ArchivDÄ-TitelSupplement: PRAXiSSUPPLEMENT: PRAXiS 4/2013Medica 2013: Personalisierte Medizin: Modeerscheinung oder Megatrend?

SUPPLEMENT: PRAXiS

Medica 2013: Personalisierte Medizin: Modeerscheinung oder Megatrend?

Dtsch Arztebl 2013; 110(46): [4]

Kempe, Lisa

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Die personalisierte Medizin beflügelt nicht nur die pharmazeutische Industrie, neue Konzepte für maßgeschneiderte Diagnose- und Therapieverfahren zu entwickeln. Auch die Biotech- und die Medizintechnikindustrie ebenso wie IT-Unternehmen wollen an diesem Markt partizipieren.

Eine wichtige Triebfeder für die personalisierte Medizin ist die molekulare Grundlagenforschung. Deren Erkenntnisse haben in den vergangenen Jahren völlig neue Einblicke in die Pathogenese zahlreicher Krankheiten ermöglicht und teilweise zu einem ganz neuen Krankheitsverständnis geführt. Ein Resultat: Die Klassifizierung von Krankheiten wird basierend auf dem fortschreitenden Wissen über molekulare Pathomechanismen neu überdacht.

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Foto: Fotolia/Sergey Nivens
Foto: Fotolia/Sergey Nivens

Gleichzeitig ergeben sich auf der molekularen Ebene neue Ansatzpunkte für die Entwicklung von Therapien, die zielgerichtet wirken und unerwünschte Nebenwirkungen vermeiden können. Voraussetzung für die erfolgreiche Anwendung solch zielgerichteter Medikamente ist die genaue Kenntnis der genetischen, biochemischen und zellulären Charakteristika der Patienten. Um diesen auf die Spur zu kommen, bedient sich die moderne Diagnostik vor allem aus dem molekularbiologischen Werkzeugkasten.

Der Schlüssel: Genomanalysen

Dass personalisierte Medizin zurzeit voll im Trend liegt, spiegeln die zahlreichen Veranstaltungen wider, bei denen das Thema im Fokus steht. So auch auf der Medica 2013 (20. bis 23. November in Düsseldorf): Auf der neu konzipierten „Education Conference“ richtet sich eine dreitägige Veranstaltungsreihe an nationale und internationale Fachexperten sowie an klinisch tätige Ärzte aller Fachrichtungen. Die Veranstalter wollen damit den Wissenstransfer von der Forschung in den klinischen Alltag unter Einbezug innovativer Technologien und Geräte vorantreiben.

Ein großes Thema wird die Gendiagnostik und die Genomanalyse sein. In nahezu allen medizinischen Fachgebieten gewinnt sie an Bedeutung. Denn eine genetische Prädisposition spielt bei fast allen chronischen Erkrankungen eine Rolle, sei es bei den neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer, sei es bei Stoffwechsel- und Gefäßkrankheiten wie Diabetes mellitus und der koronaren Herzkrankheit.

„Bei der Genomanalyse geht es nicht allein darum, die genetischen Grundlagen sehr seltener Erkrankungen und die genetische Prädisposition für unterschiedliche Erkrankungen zu erkennen. Ziel ist es, die Prognose von Patienten besser als bisher einzuschätzen, eine medikamentöse Therapie maßgeschneidert auszuwählen, neue Wirkstoffe zu entwickeln und auch neue Zielstrukturen für Wirkstoffe zu entdecken“, sagte der Humangenetiker Prof. Sir John Burn (Newcastle) kürzlich im British Medical Journal. Burn wird bei der Medica Education Conference am 21. November die Keynote-Lecture zum Thema personalisierte Medizin halten.

Weltweit sind Forscher damit beschäftigt, durch Genomanalysen den Ursachen einer Vielzahl von Erkrankungen auf die Spur zu kommen. Ein wesentlicher Grund für diesen Boom ist der enorme technische Fortschritt: Quantitative oder Real-Time-PCR-Verfahren (PCR steht für Polymerase Chain Reaction) sind längst in der klinischen Diagnostik etabliert. Hochdurchsatz-Techniken, Multiparameteranalysen, Microarrays und das Next Generation Sequencing (NGS) sind dabei, das Methodenspektrum der molekularen Diagnostik zu erweitern. Das Mutationsprofil eines Patienten oder gar die Analyse ganzer Genome wird mit diesen Verfahren um Größenordnungen beschleunigt, entsprechend sinken die Kosten. Die neuen NGS-Systeme sequenzieren in noch nicht einmal zwei Tagen das gesamte Genom eines Menschen.

Als Labordienstleistung für Ärzte verfügbar

Vier Jahre ist es her, dass Dr. Saskia Biskup und Dr. Dirk Biskup mit ihrem Start-up-Unternehmen, der CeGaT GmbH, angetreten sind, die humangenetische Diagnostik als Labordienstleistung für Ärzte zu ermöglichen. CeGaT war das erste deutsche Unternehmen, das Diagnostik-Panels zur Sequenzierung und Diagnostik zahlreicher Gene, die mit Krankheiten assoziiert sind, anbieten konnte. Mit zwei Hochleistungssequenziermaschinen und einem kleinem Team von Biologen gelang es den beiden, bereits innerhalb des ersten Geschäftsjahres einen Umsatz von einer Million Euro zu erreichen. Heute steht hinter der CeGaT ein fast 60-köpfiges Team aus Ärzten, Biologen, Chemikern, technischen Assistenten und Medizinischen Fachangestellten. Von Tübingen aus plant das Unternehmen nun den Markteintritt in den USA.

Blick in ein humangenetisches Diagnostiklabor. Diagnostik-Panels zur Sequenzierung und Diagnostik zahlreicher Gene, die mit Krankheiten assoziiert sind, beschleunigen die DNA-Analyse erheblich. Foto: CeGaT GmbH
Blick in ein humangenetisches Diagnostiklabor. Diagnostik-Panels zur Sequenzierung und Diagnostik zahlreicher Gene, die mit Krankheiten assoziiert sind, beschleunigen die DNA-Analyse erheblich. Foto: CeGaT GmbH

Basis für die DNA-Analyse bilden dabei die Diagnostik-Panels. „Mit diesen Panels können wir alle für eine Krankheit relevanten Gene in einem Durchlauf auf unseren Sequenzierplattformen analysieren“, erklärt Dirk Biskup. „Alles was wir dafür brauchen, sind wenige Milliliter venöses Vollblut des Patienten. Angefangen haben wir vor vier Jahren mit 16 unterschiedlichen Panels. Heute können wir 140 verschiedene Diagnostik-Panels für unterschiedliche Erkrankungen anbieten. So zum Beispiel für erbliche Augenerkrankungen, Epilepsie und Migräne, Muskelerkrankungen, Herz- oder Nierenerkrankungen sowie Tumorerkrankungen. Bis zu mehreren hundert Genen werden dabei gleichzeitig gezielt auf Veränderungen untersucht.“

CeGaT analysiert ausschließlich die mit der Erkrankung in Zusammenhang gebrachten Gene und erstellt für den Arzt einen abschließenden Befund, der detaillierte Angaben über gefundene Varianten enthält. Die Ergebnisse werden mittels einer Sanger-Sequenzierung validiert und in Bezug auf die vorliegende Erkrankung interpretiert. „Anhand der Diagnostik-Panels können wir die genetische Ursache einer Erkrankung in sehr vielen Fällen innerhalb der betroffenen Familien aufklären. Damit sichern wir die klinische Diagnose. Ebenso helfen unsere Ergebnisse bei der prognostischen Abschätzung des Krankheitsverlaufes“, erläutert Biskup. Seine Frau Saskia, die unter anderem für die genetische Beratung zuständig ist, ergänzt: „Uns kommt es nicht nur auf den Einsatz von moderner Sequenziertechnik an. Wichtig ist die Verbindung zu unserer humangenetischen Arztpraxis, damit die Erkenntnisse aus der Sequenzierung und der Bioinformatik diagnostisch so aufbereitet werden, dass sie für Praxis und Patient ein Gewinn sind.“

Abhängig von der Frage und vom Umfang der Untersuchung dauert die Analyse wenige Tage bis mehrere Monate. Für genetisch bedingte Erkrankungen wie Demenz, Parkinson oder Epilepsie ist dies dennoch ein überschaubarer Zeitraum. Verdachtsdiagnosen und unwirksame oder oftmals die Symptome verschlimmernde Therapien lassen sich so vermeiden.

Biomarker: Wegweiser im molekularen Dickicht

Biomarker zählen zu den molekularen Parametern, die das Fundament der personalisierten Medizin ausmachen. Sie dienen als molekulare Wegweiser für Krankheiten und Krankheitsrisiken oder können als Monitor für die Therapieüberwachung eingesetzt werden. Moleküle, die als Biomarker infrage kommen, rekrutieren sich mittels bio- und gentechnischer Methoden aus dem gesamten Bereich der Biomoleküle: Infrage kommen Gensequenzen in Form von DNA oder RNA, Proteine, Stoffwechselprodukte oder andere Biomoleküle. Biomarker sollen als prädiktive Risikoindikatoren fungieren, die Diagnose und Prognose von Krankheitsverläufen präzisieren oder die Wirkung von Arzneimitteln vorhersagen.

Die Anforderungen, die an Biomarker gestellt werden, sind hoch. Schließlich sollen sie eine höhere Spezifität und damit bessere Aussagekraft haben als die bisherigen Nachweisverfahren. „Für die Entwicklung von Biomarkern sind eine Menge Werkzeuge, Fertigkeiten und Ressourcen notwendig: angefangen von der Kenntnis der molekularen Biologie über eine gute Expertise in der Diagnostik bis hin zur Erfahrung mit klinischen Studien und dem Umgang mit Patientendaten“, erklärte Dr. Susanne Arbogast, Roche Diagnostics GmbH, im Oktober auf der Biotechnica in Hannover. Es ist ein weiter Weg, bis ein potenzieller Biomarker in seiner Bedeutung bestätigt werden kann und in einen validierten diagnostischen Test mündet.

Mit Vemurafenib (Zelboraf®) hat Roche eines der ersten personalisierten Hautkrebsmedikamente zur Zulassung gebracht. Es hemmt gezielt mutierte Formen des BRAF-Proteins, die bei rund der Hälfte der Patienten mit malignem Melanom festgestellt werden. Ob Patienten mit fortgeschrittenem Melanom darauf ansprechen, lässt sich mit hoher Wahrscheinlichkeit mit dem „cobas 4800 BRAF V600“-Test ermitteln. Dieser Gentest auf Basis eines PCR-Verfahrens wurde ebenfalls von Roche entwickelt, um Tumoren mit der BRAF-V600E-Mutation zu identifizieren.

Solch eine enge Verknüpfung von Diagnostik und Therapie, auch Theranostik genannt, ist in der Forschung und Entwicklung von Arzneimitteln zu einem wichtigen Erfolgsfaktor geworden und in immer mehr Indikationen bereits Voraussetzung für eine verlässliche Therapie. Denn die Biomarker erlauben die Stratifizierung der Patientenpopulation auf diejenigen, die von einer entsprechenden Therapie tatsächlich profitieren können. Klinische Studien können so mit weniger Probanden durchgeführt werden – der Zulassungsprozess beschleunigt sich.

So individuell wie ein Fingerabdruck

Prof. Dr. med. Hartmut Juhl, CEO der Indivumed GmbH und IndivuTest GmbH, sieht vor allem in der Onkologie die Entwicklung von individuellen Diagnose- und Therapieverfahren auf einem guten Weg: „Alle Beteiligten aus medizinischer Forschung, die Kostenträger und die Regulierungsbehörden im Gesundheitswesen ebenso wie die Pharmaindustrie können profitieren“, meint Juhl. „Die Nutzung prädiktiver Marker in der Pharmaentwicklung ist aus ökonomischen Gründen für die Unternehmen unumgänglich. Dennoch befindet sich die pharmazeutische Industrie in einem Dilemma zwischen Ökonomie und Individualisierung. Man kann keine teuren Wirkstoffe nur für wenige Patienten entwickeln.“

Laut Juhl stehen inzwischen zahlreiche wissenschaftliche Daten zur Verfügung, die bei der Auswahl eines onkologischen Präparates für einen bestimmten Patienten hilfreich sein können. Noch ist der Markt überschaubar: Rund 50 onkologische Präparate sind derzeit zugelassen, doch mehr als 800 Wirkstoffe befinden sich in der klinischen Entwicklung, rund zehn Prozent dieser zielgerichteten Wirkstoffe werden vermutlich die klinische Anwendung erreichen. Juhl und seine Mitarbeiter haben ein Verfahren entwickelt, mit dem aus diesem Pool die am besten wirksame Tumortherapie gefunden werden kann.

„Eine individuelle Krebstherapie ist heute schon machbar. Basis dafür ist die Analyse der zellbiologischen Eigenschaften. Kein Tumor lässt sich mit einem anderen vergleichen. Wir erfassen in unserem Labor die Komplexität des individuellen Krebses im Hinblick auf die verfügbaren Wirkstoffe. Basis dafür ist eine hochstandardisierte Tumorgewebebank“, sagt Juhl. Im vergangenen Jahr hat er mit IndivuTest ein klinisches Diagnostiklabor gegründet, um Onkologen in Klinik und Praxis den Zugang zu einer individualisierten Tumortherapie zu ermöglichen (auf der Medica am Norddeutschen Gemeinschaftsstand in Halle 16/E55). Der Service des Labors beginnt bei der standardisierten Probengewinnung während der Primär-OP, gefolgt von der fachgerechten Einlagerung der Gewebe- und Blutproben. Denn diese müssen langfristig und in ausreichender Menge im Verlauf der Krankheit und zur Therapieüberwachung für die Analytik zur Verfügung stehen.

Die Hoffnungen, die auf die personalisierte Medizin und die Entwicklung von Biomarkern gesetzt werden, sind groß. Noch gilt dieser Bereich unter Wirtschaftsexperten mit einem Umsatz von circa 28 Milliarden US-Dollar als Nischenmarkt, doch schon für das Jahr 2015 wird ein Anstieg auf mehr als 40 Milliarden US-Dollar erwartet. Die zahlreichen Facetten der Individualisierung von medizinischen Leistungen bedeuten nicht nur für die großen Pharmaunternehmen neue Ansatzpunkte für Forschung und Entwicklung. Vor allem die klein- und mittelständischen Unternehmen aus der Biotech- und Medizintechnikbranche hoffen, sich mit innovativen Ideen und Technologien zur Individualisierung neue Märkte zu erschließen.

„Die diagnostischen Werkzeuge, mit denen Krankheiten und die verschiedenen Phänotypen von Patienten auf molekularer Ebene charakterisiert werden, sind bereits heute in einer nie dagewesenen Fülle verfügbar. Es ist offensichtlich, dass Patienten schon jetzt von der personalisierten Medizin profitieren: Sie erhalten präzisere Diagnosen und Therapien, die ihr Ziel besser erreichen – insbesondere auf dem Gebiet der Onkologie“, resümierte Arbogast. Zurzeit verzeichnet der Verband Forschender Arzneimittelhersteller 34 Wirkstoffe, die in Deutschland für die personalisierte Medizin zugelassen sind. Für alle diese Medikamente ist ein diagnostischer Vortest vorgeschrieben oder wird empfohlen.

Noch sind längst nicht alle Weichen gestellt, damit die Personalisierung der Medizin richtig in Fahrt kommt. Denn zahlreiche Fragen zu den damit verbundenen ethischen, rechtlichen und ökonomischen Herausforderungen werden zurzeit noch kontrovers diskutiert. Dr. rer. nat. Lisa Kempe

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