ArchivDeutsches Ärzteblatt47/2013Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie: Innovationsschub bei den Krebstherapien

MEDIZINREPORT

Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie: Innovationsschub bei den Krebstherapien

Dtsch Arztebl 2013; 110(47): A-2267 / B-1994 / C-1930

Siegmund-Schultze, Nicola

Als E-Mail versenden...
Auf facebook teilen...
Twittern...
Drucken...
LNSLNS
Brustkrebszellen unter dem Elektronenmikroskop (kolorierte Aufnahme): Bei einer Überexpression von HER2neu ist das Malignomwachstum aggressiver. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus
Brustkrebszellen unter dem Elektronenmikroskop (kolorierte Aufnahme): Bei einer Überexpression von HER2neu ist das Malignomwachstum aggressiver. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus

Die Neu- und Weiterentwicklung von Medikamenten hat bei bestimmten soliden und hämatologischen Tumoren die Prognose der Patienten deutlich verbessert. Ist die Indikation vom Vorhandensein bestimmter Biomarker abhängig, müssen Tests gut validiert und qualitätsgesichert erfolgen.

Hämatologie und Onkologie erleben derzeit einen rasanten Innovationsschub bei den Therapien. Allein in den vergangenen drei Jahren sind 20 Medikamente neu oder mit neuer Indikation für Blut- und Krebserkrankungen zugelassen worden, hieß es bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Wien. Bei der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln (seit 2011) betraf ein Drittel Indikationen aus der Hämatologie und Onkologie, berichtete Prof. Dr. med. Franz Hessel, SRH-Hochschule Berlin. Von vier Bewertungen aus dem Bereich der personalisierten Medizin in der Onkologie habe der Gemeinsame Bundes­aus­schuss bei drei Medikamenten „Hinweise auf einen beträchtlichen Zusatznutzen“ gesehen (Crizotinib, Pertuzumab, Vemurafenib).

Prinzipiell halte er das Verfahren für sinnvoll, sagte der Vorsitzende der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft, Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Charité Berlin. Allerdings lägen zum Zeitpunkt der frühen Nutzenbewertung wünschenswerte Daten aus der Alltagspraxis meist noch nicht vor.

Lebenserwartung verlängert

Bei vielen Malignomen hat sich die Lebenserwartung der Patienten in den letzten zehn Jahren verlängert, teilweise sogar normalisiert. Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKi) Imatinib zum Beispiel hat einen solchen Verbesserungsschub bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) gebracht, Rituximab die Heilungschancen für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erhöht und Trastuzumab die Überlebenszeiten von Frauen mit HER2 neu-positiven-Mammakarzinomen. Bei etwa jeder fünften Patientin mit Brustkrebs, dem häufigsten Tumor der Frau, ist das Protein überexprimiert.

HER2neu-positive-Tumoren sind im Allgemeinen mit einer schlechteren Prognose assoziiert als HER2- neu-negative. Zur Einschätzung der voraussichtlichen Effekte systemischer Therapien bei invasivem Tumor werden der Hormon- und HER(Human Epidermal Growth Factor)-Rezeptor-Status bestimmt, um Fragen nach Indikationen für Hormon- und Anti-HER2neu-Therapien zu beantworten (1, 2).

Je konsequenter allerdings die Behandlung von Biomarkern abhängig gemacht werde, desto wichtiger seien Sicherheit und Qualitätsmanagement bei der Testung, sagte Hessel. Bei falschnegativem Testergebnis könnte ein Patient von einer Therapie ausgeschlossen oder bei falschpositivem trotz ungünstiger Nutzen-Risiko-Relation behandelt werden. „In den USA wird ein biomarkerabhängiges Medikament erst dann zugelassen, wenn der dazugehörige Test ebenfalls geprüft und zugelassen ist“, berichtete Hessel. In Deutschland sei die Koppelung nicht so verbindlich. „Die Qualität der Tests, aus deren Ergebnis sich quasi die Indikation für die Therapie mit einem bestimmten Medikament ableitet, wird zum Beispiel im Rahmen der frühen Nutzenbewertung von Arzneimitteln nicht validiert, sondern nur empfohlen, ein validiertes Verfahren zu verwenden“, erläuterte Hessel. Hier gebe es Bedarf für Konkretisierungen, eventuell auch für Regulierungen.

Hohe Testqualität erforderlich

Bei der HER2neu-Testung habe sich durch Verbesserungen interner und externer Qualitätssicherung die Rate der Abweichungen zwischen Ergebnissen verschiedener Pathologen in den letzten Jahren erheblich reduziert, teilte Prof. Dr. med. Carsten Denkert, Pathologe an der Charité Berlin, dem Deutschen Ärzteblatt mit. Es gebe Diskonkordanzen bei circa acht bis neun Prozent der Proben, zum Teil bedingt durch die Tumorheterogenität.

Innovative Therapiestrategien für Frauen mit HER2neu+-Brusttumoren sind Kombinationen von Anti-HER2neu-Therapien, unter anderem mit Chemotherapie und mTOR-Inhibitoren wie Everolimus, Antikörperfragmente und -konjugate und TKi. Eine Weiterentwicklung des Anti-HER2neu-„Klassikers“ Trastuzumab (T) ist das Konjugat T-DM1. An Trastuzumab ist das Zytotoxin Mertansin (DM1) gekoppelt, durchschnittlich 3,5 Moleküle pro Antikörper. Der Antikörper bindet an HER2neu, hemmt dessen mitogene Aktivität und kurbelt möglicherweise die antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität an. Er wird endozytiert, DM1 gelangt in die Zelle und hemmt die Tubulinpolymerisation und damit die Mitose.

Das Konzept des Konjugats: Die Inhibition eines für das Tumorwachstum wesentlichen Signalwegs durch Rezeptorbindung wird mit einer zielgerichteten Chemotherapie kombiniert – eine Strategie, deren Erforschung in vielen Varianten derzeit boomt (3).

Sicherheit und Wirksamkeit von T-DM1 werden für verschiedene Behandlungssituationen geprüft. Prof. Dr. med. Peter Schmid, Centre for Experimental Cancer Medicine an der Queen Mary University in London, diskutierte bei der DGHO-Tagung Daten aus der Phase-III. An der EMILIA-Studie (4) haben 991 Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder fernmetastasiertem HER2neu+- Mammakarzinom teilgenommen – alle waren unter Therapie mit Trastuzumab und Taxanen progredient. Sie erhielten entweder eine T-DM1-Monotherapie (3,6 mg/kg i. v. alle drei Wochen) oder Capecitabine plus Lapatinib (Cap plus Lap).

Konjugat ist gut wirksam

Das Progressionsrisiko war unter T-DM1 im Vergleich zur Kombinationstherapie signifikant vermindert (progressionsfreies Überleben [PFS] 9,6 versus 6,4 Monate). Das mediane Gesamtüberleben betrug 25,1 Monate unter konventioneller Behandlung und 30,9 Monate im T-DM1-Arm (Hazard Ratio [HR] 0,68; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,55–0,85; p = 0,0006). Häufige, aber kontrollierbare Nebenwirkungen (≥ Grad 3) waren bei T-DM1 Thrombozytopenie und erhöhte Leberfunktionsparameter.

War in der EMILIA-Studie T-DM1 gegen einen Standard in der Zweitlinienbehandlung geprüft worden, so differiert das therapeutische Vorgehen nach mindestens zwei Rückfällen erheblich. In der TH3RESA-Studie – die Daten wurden erstmals bei der Tagung der European Cancer Organisation im September in Amsterdam vorgestellt – ist T-DM1 bei Patientinnen geprüft worden, für die die Behandlung mindestens eine Drittlinientherapie war (median vier vorangegangene Therapien; 75 Prozent viszerale Metastasen; [5]). 604 Frauen mit HER2neu+-fortgeschrittenem Mammakarzinomen (52 Prozent Hormonrezeptor+) wurden randomisiert: in den T-DM1-Arm (n = 404; Dosierung wie in der EMILIA-Studie) und eine Gruppe, in der eine andere Anti-HER2-Therapie oder Chemo- und/oder Hormontherapie gegeben wurde – je nach Wahl des Arztes (TPC-Arm: The physician’s choice; n = 198). Die Ansprechraten differierten um 22,7 Prozent hochsignifikant zugunsten des Antikörper-Konjugats: 31,3 Prozent sprachen im T-DM1-Arm an, 8,6 Prozent in der TPC-Gruppe (p < 0,0001). Das PFS betrug median 3,3 Monate im TPC- und median 6,2 Monate im T-DM1-Arm (HR 0,528; 95-%-KI 0,42–0,66; p < 0,0001). Das Gesamtüberleben lag bei median 14,9 Monaten im TPC-Arm und lasse sich für die T-DM1-Gruppe noch nicht abschätzen, berichtete Schmid.

„Aus den bis jetzt vorliegenden Phase-III-Studien lässt sich schließen, dass das Antikörperkonjugat als Monosubstanz ab der Zweitlinientherapie Regimen wie Capecitabine plus Lapatinib oder anderen Behandlungen in der Effektivität überlegen ist, bei gleichzeitig günstigerem Toxizitätsprofil und einer insgesamt geringen Inzidenz kardialer Nebenwirkungen“, sagte Schmid. Die Effektivität sei deutlich abhängig von der HER2neu-Überexpression im Tumor, dann aber konsistent für alle anderen Subtypen.

Studien zum Therapieabsetzen

Unter den hämatologischen Malignomen hat sich die Prognose für Patienten mit CML in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert, belegen die prospektiven Untersuchungen der deutschen CML-Studiengruppe: Betrug das Zehnjahresüberleben zum Beispiel in der Anfang der 90er Jahre begonnenen CML-II-Studie (Hydroxyharnstoff mit und ohne Interferon) noch etwa 25 Prozent, so liegen die Zehnjahresüberlebensraten bei Imatinib-basierten Erstlinientherapien für Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver (Ph+) CML bei 83 Prozent (CML-IV-Studie). „Trotz ihrer Erkrankung können heute schon die meisten Patienten mit CML ein normales Leben führen“, sagte Prof. Dr. med. Andreas Hochhaus von der Universitätsklinik Jena. Nun sei das Ziel, den Patienten eine möglichst lange therapiefreie Zeit zu ermöglichen, vielleicht sogar die Heilung.

Voraussetzung dafür ist ein anhaltend tiefes Ansprechen auf eine Therapie. Es wird in Studien über den Anteil der Leukozyten im peripheren Blut bestimmt, in denen sich Transkripte des BCR-ABL-Gens als Marker für die krankheitsauslösenden Genveränderungen mit der Echtzeit-Polymerasekettenreaktion nachweisen lassen (molekulare Remission [MR]). Nach Daten der CML-IV-Studie ist ein Anteil von maximal 0,01 Prozent (MR4) oder maximal 0,0032 Prozent (MR4,5) BCR-ABL-Transkripte in Leukozyten ein sehr guter Prädiktor für das Langzeitüberleben, berichtete Dr. med. Martin Müller, Universitätsklinik Heidelberg: Bei Erreichen einer MR4 überlebten 90 Prozent der Patienten acht Jahre, bei einer MR4,5 92 Prozent.

Dabei führt Nilotinib, ein TKi der zweiten Generation, zu einem höheren Anteil an Patienten mit MR4 oder MR4,5 als Imatinib. Das belegen Daten der dreiarmigen ENESTnd-Studie (845 CML-Patienten Ph+, Nilotinib 600 oder 800 mg/Tag; Imatinib 400 mg/Tag): 56 Prozent der Patienten erreichten im Zeitraum von vier Jahren unter Nilotinib eine MR4 versus 32 Prozent in der Imatinib-Gruppe (6); und bei 40 Prozent der Patienten unter Nilotinib wurde eine MR4,5 festgestellt versus 23 Prozent in der Imatinib-Gruppe. Kein Patient mit MR4,5 progredierte in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise: weder in der ENESTnd-, noch in der CML-IV-Studie. „Patienten, die dauerhaft eine tiefe molekulare Remission erreichen, haben die Möglichkeit, an Medikamentenabsetzstudien teilzunehmen“, sagte Hochhaus. Bei einer von ihnen, der CML-V-Studie (7), liegt die Federführung in Jena.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit4713

1.
Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Geburtsh Frauenheilk 2013; 73: 1–28 CrossRef
2.
Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinicial Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. JCO2013; doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984 CrossRef
3.
Slikowski M X, Mellman I: Antibody therapeutics in cancer. Science 2013; 341: 1192-8 CrossRef MEDLINE
4.
Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 367: 1783–91 CrossRef MEDLINE
5.
Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al.: T-DM1 for Her2-positive metastastic breast cancer. European Cancer Congress 2013; 27. September bis 1. Oktober in Amsterdam; Abstr.-Nr. LBA 15.
6.
Hochhaus A, et al: Nilotinib shows sustained benefits compared with Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) ENESTnd 4-year follow-up. Congress of the European Hematology Association 2013; 13.-16. Juni in Stockholm; Abstr.-Nr. P 712.
7.
CML V (TIGER): www.kompetenznetz-leukaemie.de/studienregister
1.Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Geburtsh Frauenheilk 2013; 73: 1–28 CrossRef
2.Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinicial Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. JCO2013; doi: 10.1200/JCO.2013.50.9984 CrossRef
3.Slikowski M X, Mellman I: Antibody therapeutics in cancer. Science 2013; 341: 1192-8 CrossRef MEDLINE
4.Verma S, et al.: Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. NEJM 2012; 367: 1783–91 CrossRef MEDLINE
5.Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al.: T-DM1 for Her2-positive metastastic breast cancer. European Cancer Congress 2013; 27. September bis 1. Oktober in Amsterdam; Abstr.-Nr. LBA 15.
6.Hochhaus A, et al: Nilotinib shows sustained benefits compared with Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) ENESTnd 4-year follow-up. Congress of the European Hematology Association 2013; 13.-16. Juni in Stockholm; Abstr.-Nr. P 712.
7.CML V (TIGER): www.kompetenznetz-leukaemie.de/studienregister

Leserkommentare

E-Mail
Passwort

Registrieren

Um Artikel, Nachrichten oder Blogs kommentieren zu können, müssen Sie registriert sein. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden.

Fachgebiet

Zum Artikel

Anzeige

Alle Leserbriefe zum Thema