Diagnostik und Therapie der Zöliakie

Hintergrund: Die Zöliakie ist eine entzündliche Erkrankung des Dünndarms mit einer Prävalenz von etwa 0,5–1 %. Sie wird durch Verzehr von Gluten in genetisch disponierten Personen (HLA-DQ2/8) ausgelöst. Pathogenetisch beteiligtes Autoantigen der Zöliakie ist die Gewebetransglutaminase (TG2).

Methoden: Selektive Literaturrecherche unter Einschluss nationaler und internationaler Leitlinien.

Ergebnisse: Die Zöliakie kann sich in jedem Alter mit gastrointestinaler (beispielsweise Malabsorption) oder extraintestinaler Symptomatik (beispielsweise Dermatitis herpetiformis Duhring) oder in Assoziation mit anderen Erkrankungen (wie Typ-1-Diabetes) manifestieren. Ein Großteil der Erkrankungen verläuft oligosymptomatisch. Es gibt zahlreiche Differenzialdiagnosen, unter anderem Nahrungsmittelunverträglichkeiten, Entzündungen des Darms, oder das Reizdarmsyndrom. Zur Diagnose sind der Nachweis der zöliakiespezifischen Autoantikörper gegen TG2 (Endomysium) mit einer Sensitivität und Spezifität > 90 %, charakteristische histologische Läsionen der Dünndarmschleimhaut und eine Remission unter glutenfreier Ernährung erforderlich.

Schlussfolgerung: Wegen ihrer Häufigkeit bei phänotypischer Heterogenität, einer effektiven Diagnostik, der leichten Behandlungsmöglichkeit und damit der Vermeidbarkeit akuter und langfristiger Komplikationen sollte die Zöliakie im klinischen Alltag aller Fachdisziplinen berücksichtigt werden. Die strikt glutenfreie Diät ist lebenslang einzuhalten.

Erst vor etwa 10 000 Jahren wurde in Mesopotamien Getreide in die Ernährung des Menschen eingeführt und erreichte vor circa 7 000 Jahren Mitteleuropa. Aretaeus von Kappadokien berichtete erstmals im 2. Jahrhundert n. Chr. über eine (ernährungsabhängige) „bauchige“ Erkrankung. S. J. Gee (London, 1888) wird als Erstbeschreiber der Zöliakie angesehen. In den ersten Jahrzehnten des letzten Jahrhunderts war die hohe Letalität aufgrund der Zöliakie von bis zu 30 % gefürchtet (e1).

Erst der Pädiater K. W. Dicke (Den Haag/Utrecht) erkannte in den frühen 1930er-Jahren den Zusammenhang zwischen der Zufuhr von Weizen und der Erkrankung (e2). Er sah seine Vermutung bestätigt, als sich seine Patienten unter der Weizenverknappung im Verlauf der späten Jahre des 2. Weltkrieges erholten.

In den frühen 1950er Jahren identifizierten und charakterisierten Dicke, H.A. Weyers und J.H. van de Kamer Gluten, die Speicherproteine des Weizens, als Auslöser der Zöliakie (e2).

Das morphologische Korrelat der Zöliakie, die Zottenatrophie mit Kryptenhyperplasie, wurde von L.W. Paulley (Ipswich, 1954) und M. Shiner (London, 1956) detailliert untersucht, die Gliadin-Antikörper wurden von E. Berger (Basel, 1958) und der Endomysium-Antikörper von T.P. Chorzelski (Warschau, 1983) entdeckt. Ein weiterer Meilenstein war die Entdeckung des Autoantigens der Zöliakie, der Gewebetransglutaminase (TG2) (1).

Trotz der Möglichkeit einer differenzierten und rationalen Diagnostik ist die Zöliakie aufgrund ihres breiten klinischen Spektrums und bei fehlender Anwendung serologischer Screening-Methoden weit unterdiagnostiziert (2, 3).

Heute beträgt die diagnostische Latenz etwa vier Jahre (e3). Dies ist umso bedauerlicher, weil mit der glutenfreien Diät eine sehr effektive Therapiemöglichkeit mit präventivem Potenzial zur Verfügung steht.

Grundlage des Artikels sind evidenzbasierte Leitlinien, die in den letzten Jahren von der Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ, 2004), der American Gastroenterological Association (AGA, 2006), der North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NSPGHAN, 2005), dem National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE, 2009) und der European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN, 2012) entwickelt wurden (3–7), und eine selektive Literaturrecherche. Die Suchstrategie beinhaltete alle Publikationen der letzten zehn Jahre, die in PubMed unter dem Begriff „celiac disease“ mit den Einschlusskriterien „diagnosis“, „therapy“, „epidemiology“, „pathogenesis“ und „guideline“ angezeigt wurden.

Lernziele

Lernziele für den Leser sind:

• neue Erkenntnisse zur Ätiopathogenese dieser Systemerkrankung zu gewinnen
• die heterogene Symptomatik dieser Systemerkrankung frühzeitig zu erkennen, eine fundierte Basisdiagnostik durchzuführen und die weiterführende Konfirmationsdiagnostik zu veranlassen
• Indikationen, Potenziale und Grenzen der glutenfreien Diät einschätzen zu können
• Komplikationsspektrum und Präventionsmöglichkeiten der Erkrankung zu kennen.

Definition

Die Zöliakie (Synonym: einheimische Sprue) ist eine häufige entzündliche (autoimmune) Dünndarmerkrankung mit systemischer Manifestationsmöglichkeit, die durch den Verzehr glutenhaltiger Nahrungsmittel (unter anderem Weizen, Gerste, Roggen, Dinkel) ausgelöst wird. Sie lässt sich bei HLA-DQ2/8-positiven Patienten durch Serum-Autoantikörper gegen Endomysium (EMA) oder Gewebetransglutaminase (TG2), eine charakteristische duodenale Histologie (entzündliches Infiltrat, Kryptenhyperplasie, Zottenatrophie) und eine Remission der klinischen und serologischen Befunde unter glutenfreier Ernährung belegen. Neben der klassischen Zöliakie mit schwerer Diarrhö und Malabsorption manifestiert sich die Zöliakie häufiger mit geringen oder atypischen Symptomen oder primär über die mit ihr assoziierten Autoimmunerkrankungen (5, 8).

Pathogenese

Die Zöliakie ist eine der am besten charakterisierten immunologischen Erkrankungen. Die betroffenen Patienten weisen Folgendes auf:

• HLA-DQ2 oder -DQ8 als genetische Prädisposition
• einen definierten Auslöser (Gluten)
• hochsensitive und spezifische Autoantiköper gegen das körpereigene Enzym Gewebetransglutaminase (TG2).

TG2 spielt als Autoantigen der Zöliakie eine zentrale Rolle in der Pathogenese, da es die immunogenen Glutenpeptide durch eine chemische Reaktion im Dünndarm (Deamidierung) in ihrer Immunogenität potenziert.

Gluten, die alkohollösliche Fraktion des Weizenproteins, wird in großen Mengen (10–20 g pro Tag) mit der normalen Nahrung aufgenommen. Einige Glutenpeptide werden durch die gastrointestinalen Enzyme (e4) nicht abgebaut und über die Dünndarm-Mukosa transepithelial aufgenommen (9). Sie werden dort auf den antigenpräsentierenden Zellen von Trägern des HLA-DQ2 oder HLA-DQ8 (etwa 90 % beziehungsweise 10 % der Zöliakiepatienten) präsentiert und stimulieren damit glutenspezifische T-Zellen (Grafik 1).

Grafik 1

Pathogenese der Zöliakie

Das Enzym und Autoantigen TG2 wandelt dabei durch eine Deamidierung einen neutralen Glutaminrest in einen sauren Glutaminsäurerest um und verbessert damit die Bindung der Glutenpeptide an HLA-DQ2 oder -DQ8, was zur Potenzierung der entzündlichen T-Zellreaktion führt (8). Durch Zytotoxizität der in der Lamina propria (und intraepithelial) aktivierten T-Lymphozyten kommt es unter anderem zu einer Apoptose der Enterozyten, zum atrophischen Mukosa-Umbau und zur Malabsorption.

Kürzlich konnten Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATI), Resistenzproteine aus Weizen, Roggen und Gerste, als Aktivatoren des angeborenen Immunsystems bei Patienten mit Zöliakie und Nicht-Zöliakie-bedingter Weizensensitivität identifiziert werden (10).

Da 30–40 % der gesamten Bevölkerung Träger von HLA-DQ2 oder -DQ8 sind und eine Vielzahl anderer kürzlich identifizierter genetischer Prädispositionen eine geringere Rolle spielen (insgesamt 3–4 % gegenüber circa 50 % für HL-DQ2/8), werden noch andere Faktoren, zum Beispiel eine frühe und massive Glutenexposition, Darminfektionen oder Medikamente als Auslöser einer Zöliakie verdächtigt (8).

Epidemiologie

Erst mit den hochsensitiven (96,1 beziehungsweise 93,1 %) und hochspezifischen (97,4 beziehungsweise 96,3 %) serologischen Tests (IgA-EMA und IgA-anti-TG2) und nachfolgender Bestätigung durch Endoskopie und Dünndarm-Histologie Antikörper-positiver Probanden konnte die wahre Prävalenz der Zöliakie abgeschätzt werden (7, e5). Sie beträgt um 0,5–1,0 % in der Bevölkerung Amerikas, Europas und Australiens, Nordafrikas, des mittleren Ostens, Indiens und wahrscheinlich auch Nordchinas (in Abhängigkeit der Prävalenz von HLA-DQ2 und -DQ8 (11). In einzelnen Populationen, unter anderem in Finnland, Mexiko oder bei den Saharawi-Kindern Nordafrikas liegt sie zwischen 2 und 5 % (11, 12). Die Zöliakie kann sich in jedem Alter manifestieren. Heute wird sie etwa zu gleichen Teilen bei Erwachsenen und Kindern diagnostiziert, bei Kindern inzwischen häufiger im Schulalter als im Kleinkindalter (11, e6–e7).

Gute epidemiologische Studien zur Zöliakie in Deutschland sind rar. Im Raum Dresden wurde 1995/96 für die bioptisch bestätigte Zöliakie eine Prävalenz von mindestens 0,2 % im Screening von 3 004 Schulkindern ermittelt (13). In Studienkollektiven von 9 201 (KORA/MONICA) und 2 157 (EMIL) Erwachsenen wurden im Raum Augsburg und Ulm Prävalenzen von 0,3 und 0,4 % beschrieben (2, e8). Unveröffentlichte Daten des bundesweiten Gesundheitssurvey (KIGGS), mit Einschluss von 17 000 Kindern und Jugendlichen 2003–2006 weisen auf eine höhere Seroprävalenz hin (RKI, persönliche Mitteilung).

Das seltenere Auftreten der Zöliakie in Deutschland im Vergleich zu anderen europäischen Ländern ist bisher nicht erklärt, möglicherweise nutritiv bedingt (höhere Stillrate und -dauer, geringere frühkindliche Glutenzufuhr), oder steht im Zusammenhang mit einer niedrigeren beziehungsweise höheren Prävalenz von Infektionen und Autoimmunerkrankungen (Hygienetheorie) (14, 15).

Symptomatik

Nur noch selten manifestiert sich die Zöliakie des Erwachsenen, aber auch des Kindes mit den klassischen Symptomen der profusen Diarrhö und den Folgen der schweren intestinalen Malabsorption in Form einer Gedeihstörung beziehungsweise eines Gewichtsverlustes (e9) (eTabelle). Mehr als die Hälfte der diagnostizierten Fälle sind oligosymptomatische oder atypische Formen, die zum Beispiel mit einer Anämie, Osteoporose, Störungen des muskuloskelettalen und neuralen Systems, mit Endokrinopathien oder Hauterscheinungen einhergehen (e3, e12). Symptomfreie beziehungsweise -arme Formen mit oder ohne Zöliakie-typische Veränderungen der Dünndarmschleimhaut, auch latente oder potenzielle Zöliakie genannt (7, e13), werden serologisch vor allem im Rahmen von Screening-Untersuchungen gefunden (16). Die unbehandelte Zöliakie kann exazerbieren und ist nach langer Laufzeit mit einem erhöhten Risiko für gastrointestinale Malignome, insbesondere dem insgesamt sehr seltenen intestinalen T-Zell-Lymphom, assoziiert (e14).

Tabelle

Engere Differenzialdiagnose der Zöliakie

eTabelle

Häufigste Symptome der Zöliakie-Patienten in Prozent

Von besonderer Bedeutung sind die extraintestinalen Manifestationen der Zöliakie, die gegenüber intestinalen Symptomen im Vordergrund stehen können und bei früher Diagnosestellung häufig auf eine glutenfreie Diät (GFD) reagieren. Hierzu gehören zum Beispiel Hepatopathien, die Dermatitis herpetiformis Duhring, IgA-Nephropathie, Temporallappen-Epilepsie, zerebelläre Ataxie, periphere Neuropathie, Lungenhämosiderose oder „unspezifische“ Symptome wie Gelenkbeschwerden, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen (Depression) und Obstipation (Kasten 1).

Kasten 1

Screening von Risikopatienten

Assoziierte Autoimmunität

In einer größeren italienischen Studie fanden sich bei 30 % der erwachsenen Zöliakiepatienten Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 1, Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis und M. Basedow) oder Autoimmunhepatitis. Somit kann eine Zöliakie geradezu als Indikator für eine erweiterte Autoimmundiagnostik dienen (17). Grund ist die gemeinsame primäre genetische Prädisposition für Zöliakie und diese Autoimmunerkrankungen (HLA-DQ2 oder HLA-DQ8, welche mit HLA-DR3 und HLA-DR4 vergesellschaftet sind) (18).

Komplikationen/refraktäre Zöliakie

Das Komplikationsspektrum der klassischen Zöliakie ist sehr breit (Kasten 2). Wird eine glutenfreie Ernährung nicht eingehalten, können sich neben einer Malabsorption auch extraintestinale Komplikationen entwickeln.

Kasten 2

Komplikationsspektrum der klassischen Zöliakie

In seltenen Fällen spricht bei älteren Patienten eine Zöliakie nicht auf Glutenkarenz an oder die Symptome und Mukosaläsionen treten trotz glutenfreier Diät erneut auf. Hier müssen neben fehlender Diätadhärenz oder unbeabsichtigter Glutenaufnahme differenzialdiagnostisch seltenere atrophische oder entzündliche Darmerkrankungen ausgeschlossen werden. In etwa einem Drittel dieser Fälle liegt eine refraktäre Zöliakie mit Ausbildung einer Zottenatrophie vor (19). Während der Typ 1 einen normalen Phänotyp intraepithelialer Lymphozyten zeigt, mit milden Immunsuppressiva (Steroide, Azathioprin) behandelbar ist und eine gute Prognose hat, bietet der Typ 2 das Bild einer beginnenden Vermehrung atypischer, monoklonaler intraepithelialer Lymphozyten und ist schwerer behandelbar. Rund die Hälfte dieser Patienten entwickeln innerhalb von drei bis fünf Jahren ein manifestes intestinales T-Zell-Lymphom, dessen Prognose mit einem Überleben von wenigen Monaten bis Jahren sehr schlecht ist (8, 20, 21).

Serologische Diagnostik

Bei jedem (auch geringem) Verdacht auf Zöliakie und bei Personen mit Zöliakierisiko werden serologische Antikörpertests eingesetzt (22). Wie für die Biopsie gilt hier, dass die Patienten zumindest noch wenige Tage bis Wochen zuvor eine glutenhaltige Kost zu sich genommen haben sollen, weil die Halbwertszeit der Serum-Antikörper zwischen 30 und 60 Tagen liegt. Während alle Tests einen exzellenten negativen prädiktiven Wert nahe 100 % aufweisen, dass heißt eine aktive Zöliakie (mit klassischer Histologie und unter normaler Glutenzufuhr) bei Normalwerten praktisch ausgeschlossen ist, haben Antikörper gegen natives Gliadin nur einen geringen positiv prädiktiven Wert von 18–31 % (bei einer angenommenen Prävalenz von 5 % bei Risikopatienten) (22). Dagegen liegt der positiv prädiktive Wert der endomysialen Autoantiköper (EMA) und der IgA-anti-TG2-Antikörper bei dieser Prävalenz im Mittel um 83 % beziehungsweise 72 % (22). Da der TG2-ELISA standardisiert in jedem klinischen Labor durchgeführt werden kann und TG2 das wesentliche Autoantigen der EMA ist, wird er als primärer serologischer Suchtest auf Zöliakie empfohlen. Da > 2 % der Zöliakie-Patienten einen selektiven IgA-Mangel und damit auch bei aktiver Erkrankung negative IgA-Autoantikörpertests haben, sollte zu Beginn der IgA-Spiegel bestimmt werden. Bei erwiesenem IgA-Mangel empfiehlt sich die Untersuchung auf IgG-Antikörper gegen deamidierte Gliadinpeptide (IgG anti-DGP), die nach der oben erwähnten Deamidierung durch TG2 in der Dünndarm-Mukosa nur bei Zöliakie entstehen. Auch sie besitzen einen guten, aber geringeren positiv prädiktiven Wert (unter 70 %) für die Diagnose einer Zöliakie (22).

Zu beachten ist, dass gelegentlich bei genetisch prädisponierten Personen zöliakiespezifische Antikörper vorübergehend nachweisbar sind (23) und unter dem zweiten Lebensjahr die Sensitivität der IgA-Antikörper gegen Endomysium, TG2 und deamidierte Gliadinpeptide geringer ist (24, e16). Antikörperbestimmungen im Stuhl oder Speichel haben keinen Wert in der Diagnostik der Zöliakie. Von Antikörpertests gegen natürliches (nicht deamidiertes) Gliadin ist abzuraten (7). Schnelltests für TG2-Autoantikörper, ähnlich einem Schwangerschaftstest, die marketingmäßig geschickt platziert neben glutenfreien Nahrungsmitteln angeboten werden, erreichen nicht die Genauigkeit der Labortests und erzeugen ohne Bestätigung, Bewertung und Beratung durch den Facharzt mehr Verunsicherung als Klarheit, mit der Gefahr einer Über- oder Unterbehandlung.

Histologie

Die Zöliakie zeigt meist bereits während der Endoskopie makroskopische Auffälligkeiten im proximalen Dünndarm (Verminderung der Falten, Felderung und Atrophie der Schleimhaut). Eine histologische Beurteilung nach der Klassifikation von Marsh (e17) mit mindestens vier Biopsien aus den vier Quadranten des absteigenden Duodenums und vorzugsweise ein bis zwei weiteren Proben aus dem Bulbus sichern die Diagnose. Vielfach sind die Schleimhautläsionen nur fleckförmig („patchy lesions“) ausgebildet. In der Mehrzahl findet sich die charakteristische Marsh-III-Läsion mit den Stadien III a–c (partielle bis totale Zottenatrophie) (25). Auch eine Kryptenhyperplasie mit ≥ 25 intraepithelialen Lymphozyten pro 100 Enterozyten bei fehlender Zottenatrophie (Marsh-II-Läsion) sichert bei positiven Autoantikörpern die Diagnose einer Zöliakie, während die Marsh-I-Läsion (alleinige Vermehrung der intraepithelialen Lymphozyten auf ≥ 25 pro 100 Epithelzellen) höchst unspezifisch ist (positiver Vorhersagewert um 15 %) (Grafik 2) (25, 26). Der Wert immunhistochemischer Methoden (IgA-TG2-Ablagerungen in der Mukosa) ist noch umstritten.

Grafik 2

Mukosaläsionen der Zöliakie

Wichtig ist, dass die duodenale Histologie zeitnah zur Zöliakie-Serologie (und Symptomatik) untersucht und keine glutenfreie Ernährung bereits vor Entnahme der Biopsien begonnen wird. Da eine normale Histologie der Mukosa eine Zöliakie ausschließt und eine Marsh-II-Läsion makroskopisch nicht zu erkennen ist, sollten vor dem Hintergrund der Häufigkeit der Erkrankung bei jeder Gastroduodenoskopie Biopsien entnommen werden. Die Proben müssen zur histologischen Aufarbeitung tangential eingebettet und differenziert nach Marsh beurteilt werden, was häufig noch nicht erfolgt. Bei klinischer und serologischer Normalisierung ist es nicht erforderlich, die Mukosa-Remission unter glutenfreier Diät mit einer erneuten Endoskopie zu belegen.

In komplizierten Fällen (zum Beispiel bei refraktärer Zöliakie) kann eine Kapselendoskopie wichtige Aufschlüsse über einen atypischen oder distalen Dünndarmbefall liefern.

Leitlinien-Empfehlungen der ESPGHAN

Die Europäische Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung (ESPGHAN) hat 2012 eine dritte Version diagnostischer Leitlinien für die Zöliakie von Kindern und Jugendlichen erarbeitet (7, e18). Einige wichtige Punkte dieser Leitlinie sollen im Folgenden kurz dargestellt werden. Eine Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen für Erwachsene (und Kinder) ist derzeit in Bearbeitung.

Nicht-invasive Diagnostik

In die ESPGHAN-Leitlinie wurde als neuer diagnostischer (molekulargenetischer) Parameter aufgenommen (Cave: Gendiagnostikgesetz):

• HLA-DQ2 Heterodimer in cis-Konfiguration (HLA-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201) oder in trans-Konfiguration (HLA-DR5-DQA1*0505- DQB1*0301 beziehungsweise und DR7-DQA1* 0201-DQB1*0202) und
• HLA-DQ8 Heterodimer (HLA-DR4-DQA1*0301- DQB1*0302).

Dieser neue Diagnostikparameter schließt bei Negativität eine Zöliakie (weitestgehend) aus und bietet bei Positivität die Option an, auch ohne Biopsie die Zöliakie zu bestätigen, wenn alle folgenden Voraussetzungen erfüllt sind:

• klassische (gastrointestinale) Manifestation
• 10-fach über dem Grenzwert erhöhte TG2-IgA-Titer
• Bestätigung der Seropositivität durch positiven Endomysium-Antikörper (≥ 1 : 5) in einem zertifizierten Labor
• Aufklärung der Eltern durch einen Kinder-Gastroenterologen über Vor- und Nachteile einer duodenalen Biopsie
• klinische und serologische Remission unter glutenfreier Diät.

Diese diagnostische Empfehlung basiert auf der Erkenntnis, dass hohe TG2-IgA-Titer eine Zottenatrophie voraussagen (27). Berücksichtigt man den hohen Anteil an silenten beziehungsweise oligosymptomatischen Formen, so wird diese Konstellation nur auf einen sehr kleinen Teil der Zöliakie-Patienten zutreffen.

Screening von Risikopatienten

Dies betrifft asymptomatische Risikopatienten mit genetischer oder autoimmuner Grunderkrankung und bei oligosymptomatischer Manifestation (Kasten 1). Bei HLA-DQ2/8-Positivität sollte alle zwei bis drei Jahre TG2-IgA bestimmt werden. Wenn bei einem Patienten eine Zöliakie nachgewiesen wurde, empfiehlt es sich, Verwandte 1. Gra- des nach genetischer Beratung in Bezug auf den HLA-DQ2/8 Genotyp oder TG2-Antikörper zu untersuchen.

Glutenbelastung

Bei Kindern unter dem zweiten Lebensjahr ist eine Glutenbelastung bis zum sechsten Lebensjahr (oder auch später) nicht erforderlich, wenn neben einer Marsh-II- bis III-Läsion, positivem HLA-DQ2/8 und hohem TG2-IgA-Titer EMA nachweisbar sind. Die medizinisch kontrollierte Glutenbelastung ist bei Zweifel an der Diagnose oder wenn die diagnostischen Kriterien nicht eindeutig erfüllt sind, indiziert. Die Glutenbelastung stellt ein sehr aussagekräftiges Instrument dar, um entweder eine frühere Fehldiagnose oder eine latente Zöliakie zu identifizieren. Vor Durchführung einer Glutenbelastung sollten eine HLA-Typisierung und eine aktuelle duodenale Histologie vorliegen. Die Glutenbelastung erfolgt mit Normalkost (das Äquivalent von drei bis fünf Scheiben Brot) oder verdeckt mit Glutenpulver, wobei je nach Alter eine tägliche Glutenmenge von mindestens 10–18 g angestrebt wird. Zöliakieserologie und Duodenalbiopsie werden durchgeführt, wenn sich im Rahmen der Glutenbelastung eine Symptomatik einstellt oder spätestens sechs Monate und erneut 24 Monate nach Beginn der Belastung (7, 28).

Differenzialdiagnostik

Neben infektiösen (parasitären) und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (M. Crohn, Autoimmunenteropathie), dem Reizdarmsyndrom und Nahrungsmittelallergien kommen insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern auch seltene, unter anderem kongenitale Durchfallerkrankungen (unter anderem Disaccharidasen-Mangel, zum Beispiel Lactoseintoleranz, Fructose-Malabsorption, Immundefekte) differenzialdiagnostisch in Frage.

Bei der differenzialdiagnostischen Abklärung ist unter anderem mit Hilfe der Ernährungsanamnese, des Gewichtsverlaufes und des klinischen Untersuchungsbefundes durch gezielte Labordiagnostik und gegebenenfalls Bildgebung und Endoskopie ein rationales Vorgehen zu planen (Grafik 3). Bei Jugendlichen und Erwachsenen fokussiert sich die Differenzialdiagnostik auf die nicht-zöliakiebedingte Weizensensitivität, die Glutenallergie, die Histamin-Intoleranz und die Unverträglichkeit gegenüber fermentierbaren Oligo-, Di-, Monosacchariden und Polyolen (FODMAP) (Tabelle).

Grafik 3

Entscheidungsprozesse der Zöliakie-Diagnostik

Therapie

Die Therapie der Zöliakie ist die lebenslange strikt glutenfreie Diät (GFD) mit Verzicht auf Weizen, Roggen, Gerste, Dinkel, Kamut, Emmer, Einkorn, Grünkern und daraus hergestellten Fertigprodukten zum Beispiel Nudeln – eine schwere Bürde für die meisten Patienten, da Spuren von Gluten in nahezu allen verfeinerten Nahrungsmitteln vorkommen und die Patienten durch die strikte Diät in sozialen Aktivitäten eingeschränkt werden. Es sollte zu Beginn eine professionelle Diätberatung und die Anbindung an die deutsche Zöliakie-Gesellschaft erfolgen. Zunehmend sind auch glutenfreie Nahrungsmittel verfügbar und mehr Restaurants stellen sich auf glutenfreie Gerichte ein. Über den Codex alimentarius (www.wheat-free.org/celiac-disease-codex-alimentarius.html) wurde der Richtwert für glutenfreie Nahrungsmittel von 200 auf 20 ppm heruntergesetzt. Dies bedeutet bei einer durchschnittlichen täglichen Glutenzufuhr von 10–20 g in 120–250 g Weizenmehl eine Menge von weniger als 10 mg Gluten täglich, was als sicher gilt. Die strikt glutenfreie Diät führt bei circa 70 % der Patienten mit klassischer Symptomatik innerhalb von zwei Wochen zu einer Besserung der Beschwerden. Innerhalb von drei bis zwölf Monaten normalisiert sich die Zöliakie-Serologie und langsamer bildet sich auch die intestinale Entzündung zurück (8). Viele Leitlinien schließen reinen (nicht mit Gluten kontaminierten) Hafer nicht mehr in der GFD aus und empfehlen, die meist gute Verträglichkeit des Hafers unter ärztlicher Aufsicht zu prüfen (29, e19). Für die klassische Form der Zöliakie inklusive der Dermatitis herpetiformis Duhring wurde der protektive Effekt der glutenfreien Diät für alle Komplikationen (inklusive Osteoporose) gezeigt. Bei nicht-klassischen (oligosymptomatischen) Zöliakie-Formen ist dieser Effekt weniger klar, allerdings scheint eine Beziehung zur Ausprägung der Mukosa-Läsion zu bestehen (30).

Eine Beobachtungsstudie deutet darauf hin, dass bei einem Patient mit Typ-1-Diabetes, der gleichzeitig von einer Zöliakie betroffen ist, die Diabetes-Einstellung bei Einhaltung einer glutenfreien Diät Vorteile aufweist (31). Auch für zöliakiebedingte Infertilität und Schwangerschaftskomplikationen (Frühgeburt, hypotrophe Neugeborene) sind ähnlich positive Effekte der GFD beschrieben worden (32).

Da die Adhärenz-Raten einer GFD (insbesondere bei oligosymptomatischen Patienten) unbefriedigend sind und einige Patienten auf kleinste Glutenmengen (zum Teil 50 mg pro Tag, das Äquivalent einer Nudel) reagieren, wird nach einer unterstützenden pharmakologischen Therapie gesucht. Derartige Therapien werden zurzeit entwickelt (8, 33), insbesondere:

1. Abbau der immundominanten Glutenpeptide, die sonst dem intestinalem proteolytischen Abbau entgehen, durch sogenannte Glutenasen

2. Verringerung der intestinalen Permeabilität

3. Induktion einer oralen Toleranz durch sogenannte Glutenvakzination

4. Inhibition der intestinalen TG2 durch spezifische TG2-Blocker

5. Blockierung des antigen-präsentierenden HLA- DQ2 (-DQ8)

6. Modulation proinflammatorischer intestinaler Zytokine durch Biologika.

Zu 1. bis 3. wurden Phase-I- bis -II-Studien durchgeführt, die insbesondere für den Einsatz einer Kombination von Glutenasen bei Patienten in Remission nach Zufuhr kleinerer Mengen Gluten einen klinischen Vorteil zeigen. Ob diese Enzyme in der Praxis die antigenen Glutenpeptide schnell genug abbauen, bevor sie den oberen Dünndarm erreichen, ist allerdings fraglich. Noch spekulativ ist die Vakzination mit immundominanten Glutenepitopen, in der Hoffnung, damit eine Toleranz zu induzieren. Vielversprechend ist die Entwicklung eines spezifischen TG2-Inhibitors.

Prävention

Der protektive Effekt des Stillens ist hinreichend bekannt (e20). Einen zusätzlichen Schutzfaktor scheint die Einführung kleinerer Glutenmengen vorzugsweise zwischen dem fünften und siebten Lebensmonat darzustellen (34, 35, e21); eine europaweite prospektive Studie untersucht zurzeit diese Hypothese. Ob auch die Entwicklung zum Beispiel eines Typ-1-Diabetes in prädisponierten Familien durch eine vorsichtige Einführung von Gluten reduziert wird, ist unklar. Eine kleine Studie an 150 Risikokindern zeigte keinen signifikanten Effekt (36).

Ausblick

Die Zöliakie ist eine häufige autoimmunologische Erkrankung mit primär intestinaler aber auch extraintestinaler Symptomatik. Die diagnostischen Möglichkeiten sind, unter anderem aufgrund des rasanten pathogenetischen Erkenntnisfortschritts exzellent (Autoantikörper gegen TG2, HLA-DQ2/8 und duodenale Histologie nach Marsh). Damit kann bei Aufmerksamkeit trotz des sehr breiten klinischen Spektrums der Zöliakie frühzeitig die glutenfreie Diät eingeleitet werden, die in der Regel vor Komplikationen der Malabsorption und extraintestinaler Beteiligung schützt.

Protektive Ansätze und experimentelle Therapieansätze werden in Studien geprüft. Das Screening von Personen mit erhöhtem Risiko, eine Zöliakie zu entwickeln, ist sinnvoll.

Interessenkonflikt
Prof. Schuppan hält ein Patent für den Anti-TG2-Test und bezieht dafür Lizenzgebühren. Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten und Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen bekam er von Firma Schär, Merckle Recordati und Instrumentation Laboratory.

Prof. Zimmer erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 5. 2013, revidierte Fassung angenommen: 11. 9. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Klaus-Peter Zimmer
Abteilung Allgemeine Pädiatrie & Neonatologie, Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH
Justus-Liebig-Universität, Feulgenstraße 12, 35385 Gießen

Zitierweise
Schuppan D, Zimmer KP: The diagnosis and treatment of celiac disease.
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(49): 835–46. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0835

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4913

eKasuistik:
www.aerzteblatt.de/13m0835

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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