Erstmanifestation des Diabetes: Wie Defekte der Betazellen die Erkrankung induzieren

Die Zerstörung der insulinproduzierenden Zellen des Pankreas ist ein komplexer Prozess. Dabei werden sie in ihrer physiologischen Funktion sowie in ihrer Interaktion mit den anderen Zellen der Langerhans-Inseln irreversibel beeinträchtigt.

Laserscanning konfokale Mikroskopaufnahme einer Langerhans-Insel der Maus. Alle Zellkerne sind mit dem blau fluoreszierenden DNA-Farbstoff DAPI angefärbt. Die extrazelluläre Matrix der Blutgefäße und der Inselperipherie ist in weiß zu erkennen. Interessanterweise können die endokrinen Zellen in zwei Subpopulationen unterteilt werden (grün/blau), die sehr wahrscheinlich den Reifestatus der Zellen anzeigen. Foto: Heiko Lickert, Institut für Diabetes- und Regenerations-Forschung, Helmholtz Zentrum München

Aktuellen Schätzungen zufolge sind weltweit mehr als 300 Millionen Menschen an Diabetes mellitus erkrankt, und sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern nehmen Inzidenz und Prävalenz weiter zu (1, 2). Ebenfalls steigen die Gesundheitskosten, die durch den Diabetes verursacht sind (3). Allein für Deutschland betragen jährlich die direkten Krankheitskosten geschätzte zweistellige Milliardenbeträge. Defekte der insulinproduzierenden Betazellen haben eine zentrale Bedeutung für die Entstehung eines Diabetes. So charakterisieren Betazelldysfunktion und die progressive Reduktion funktionaler Betazellmasse sowohl den Diabetes Typ 1 (T1DM) als auch den Diabetes Typ 2 (T2DM), den beiden am häufigsten vorkommenden Diabetesformen.

Normale Insulinsekretion

Betazellen machen zusammen mit den Alphazellen den größten Teil des endokrinen Pankreas aus (85 bis 90 Prozent). Neben weiteren endokrinen Zellen (Delta-, Epsilon- und PP-Zellen) sowie nicht endokrinen Zellen (Nervenendigungen, Immunzellen, Endothelzellen und Perizyten) bilden sie insgesamt circa eine Millionen sogenannter Langerhans-Inseln innerhalb des menschlichen Pankreas (4, 5).

Ein wichtiges Signal für die Freisetzung von Insulin ist eine steigende Blutglukosekonzentration. Voraussetzung für die glukosestimulierte Insulinsekretion ist die Metabolisierung der Glukose in der Betazelle der Langerhans-Inseln (Foto). Im menschlichen Pankreas wird Glukose insulinunabhängig über Glukosetransporter (GLUTs) in die Betazelle aufgenommen (nach neueren Erkenntnissen am ehesten über GLUT1 und GLUT3) und metabolisiert, wodurch die intrazelluläre ATP-Konzentra-tion ansteigt.

Durch das Verschließen ATP-abhängiger Kaliumkanäle (K_ATP-Kanäle) wird der Kaliumausstrom reduziert, die Zellmembran depolarisiert und spannungsabhängige Kalziumkanäle werden aktiviert. Infolgedessen entstehen intrazellulär Kalziumoszillationen, die die Insulinsekretion auslösen (4).

K_ATP-Kanal-unabhängige Signaltransduktionswege verstärken das Signal der kalziuminduzierten Insulinsekretion, ohne selbst unmittelbar die intrazelluläre Kalziumkonzentration zu erhöhen (6).

Im Rahmen des Typ-1-Diabetes kommt es über bisher unbekannte Mechanismen zur Aktivierung autoreaktiver T-Lymphozyten, später auch B-Lymphozyten und zur Bildung von Autoantikörpern, die eine inflammatorische Reaktion des Pankreas induzieren (Insulitis). Nach Einwanderung von Lymphozyten, Makrophagen sowie weiterer Leukozyten in die Langerhans-Inseln kommt es zur direkten Zerstörung der Betazellen (7).

Aktivierte T-Lymphozyten und Makrophagen sezernieren verschiedene proinflammatorische Zytokine (zum Beispiel IL-1β, IFN-γ, TNF-α), die über die Aktivierung verschiedener Signaltransduktionswege, zum Beispiel über die Aktivierung von NFκB und die Überexpression von induzierbarer Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), den Betazelltod induzieren (8). Zur klinischen Manifestation des T1DM kommt es erst, wenn circa 80 bis 95 Prozent der Betazellen zerstört sind.

Bei dem Typ-2-Diabetes steht initial zwar das Auftreten einer peripheren Insulinresistenz im Vordergrund, zur Manifestation des T2DM kommt es jedoch in der Regel erst, wenn die periphere Insulinresistenz infolge sekretorischer Defekte der Betazellen und eines Betazelltods nicht mehr durch eine steigende Insulinsekretion kompensiert werden kann (8).

Gleichzeitig kommt es im Verlauf der Erkrankung unter anderem durch die Änderung des Verhältnisses von Alpha- zu Betazellen zugunsten der Alphazellen zu einer das Krankheitsbild verstärkenden Hyperglukagonämie (9).

Heute geht man davon aus, dass neben erblichen Faktoren und Umwelteinflüssen, die chronische Exposition der Betazellen gegenüber erhöhten Konzentrationen von Glukose (Glukotoxizität) und freien Fettsäuren (Lipotoxizität) die Manifestation des T2DM begünstigt (8, 10).

Glukotoxizität: Langfristig erhöhte Blutglukosekonzentrationen führen unmittelbar auch zu erhöhten Glukosekonzentrationen in der Betazelle und zur vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffverbindungen (reactive oxygen species, ROS). Dadurch können verschiedene zelluläre Komponenten, die an der Insulinproduktion und -sekretion sowie Betazellproliferation beteiligt sind, geschädigt werden (8, 10).

Lipotoxizität: Der T2DM ist häufig mit Adipositas assoziiert. Eine Zunahme des Fettgewebes geht generell mit der erhöhten Freisetzung von freien, nichtveresterten Fettsäuren (non-esterified fatty acids, NEFA) einher. Zudem sezernieren die Adipozyten vermehrt proinflammatorische Zytokine (zum Beispiel TNF-α, IL-6). Auch ist die Freisetzung sogenannter Adipokine (Fettgewebshormone) – wie Leptin, Adiponektin und Resistin – verändert. Freie Fettsäuren sind insbesondere bei gleichzeitig erhöhtem Blutglukosespiegel durch die vermehrte Bildung von Ceramiden und reaktiven Sauerstoffverbindungen für Betazellen zytotoxisch (Glukolipotoxizität). Ebenso wird die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und die veränderte Freisetzung verschiedenster Adipokine mit Betazelltod, Betazelldysfunktion und peripherer Insulinresistenz in Verbindung gebracht (8, 10, 11).

Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY)

Während erbliche Faktoren die Manifestation der Diabeteserkrankung lediglich begünstigen können, liegen Mutationen einzelner Gene den verschiedenen Formen des Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) zugrunde. So ist beispielsweise durch eine heterozygote inaktivierende Mutation der Glukokinase der erste Schritt der Glykolyse gestört. Dies hat eine – im Verhältnis zur Blutglukosekonzentration – inadäquate Insulinsekretion zur Folge und äußert sich klinisch in einer vergleichsweise milden Form des MODY (MODY 2).

Sind hingegen durch Mutationen der Transkriptionsfaktoren Hepatocyte Nuclear Factor (HNF)-1α (MODY 3) und HNF-4α (MODY 1) die Insulinsynthese, Betazellproliferation und das Betazellüberleben beeinträchtigt, kommt es klinisch zu einer schwerwiegenderen Form des MODY mit progressivem Verlauf und dem Auftreten typischer Spätkomplikationen (12).

Unsere Hypothesen

Bereits die Anatomie des Pankreas mit Ansammlung endokriner Zellen in Form der stark vaskularisierten Langerhans-Inseln deutet darauf hin, dass sowohl die Zell-Zell-Kommunikation zwischen den endokrinen Zellen selbst als auch der direkte Kontakt endokriner Zellen mit dem Gefäßsystem für die Betazellfunktion von zentraler Bedeutung sein könnten. In der Tat konnte gezeigt werden, dass die Kommunikation der Betazellen untereinander, zum Beispiel über Ephrine oder Connexine, an der Regulation der Insulinsekretion beteiligt ist und eine adäquate Insulinsekretion während der verschiedenen Stoffwechsellagen gewährleistet.

Ebenso können vaskuläre Defekte, zum Beispiel eine abnehmende Dichte des versorgenden Gefäßbettes oder Aktivierung der Endothelzellen mit anschließender Infiltration der Langerhans-Inseln durch Entzündungszellen, sekretorische Defekte der Betazellen induzieren und die Manifestation eines T2DM begünstigen (5, 13, 14).

Perspektiven

Langfristiges Ziel der Diabetesforschung ist es, Medikamente zu entwickeln, die die Betazellfunktion und -proliferation wiederherstellen und zugleich Betazellschutz vermitteln. Durch entsprechende Medikamente könnten bei möglichst frühem therapeutischem Eingreifen, das heißt noch während des sogenannten Prädiabetes (T2DM) beziehungsweise in der „Honeymoonphase“ (T1DM), der progressive Betazelltod und somit die Manifestation des Diabetes verhindert werden. Erste Ansätze diesbezüglich werden sowohl präklinisch als auch klinisch getestet (15). ▄

Dr. med. Alena Welters ^{1, 2}
Priv.-Doz. Dr. med. Thomas Meissner ²
Prof. Dr. med. Ertan Mayatepek ²
Prof. Dr. rer. nat. Eckhard Lammert ^{1, 3, 4}

¹Institut für Stoffwechselphysiologie, Universität Düsseldorf

²Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf

³Institut für Beta-Zell-Biologie, Deutsches Diabetes-Zentrum (DDZ),
Leibniz-Institut der Universität Düsseldorf

⁴Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD)

@Literatur im Internet
www.aerzteblatt.de/lit4613

Literatur

1. Danaei G, et al.: National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants. Lancet 2011; 378, 31–40.

2. Sherwin R, Jastreboff AM: Year in diabetes 2012: The diabetes tsunami. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012; 97: 4293–301.

3. Koster I, Schubert I, Huppertz E: Follow up of the CoDiM-Study: Cost of diabetes mellitus 2000–2009. Dtsch Med Wochenschr 2012; 137: 1013–6.

4. Rorsman P, Braun M: Regulation of insulin secretion in human pancreatic islets. Annual review of physiology 2013; 75: 155–79.

5. Eberhard D, Kragl M, Lammert E: ’Giving and taking’: endothelial and beta-cells in the islets of Langerhans. Trends in Endocrinology and Metabolism 2010; 21: 457–63.

6. Henquin JC, Nenquin M, Stiernet P, Ahren B: In vivo and in vitro glucose-induced biphasic insulin secretion in the mouse: pattern and role of cytoplasmic Ca2+ and amplification signals in beta-cells. Diabetes 2006; 55: 441–51.

7. Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G: Genetics, pathogenesis and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature 2010; 464: 1293–1300.

8. Fu Z, Gilbert ER, Liu D: Regulation of insulin synthesis and secretion and pancreatic Beta-cell dysfunction in diabetes. Current diabetes reviews 2013; 9: 25–53.

9. Dunning BE, Gerich JE: The role of alpha-cell dysregulation in fasting and postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes and therapeutic implications. Endocrine reviews 2007; 28: 253–83.

10. Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haeften TW: Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. Lancet 2005; 365: 1333–46.

11. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM: Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006; 444: 840–6.

12. McDonald TJ, Ellard S: Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Annals of clinical biochemistry 2013; doi: 10.1177/0004563213483458

13. Konstantinova I, et al.: EphA-Ephrin-A-mediated beta cell communication regulates insulin secretion from pancreatic islets. Cell 2007; 129: 359–70.

14. Lammert E, et al.: Role of VEGF-A in vascularization of pancreatic islets. Current biology 2003; CB 13: 1070–4.

15. Robert S, Korf H, Gysemans C, Mathieu C: Antigen-based vs. systemic immunomodulation in type 1 diabetes: The pros and cons. Islets 2013; 5: 53–66.