutlich unter sieben Prozent gezeigt. In ACCORD und ADVANCE wurde somit ein vollkommen anderes Kollektiv untersucht, und es wurden auch strengere glykämische Zielwerte verfolgt.

Aufgrund der Ergebnisse dieser Studien kann heute keine generelle Empfehlung für eine HbA1c-Absenkung deutlich unter sieben Prozent bei Patienten mit langjährigem Diabetes Typ-2 und erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen mehr gegeben werden. Dies gilt insbesondere auch dann, wenn Medikamente mit Hypoglykämiepotenzial eingesetzt werden.

Alle oben genannten Studien haben therapiebedingte Limitationen aufgezeigt. Schon in UKPDS wiesen mit Sulfonylharnstoffen und Humaninsulin behandelte Patienten deutlich höhere Hypoglykämieraten und eine Gewichtszunahme auf. Bedenkt man, dass die meisten Menschen mit Typ-2-Diabetes übergewichtig oder adipös sind, scheint eine weitere therapiebedingte Gewichtszunahme aus Sicht der Betroffenen wie der Therapeuten nicht wünschenswert.

Metformin ist stoffwechselneutral

Klinisch relevant ist das erhöhte Hypoglykämierisiko, das zu mehr Notfalleinsätzen und Krankenhauseinweisungen und im Extremfall zum Tod führt. Zudem gab es in den Studien ACCORD, ADVANCE und VADT einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten schwerer Hypoglykämien und kardiovaskulärer Ereignisse. Hieraus folgt, dass in erster Linie solche Substanzen zu bevorzugen sind, die keine Hypoglykämien induzieren und idealerweise auch keine therapiebedingte Gewichtszunahme hervorrufen.

Schon 1998 folgerten die Autoren der UKPDS deshalb, dass Metformin aufgrund der Reduktion makrovaskulärer Endpunkte, der niedrigeren Hypoglykämierate und der Gewichtsneutralität primär bei der Therapie adipöser Patienten mit Diabetes Typ 2 eingesetzt werden sollte. In der Folge wurde Metformin – zunächst nur bei Übergewicht und heute generell – als medikamentöse Primärtherapie in nationalen und internationalen Leitlinien empfohlen.

Die weiteren in der UKPDS eingesetzten Substanzklassen – Humaninsulin und Sulfonylharnstoffe – werden allerdings wegen unerwünschter Effekte wie Gewichtszunahme und Hypoglykämieinduktion nicht ganz so einheitlich befürwortet, zumal eine Reihe neuerer Antidiabetika, die ein niedrigeres Hypoglykämierisiko aufweisen (zum Beispiel Analog-insuline, Glitazone, Inkretin-basierte Therapien und SGLT2-Inhibitoren), in der Zwischenzeit auf den Markt gekommen sind.

Patientenkollektive heute anders

Zusammengefasst hat die UKPDS gezeigt, dass eine blutzuckersenkende Therapie sich mittel- und langfristig günstig bei neu manifestiertem Diabetes Typ 2 auswirkt. Die Erkenntnisse aus dieser wegweisenden Studie haben auch dazu geführt, Metformin heute als Mittel der Wahl bei der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes zu propagieren (obwohl die Substanz zum Zeitpunkt der UKPDS-Intervention noch vielfach als gefährlich galt!).

Auch die Empfehlung, bei Neumanifestation möglichst einen HbA1c-Wert unter 7,0 Prozent anzustreben, beruht im Wesentlichen auf den Erkenntnissen der UKPDS. Im Vergleich zu ACCORD und ADVANCE zeigt die UKPDS deutlich, dass eine gute Stoffwechseleinstellung von Beginn der Erkrankung an sinnvoll und nützlich ist – hier nehmen die Patienten offensichtlich auch die positiven Effekte der Glukosestoffwechselverbesserung über viele Jahre mit („Legacy“-Effekt).

Zusammen mit ACCORD, ADVANCE und VADT hat die UKPDS ferner gezeigt, dass therapeutische Limitationen in Form therapiebedingter Gewichtszunahmen und Hypoglykämien existieren. Diese können durch eine differenzierte Diabetestherapie inzwischen in vielen Fällen vermieden werden.

Da sich die Patientenkollektive heute hinsichtlich der Begleitmedikation ganz erheblich von den 80er- und 90er-Jahren unterscheiden, bleibt am Ende offen, ob vor dem Hintergrund einer verbesserten Begleittherapie heute noch eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch eine moderate Blutzuckersenkung mit einer überschaubaren Studiengröße und -dauer nachweisbar wäre. Möglicherweise wird die UKPDS deshalb noch auf lange Zeit die einzige große Therapiestudie bleiben, die solche positiven Effekte auf diabetesrelevante Endpunkte nachweisen konnte.

Und schließlich bleibt zu bedenken: Mit einer Reduktion der Glukosewerte ist der Diabetes Typ 2 keineswegs vollständig therapiert. Man sollte die Hyperglykämie darüber hinaus auch als Indikator einer komplexen, noch nicht in allen Facetten verstandenen Stoffwechselerkrankung sehen. Die Therapie des Typ-2-Diabetes umfasst deshalb noch weit mehr als eine gute Blutzuckereinstellung.

Prof. Dr. med. Monika Kellerer
Marienhospital Stuttgart

1 ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study

2 ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation

3 VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial

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