ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2013Nebennierenrinden-Insuffizienz – lebensbedrohliche Erkrankung mit vielfältigen Ursachen

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Nebennierenrinden-Insuffizienz – lebensbedrohliche Erkrankung mit vielfältigen Ursachen

Adrenal cortical insufficiency—a life threatening illness with multiple etiologies

Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51-52): 882-8; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0882

Quinkler, Marcus; Beuschlein, Felix; Hahner, Stefanie; Meyer, Gesine; Schöfl, Christof; Stalla, Günter K.

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Hintergrund: Die klinischen Zeichen der Nebennierenrinden-Insuffizienz (Inzidenz etwa 25/1 Million/Jahr; Prävalenz 400/1 Million) sind unspezifisch und Fehldiagnosen deswegen häufig. Die seit 50 Jahren verwendete Hormonersatztherapie mit Glukokortikoiden zeigt Unzulänglichkeiten, und das Wissen um diese Erkrankung ist vielfach lückenhaft.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank Medline zur Nebennieren-Insuffizienz unter besonderem Fokus auf neuere Studien ab dem Jahr 2000 (Suchwörter: „adrenal insufficiency“ or „Addison's disease“ or „hypopituitarism“).

Ergebnisse: Bei einer Substitutionstherapie mit Hydrocortison werden häufig Dosen von 10–25 mg/Tag mit Beachtung des zirkadianen Rhythmus eingesetzt. Gastrointestinale und sonstige fieberhafte Infekte sind in circa 30–50 % der Fälle für lebensbedrohliche Nebennierenkrisen verantwortlich. Hiervon sind 8 von 100 Patienten/Jahr betroffen; eine sofortige Glukokortikoid- und Volumengabe ist notwendig. In Krankheits- und Stresssituationen kann eine zusätzliche Gabe von Hydrocortison im Bereich von 5–10 mg und bis zu 200 mg erforderlich sein. Eine dauerhaft zu hohe Steroiddosis kann die Lebenserwartung um mehrere Jahre reduzieren. Als wesentliche Folgeerkrankungen bei inadäquater Substitutionstherapie gelten beispielsweise die Entwicklung eines metabolischen Syndroms und einer Osteoporose.

Schlussfolgerung: Die Verbesserung der Versorgung durch die betreuenden Ärzte, die Schulung des Patienten und seiner Angehörigen, das Ausstellen eines Notfallausweises und die Verschreibung eines Glukokortikoid-Notfallsets sind wichtige Maßnahmen zur Prävention von Nebennierenkrisen.

LNSLNS

Die primäre Nebennierenrinden-Insuffizienz (NNR-Insuffizienz), auch als Morbus Addison bezeichnet, ist mit einer Prävalenz von circa 100/1 Million/Jahr selten (1, 2). Die Inzidenz der primären NNR-Insuffizienz liegt bei 5/1 Million/Jahr) mit in den letzten Jahren ansteigender Tendenz (13) (e1). In industrialisierten Ländern ist in über 80 % eine autoimmun-vermittelte Adrenalitis die Ursache der Erkrankung (2), meistens sind es Menschen jungen bis mittleren Alters und mehr Frauen als Männer. Generell betrifft die Erkrankung aber alle Altersklassen und bei Patienten < 30 Jahren gibt es keinen geschlechterspezifischen Unterschied (e2).

Die irreversible Schädigung der Nebennierenrinde führt zu einer insuffizienten Produktion von Glukokortikoiden, Mineralokortikoiden und Androgenen. Bei knapp 60 % der Patienten mit autoimmun bedingter NNR-Insuffizienz werden im Verlauf weitere Autoimmunerkrankungen im Rahmen eines polyglandulären Autoimmunsyndroms diagnostiziert (Tabelle 1).

Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz
Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz
Tabelle 1
Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz

Die sekundäre Form der NNR-Insuffizienz ist durch eine Störung auf hypophysärer Ebene bedingt (Inzidenz: 20/1 Million/Jahr; Prävalenz 400/1 Million). Hauptursachen sind die Verdrängung kortikotropher Zellen durch Hypophysenmakroadenome oder traumatische Schädigungen (Tabelle 1) (4, e3). Aufgrund eines ACTH-(Adrenocorticotropes Hormon-)Mangels wird keine Cortisolsynthese mehr angeregt, die Nebennierenrinde atrophiert und die Kortisolsekretion versiegt. Durch die sehr unterschiedlichen Ursachen gibt es keinen speziellen Altersgipfel oder Geschlechterspezifität.

Die bei weitem häufigste Ursache einer NNR-Insuffizienz stellt die Pharmakotherapie mit synthetischen Glukokortikoiden dar (0,5–2 % der Bevölkerung) (5). Unter dieser Therapie kann es zu einer Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenachse (HPA-Achse) mit Atrophie der kortikotrophen Zellen der Hypophyse und der NNR kommen (tertiäre NNR-Insuffizienz). Unter einer höherdosierten Pharmakotherapie (20–30 mg Prednisolonäquivalent) muss bereits nach wenigen Tagen mit einer Suppression des Regelkreises gerechnet werden (6, e4). Generell gilt, dass das Risiko eine NNR-Insuffizienz zu entwickeln mit der Dosis und Dauer der Therapie steigt. Auch Depotpräparate und abendliche Gaben höherer Glukokortikoiddosen erhöhen das Risiko. Im Einzelfall ist eine Vorhersage nur schwer möglich, so dass bei jedem Patienten auch unter niedriger Glukokortikoidtherapie prinzipiell mit der Entwicklung einer NNR-Insuffizienz gerechnet werden muss (7).

Ziel dieses Artikels ist es, neue Erkenntnisse in der Therapie und Betreuung von Patienten mit NNR-Insuffizienz zu vermitteln. Eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank Medline wurde durchgeführt mit besonderem Fokus auf neuere Studien ab dem Jahr 2000 (Suchwörter: „adrenal insufficiency“ or „Addison's disease“ or „hypopituitarism“). 451 Artikel wurden gefunden und relevante Artikel identifiziert.

Klinik und Diagnose

Die typischen Symptome einer NNR-Insuffizienz sind in Tabelle 2 dargestellt (8). Bei der sekundären NNR-Insuffizienz liegt – abhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung – häufig eine komplette Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz vor mit zusätzlichen Zeichen eines Wachstums-, Sexual- und Schilddrüsenhormon-Mangels.

Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz
Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz
Tabelle 2
Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz

Beweisend für eine NNR-Insuffizienz ist die Konstellation eines erniedrigten morgendlichen Cortisolspiegels (< 100 nmol/L; 3,6 µg/dL) und/oder eines unzureichenden Anstieges von Cortisol nach intravenöser Gabe von 250 µg ACTH1–24 auf < 500 nmol/L (< 18 µg/dL). Der Insulin-Hypoglykämie-Test wird als „Goldstandard“-Test betrachtet (Cortisolanstieg auf > 500 nmol/L = normal), ist jedoch in der Durchführung aufwendiger. In der basalen Hormondiagnostik zeigen sich bei der primären NNR-Insuffizienz erhöhte ACTH-Werte, bei der sekundären niedrige oder niedrig-normale ACTH-Werte (1). Bei der Mehrzahl der Patienten mit autoimmun bedingtem Morbus Addison lassen sich 21-Hydroxylase-Antikörper im Serum nachweisen (e5); auf die Bestimmung kann jedoch wegen der fehlenden Therapiekonsequenz verzichtet werden.

In der bildgebenden Diagnostik bei sekundärer NNR-Insuffizienz ist die Magnetresonanztomographie der Hypophysen-Hypothalamus-Region in 2 mm-Schichtung und mit Kontrastmittelgabe der „Goldstandard“. Zusätzlich empfiehlt sich eine ophthalmologische Untersuchung zum Ausschluss eines Chiasmasyndroms bei Makroadenomen (> 1 cm).

Nach langfristiger Pharmakotherapie mit Glukokortikoiden oder nach Therapie eines endogenen Hypercortisolismus kann es selbst bei formal ausreichender endogener Cortisolproduktion beziehungsweise Glukokortikoidsubstitution zu Beschwerden kommen, die denen einer NNR-Insuffizienz gleichen und als Steroidentzugssyndrom bezeichnet werden (e6) (Kasten 1). Die Ursachen sind letztlich unbekannt, vermutet wird eine relative Glukokortikoidresistenz durch Verringerung der Glukokortikoidrezeptoren. Eine Überprüfung der endogenen Cortisolproduktion ist nur indiziert, wenn das Testergebnis therapeutische Konsequenzen hat, zum Beispiel vor Absetzen der Therapie oder vor einer geplanten Operation. Um die Messergebnisse nicht zu verfälschen, muss auf ein ausreichendes Intervall zwischen Testdurchführung und letzter Glukokortikoideinnahme geachtet werden (mindestens 4–5 Plasmahalbwertszeiten des eingenommenen Glukokortikoids, das heißt bei Hydrocortison mindestens 18, besser 24 h), sowie auf eine ausreichend reduzierte Tagesdosis (< 15–20 mg Hydrocortison oder < 3–4 mg Prednisolon pro Tag). Die verwendeten Tests sind die oben erwähnten.

Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit
Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit
Kasten 1
Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit

Hormonersatztherapie

Glukokortikoide

Die Studienlage zur Glukokortikoidsubstitution bei Nebennieren-Insuffizienz zeigt ein niedriges Evidenzniveau (keine Austestung gegen Placebo, weil Patienten ohne Substitution sterben); die klinische Praxis weist aber ein hohes Evidenzniveau auf.

Physiologisches Cortisolprofil und Effekte von Cortisol – Glukokortikoide haben pleomorphe Wirkungen auf den Stoffwechsel: Erhöhung der Blutglukose, Protein-katabole Wirkung, Aktivierung des Knochenstoffwechsels mit dem Nettoeffekt einer Knochenmasseminderung und immunmodulatorische Effekte. Akute Ereignisse wie körperlicher oder emotionaler Stress, entzündliche Erkrankungen oder Verletzungen können die Cortisolsekretion rasch um ein Vielfaches erhöhen. Die Basalsekretion unterliegt einer zirkadianen Rhythmik mit höchsten Werten in den frühen Morgenstunden und der geringsten Sekretion etwa um Mitternacht. Diese physiologischen Regulationsvorgänge (9) erschweren einerseits die Interpretation basaler Cortisolwerte in der endokrinen Diagnostik und andererseits die Substitutionstherapie, die idealerweise situationsgerecht und in Abhängigkeit von der Tageszeit angepasst werden muss (10).

Geschichtliches und bisher verwendete Glukokortikoide für die Therapie der NNR-Insuffizienz – Während Thomas Addison bereits 1855 das nach ihm benannte Krankheitsbild der primären NNR-Insuffizienz beschrieb (e7), konnte erst 1936 mit der Entdeckung des Cortisols durch Kendall, Wintersteiner und Reichenstein und durch die spätere chemische Synthese des Cortisols der Grundstein für eine Substitutionstherapie gelegt werden.

Derzeitige Glukokortikoid-Ersatztherapie, Dosierung und klinisches Monitoring – Häufig eingesetzte Tagessubstitutionsdosen liegen zwischen 10 und 25 mg konventionellem Hydrocortison (= Cortisol), zur Abbildung der zirkadianen Rhythmik in zwei bis drei Einzeldosen mit etwa zwei Dritteln der Dosis am Morgen (zum Beispiel 10–5–5–0 oder 15–5–0–0 mg). Dabei benötigen Patienten mit sekundärer NNR-Insuffizienz häufig etwas geringere Dosen als Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz. Eine Substitutionstherapie mit Prednisolon ist möglich. Dabei ist zu beachten, dass Prednisolon durch die längere und stärkere Wirkung nur einmal morgens eingenommen wird und die tägliche Dosis bei 3–5 mg liegt, weil die biologische Wirksamkeit etwa der sechsfachen von Hydrocortison entspricht (e8). Die Dosierung von Glukokortikoiden als Hormonersatztherapie kann nicht durch hormonelle oder biochemische Parameter kontrolliert werden. Grundlage der Therapieüberwachung sind vielmehr die genaue Anamnese (Lebensqualität, Leistungsfähigkeit, Auftreten und Häufigkeit von Nebennierenkrisen) und klinische Parameter (Gewichtsverlauf, Entwicklung cushingoider Stigmata, Messung der Knochendichte) (4, 10).

Anpassung bei Stress, Krankheit und Operationen – Bei der Nebennieren-Insuffizienz ist der physiologische schnelle Cortisolanstieg in Krankheits- und Stresssituationen nicht vorhanden. Daher muss die Substitutionsdosis von 10–25 mg vorübergehend entsprechend erhöht werden. Empirisch belegt sind folgende Empfehlungen: zusätzliche Einnahme von 5–10 mg (Hydrocortison) bei längerer sportlicher Aktivität oder starker psychischer Belastung (10). Im Falle von Infektionen, Fieber oder kleineren operativen Eingriffen Erhöhung der Tagesdosis auf 30–75 mg (Verdopplung bis Verdreifachung) (4, 10). Bei Operation, Entbindung oder Intensivbehandlung wird die Gabe von 100–200 mg, bei Sepsis von 200–300 mg/Tag empfohlen. Während einer Schwangerschaft erhöht sich der Tagesbedarf im dritten Trimester auf 25–35 mg (11). Auch bei einer manifesten Hyperthyreose sollte eine Dosiserhöhung erfolgen (1). Bei bisher Nebennierengesunden Patienten mit Sepsis auf der Intensivstation wird eine Hydrocortisongabe (initial 100 mg, gefolgt von 10 mg/h über mindestens sieben Tage) unter der Annahme eines relativen Kortisolmangels nur noch bei auf Volumen- und Katecholamingabe refraktärem septischen Schock empfohlen (12) (e9).

Interaktion mit anderen Medikamenten/Therapien: Über eine Beeinflussung des Schlüsselenzyms des Kortisolmetabolismus, CYP3A4, können verschiedene Medikamente und Lebensmittel die Wirkung von Hydrocortison verstärken (zum Beispiel Ritonavir, Diltiazem, Fluoxetin, Grapefruit, Lakritz) oder abschwächen (zum Beispiel Antiepileptika, Barbiturate, Rifampicin, Exenatide) (13) (e10). Hydrocortison kann auch eine Abschwächung der antikoagulatorischen Wirkung von Cumarinderivaten sowie einen Anstieg der Blutspiegel von Ciclosporin bewirken (13). Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 ist die Wirkung von Cortisol auf den Glukosemetabolismus zu berücksichtigen. Zur Vermeidung nächtlicher Hypoglykämien kann eine niedrig-dosierte abendliche Hydrocortisongabe sinnvoll sein (14).

Mineralokortikoidtherapie – Die Substitution mit Mineralokortikoiden ist regelhaft nur bei Patienten mit einer primären NNR-Insuffizienz erforderlich. Die Substitution erfolgt mit Fludrocortison, das einmalig in einer Dosis zwischen 0,05 und 0,1 mg gegeben wird. Als Verlaufsparameter wird der Blutdruck (Ziel: Normotonie), die Messung der Elektrolyte (Ziel: Serum-Na und -Kalium im Normbereich) und die Reninkonzentration (Ziel: oberer Normbereich) genutzt. Eine Verminderung der Fludrocortisondosis bei gleichzeitig bestehendem Bluthochdruck und eine Steigerung der Dosis bei Schwangerschaft und extrem heißem Wetter muss erwogen werden (1, 10).

Therapie mit Dehydroepiandrosteron (DHEA) – Sowohl bei primärer als auch bei sekundärer NNR-Insuffizienz besteht ein Mangel an DHEA. DHEA wirkt indirekt durch Biokonversion in Androgene und weist auch direkt DHEA-vermittelte neurosteroidale und immunmodulatorische Effekte auf (e11). Klinische Studien zeigen einen positiven Einfluss von DHEA auf Stimmung, Sexualität und gesundheitsbezogene Lebensqualität, der jedoch in Metaanalysen nur als moderat zu werten ist (15). Eine orale morgendliche Gabe von 25–50 mg DHEA bei Frauen mit NNR-Insuffizienz bewirkt eine Anhebung der Serumandrogenspiegel in den weiblichen Normbereich (16, 17). Positive Effekte und klinische Zeichen, wie zum Beispiel das Nachwachsen der Sekundärbehaarung oder Zunahme des Hautfettgehaltes, sind erst nach Monaten zu erwarten und interindividuell sehr variabel. Die Therapieüberwachung besteht in der Bestimmung der Serum-DHEA-S-Spiegel und der Serum-Androgene. Eine DHEA-Gabe muss individuell entschieden werden, und erfolgt nur dann, wenn bei optimaler Einstellung der Glukokortikoidsubstitution eine persistierende deutliche Einschränkung des Allgemeinbefindens oder der Libido besteht. Der Patient muss darüber aufgeklärt werden, dass es sich um eine nicht etablierte Therapie handelt, die von den Krankenkassen nicht erstattet wird.

Unzulänglichkeiten der heutigen Therapie

Morbidität

Nebennierenkrisen – Die akute Nebennierenkrise stellt einen lebensbedrohlichen Zustand dar, den etwa jeder 13. Patient im Jahresverlauf erleidet (18) (Ursachen siehe Kasten 1). Auch heute noch zählt die Nebennierenkrise trotz etablierter Glukokortikoidsubstitution zu den häufigsten Todesursachen bei chronischer NNR-Insuffizienz (19). Die klinische Symptomatik der Nebennierenkrise umfasst Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen und Hypotonie und ist damit wenig spezifisch, was zu Fehldiagnosen führen kann. Die Prognose der akuten Nebennierenkrise ist jedoch insbesondere abhängig von der raschen parenteralen Verabreichung von Hydrocortison (oder anderer Glukokortikoide) durch den behandelnden Arzt, vollkommen unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung. Die Nicht-Verabreichung von Kortikosteroiden in einer Krisensituation beispielsweise aus Sorge um eine mögliche immunsuppressive Wirkung bei Infektion, stellt einen ärztlichen Kunstfehler dar. Wichtigster Bestandteil der Krisenprävention und des Krisenmanagements ist die intensive und wiederholte Schulung des Patienten und dessen Umfeld.

Die Therapie der akuten Nebennierenkrise besteht in einer unverzüglichen Substitution von Glukokortikoiden (100 mg Hydrocortison i.v., gefolgt von einer weiteren Infusion von 100–200 mg Hydrocortison über 24 Stunden) und Flüssigkeit. Je nach auslösender Ursache ist eine entsprechende zusätzliche, zum Beispiel antibiotische Therapie notwendig. Die sofortige Therapieeinleitung darf keinesfalls durch das Abwarten von Laborergebnissen verzögert werden.

Osteoporose – Hohe Glukokortikoid-Substitutionsdosen über 25 mg bis 30 mg Hydrocortison pro Tag verursachen Knochenveränderungen im Sinne einer Osteoporose (20). Setzt man jedoch niedrigere Dosen ein (< 25 mg Hydrocortison/d), so sinkt die Zahl der Osteoporosefälle (21). Synthetische Steroide wie Prednisolon scheinen durch ihre höhere Potenz (e8) einen stärkeren Effekt auf den Knochen zu haben (21).

Metabolisch kardiovaskuläre Risikofaktoren Der physiologische Cortisol-Tagesrhythmus hat einen Einfluss auf die tageszeitlich unterschiedliche Glukosetoleranz. Die Höhe der täglichen Glukokortikoidmenge korreliert bei sekundärer NNR-Insuffizienz mit einem höheren Body-mass-Index, höheren Cholesterin- und Triglyceridwerten und einer höheren Prävalenz von Diabetes mellitus (22, 23). Eine Gabe von Hydrocortison nach 17 Uhr bewirkt eine stärkere Insulinresistenz als eine Gabe am Morgen (9).

Lebensqualität – Die Lebensqualität ist bei Patienten mit NNR-Insuffizienz im Vergleich zur gesunden Normalbevölkerung deutlich eingeschränkt (24). Dies scheint jedoch nicht von der Art des verwendeten Glukokortikoids oder der Häufigkeit einer Hydrocortison-Einnahme abzuhängen (25, 26). Eher scheint die in der Menge und dem zeitlichen Ablauf unphysiologische Glukokortikoidgabe verantwortlich zu sein (27).

Mortalität

Eine inadäquate Anpassung der Steroide in Stresssituationen als auch dauerhaft zu hohe Dosen führen zu einem Anstieg der Mortalität bis auf das 1,5- bis 2-fache (verminderte Lebenserwartung bei Frauen etwa drei, bei Männern etwa 11 Jahre [19]). Haupttodesursachen sind Nebennierenkrisen (mindestens 25 %), Infektionen, kardiovaskuläre und maligne Erkrankungen (28, 29). Ein besonderes Risiko besteht für Patienten mit Diagnose vor dem 40. Lebensjahr und für Patienten mit begleitendem Diabetes mellitus Typ 1 (19, 28).

Patienten mit sekundärer NNR-Insuffizienz zeigen ebenfalls eine erhöhte Mortalitätsrate, die durch kardiovaskuläre Ereignisse bedingt scheint (3032). Insbesondere Hydrocortison-Substitutionsdosen > 25mg/d verursachen eine erhöhte Mortalität (33).

Verbesserung der heutigen Therapie

Vermeidung von Nebennierenkrisen

Die Information, Aufklärung und stete Schulung der Betroffenen und ihrer Angehörigen über die Erkrankung und deren Therapie und das Erkennen einer Nebennierenkrise ist unabdingbar (10, 34). Adäquates Verhalten und selbstständige Dosisanpassungen der Substitutionstherapie tragen zur Vermeidung beziehungsweise Bewältigung von Notfallsituationen bei. Der häufigste Fehler ist das Zuwarten bei Infektionen und die zu späte Steigerung der Hydrocortisonsubstitution. Viele Ärzte kennen zudem das Krankheitsbild der Nebennierenkrise nicht. In einer kritischen Situation kann jedes Glukokortikoid über jede Form der Applikation gegeben werden (p.o, rektal, i.v, i.m.). Jeder Patient sollte über einen speziellen Notfallausweis (eAbbildung 1) verfügen, dem die Notfallmaßnahmen zu entnehmen sind und die Kontaktdaten eines versierten Endokrinologen (Kasten 2). Neuerdings gibt es eine zusätzliche Europäische Notfallkarte (eAbbildung 2). Jeder Patient sollte zusätzlich mit einer „Notfallausrüstung” ausgestattet sein, und eine entsprechende Schulung erhalten haben (Kasten 2) (10, 35).

Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Kasten 2
Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
eAbbildung 1
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde
eAbbildung 2
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde

Neue Medikamente

Keines der bisherigen Glukokortikoidmedikamente kann die Cortisol-Tagesrhythmik vollständig imitieren, jedoch gibt es einige neue Entwicklungen.

Verzögert freisetzende Präparate

Hydrocortison mit veränderter Wirkstofffreisetzung (5- und 20 mg-Tabletten) – Diese neue Form der Hydrocortison-Substitution ist seit Ende 2012 in einigen europäischen Ländern (inklusive Deutschland) für die Behandlung der NNR-Insuffizienz bei Erwachsenen zugelassen. Sie besteht aus einer schnell freisetzenden Hülle mit Hydrocortison und einem Kern, der den Wirkstoff verzögert freisetzt. Dadurch muss dieses Präparat nur einmal täglich morgens verabreicht werden. In der randomisiert kontrollierten Zulassungsstudie zeigte sich durch diese retardierte Form eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, des Blutdruckes und des metabolischen Profils (36).

Prednison mit veränderter Wirkstofffreisetzung (1, 2 und 5 mg-Tabletten) – Diese zeitlich-verzögert freisetzende Prednison-Tablette wird abends um 22 Uhr eingenommen und beginnt ab 3 Uhr nachts zu wirken. Sie ist zugelassen für Patienten mit rheumatoider Arthritis. Diese Tablette zeigte in einer kleinen, nicht-verblindeten Studie eine Verbesserung der morgendlichen Müdigkeit und Beschwerden im Vergleich zu herkömmlich um 8 Uhr eingenommenem Prednisolon bei Patienten mit Nebennieren-Insuffizienz (37).

Hydrocortison mit verzögerter Wirkstofffreisetzung – Diese verzögert-wirkende Hydrocortison-Tablette wird ebenfalls abends eingenommen und wirkt in den frühen Morgenstunden (38, 39), ist aber noch in der Entwicklung.

Hydrocortison-Pumpentherapie – Die kontinuierliche Gabe von Hydrocortison über eine Pumpe konnte in einer Pilotstudie mit sieben Patienten eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität erzielen. Eine größere Studie ist derzeit in Norwegen geplant. Durch die Pumpentherapie lässt sich die Hydrocortisongabe dem physiologischen Profil sehr gut annähern (27, 40).

Interessenkonflikt
Alle beteiligten Autoren nehmen an einer Registerstudie gesponsert durch Viropharma Inc. teil.

Prof. Quinkler hat eine Beratertätigkeit für Viropharma Inc. Er erhielt Erstattung für Kongress-, Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Viropharma.

Prof. Beuschlein wurden Reise- und Übernachtungskosten von Viropharma erstattet und er bekam Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Viropharma.

PD Dr. Hahner hat eine Beratertätigkeit für Viropharma Inc. Sie erhielt Reise- und Übernachtungskosten sowie Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Viropharma.

Dr. Meyer erhielt Erstattung für Kongress-, Reise- und Übernachtungskosten von Lilly und Ipsen.

Prof. Schöfl erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Viropharma.

Prof. Stalle erklärt, dass außer der Teilnahme an der gesponserten Registerstudie kein Interessenskonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 5. 2013, revidierte Fassung angenommen: 6. 8. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Marcus Quinkler
Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel, Charité Campus Mitte
Charité Universitätsmedizin Berlin
Charitéplatz 1, 10117 Berlin
marcus.quinkler@charite.de

Zitierweise
Quinkler M, Beuschlein F, Hahner S, Meyer G, Schöfl C, Stalla GK: Adrenal cortical insufficiency—a life threatening illness with multiple etiologies. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(51–52): 882–8. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0882

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit5113

eSupplement:
www.aerzteblatt.de/13m0882

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Arlt W, Allolio B: Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361: 1881–93. CrossRef MEDLINE
2.
Betterle C, Morlin L: Autoimmune Addison's disease. Endocr Dev 2011; 20: 161–72. MEDLINE
3.
Lovas K, Husebye ES: High prevalence and increasing incidence of Addison's disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 787–91. CrossRef MEDLINE
4.
Grossman AB: Clinical Review: The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4855–63. CrossRef MEDLINE
5.
Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno XH, Briner VA: Suppression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet 2000; 355: 542–5. CrossRef MEDLINE
6.
Schlaghecke R, Kornely E, Santen RT, Ridderskamp P: The effect of long-term glucocorticoid therapy on pituitary-adrenal responses to exogenous corticotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1992; 326: 226–30. CrossRef MEDLINE
7.
Dinsen S, Baslund B, Klose M, et al.: Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; S0953-S6205. MEDLINE
8.
Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M: Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci 2010; 339: 525–31. MEDLINE
9.
Plat L, Leproult R, L'Hermite-Baleriaux M, Fery F, Mockel J, Polonsky KS, Van CE: Metabolic effects of short-term elevations of plasma cortisol are more pronounced in the evening than in the morning. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3082–92. CrossRef MEDLINE
10.
Quinkler M, Hahner S: What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 21–5. CrossRef MEDLINE
11.
Lebbe M, Arlt W: What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 497–502. CrossRef MEDLINE
12.
Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39: 165–228. CrossRef MEDLINE
13.
Debono M, Ross RJ, Newell-Price J: Inadequacies of glucocorticoid replacement and improvements by physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol 2009; 160: 719–29. CrossRef MEDLINE
14.
Meyer G, Hackemann A, Reusch J, Badenhoop K: Nocturnal hypoglycemia identified by a continuous glucose monitoring system in patients with primary adrenal insufficiency (Addison's Disease). Diabetes Technol Ther 2012 14: 386–8. CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.
Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al.: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment effects on quality of life in women with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3676–81. CrossRef MEDLINE
16.
Hahner S, Allolio B: Dehydroepiandrosterone to Enhance Physical Performance: Myth and Reality. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 127–39. CrossRef MEDLINE
17.
Hahner S, Allolio B: Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 167–79. CrossRef MEDLINE
18.
Hahner S, Loeffler M, Bleicken B, et al.: Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency – the need for new prevention strategies. Eur J Endocrinol 2010; 162: 597–602. CrossRef MEDLINE
19.
Erichsen MM, Lovas K, Fougner KJ, et al.: Normal overall mortality rate in Addison's disease, but young patients are at risk of premature death. Eur J Endocrinol 2009; 160: 233–7. CrossRef MEDLINE
20.
Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al.: Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison's disease: effects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993–1002. CrossRef MEDLINE
21.
Koetz KR, Ventz M, Diederich S, Quinkler M: Bone mineral density is not significantly reduced in adult patients on low-dose glucocorticoid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 85–92. CrossRef MEDLINE
22.
Dullaart RP, Schols JL, van der SG, Zelissen PM, Sluiter WJ, van Beek AP: Glucocorticoid replacement is associated with hypertriglyceridemia, elevated glucose and higher non-HDL cholesterol, and may diminish the association of HDL cholesterol with the –629C > A CETP promoter polymorphism in growth hormone-receiving hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 359–66. CrossRef MEDLINE
23.
Filipsson H, Monson JP, Koltowska-Haggstrom M, Mattsson A, Johannsson G: The impact of glucocorticoid replacement regimens on metabolic outcome and comorbidity in hypopituitary patients. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3954–61. CrossRef MEDLINE
24.
Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M, et al.: Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3912–22. CrossRef MEDLINE
25.
Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, Ventz M, Allolio B, Quinkler M: Impaired subjective health status in chronic adrenal insufficiency: impact of different glucocorticoid replacement regimens. Eur J Endocrinol 2008; 159: 811–7. CrossRef MEDLINE
26.
Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al.: Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 297–304. CrossRef MEDLINE
27.
Lovas K, Husebye ES: Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addison's disease. Eur J Endocrinol 2007; 157: 109–12. CrossRef MEDLINE
28.
Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, Johannsson G: Premature mortality in patients with Addison's disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4849–53. CrossRef MEDLINE
29.
Smans LC, Souverein PC, Leufkens HG, Hoepelman AI, Zelissen PM: Increased use of antimicrobial agents and hospital admission for infections in patients with primary adrenal insufficiency: a cohort study. Eur J Endocrinol 2013; 168: 609–14. CrossRef MEDLINE
30.
Rosen T, Bengtsson BA: Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336: 285–8. CrossRef MEDLINE
31.
Gaillard RC, Mattsson AF, Akerblad AC, et al.: Overall and cause-specific mortality in GH-deficient adults on GH replacement. Eur J Endocrinol 2012; 166: 1069–77. CrossRef MEDLINE
32.
Sherlock M, Ayuk J, Tomlinson JW, et al.: Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev 2010; 31: 301–42. CrossRef MEDLINE
33.
Sherlock M, Reulen RC, Alonso AA, et al.: ACTH deficiency, higher doses of hydrocortisone replacement, and radiotherapy are independent predictors of mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4216–23. CrossRef MEDLINE
34.
Repping-Wuts HJ, Stikkelbroeck NM, Noordzij A, Kerstens M, Hermus AR: A glucocorticoid education group meeting: an effective strategy for improving self-management to prevent adrenal crisis. Eur J Endocrinol 2013; 169: 17–22. CrossRef MEDLINE
35.
Hahner S, Burger-Stritt S, Allolio B: Subcutaneous hydrocortisone administration for emergency use in adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2013; 169: 147–54. CrossRef MEDLINE
36.
Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al.: Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 473–81. CrossRef MEDLINE
37.
Langenheim J, Ventz M, Hinz A, Quinkler M: Modified-release prednisone decreases complaints and fatigue compared to standard prednisolone in patients with adrenal insufficiency. Horm Metab Res 2013; 45: 96–101. MEDLINE
38.
Newell-Price J, Whiteman M, Rostami-Hodjegan A, Darzy K, Shalet S, Tucker GT, Ross RJ: Modified-release hydrocortisone for circadian therapy: a proof-of-principle study in dexamethasone-suppressed normal volunteers. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 130–5. CrossRef MEDLINE
39.
Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, et al.: Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1548–54. CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.
Merza Z, Rostami-Hodjegan A, Memmott A, et al.: Circadian hydrocortisone infusions in patients with adrenal insufficiency and congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 45–50. CrossRef MEDLINE
e1.
Willis AC, Vince FP: The prevalence of Addison's disease in Coventry, UK. Postgrad Med J 1997; 73: 286–8. CrossRef MEDLINE
e2.
Myhre AG, Undlien DE, Lovas K, et al.: Autoimmune adrenocortical failure in Norway autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 618–23. CrossRef MEDLINE
e3.
Reimondo G, Bovio S, Allasino B, Terzolo M, Angeli A: Secondary hypoadrenalism. Pituitary 2008; 11: 147–54. CrossRef MEDLINE
e4.
Axelrod L: Glucocorticoid therapy. Medicine (Baltimore) 1976; 55: 39–65. CrossRef MEDLINE
e5.
Husebye E, Lovas K: Pathogenesis of primary adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 147–57. CrossRef MEDLINE
e6.
Schofl C, von zur MA: Vermeidung unerwünschter Wirkungen einer Glukokortikoidtherapie [Preventing adverse side-effects of glucocorticoid therapy]. Internist 1997; 38: 371–8. CrossRef MEDLINE
e7.
Addison T: On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules; London: Samuel Highley, 1855.
e8.
Caldato MC, Fernandes VT, Kater CE: One-year clinical evaluation of single morning dose prednisolone therapy for 21-hydroxylase deficiency. Arq Bras Endocrinol Metabol 2004; 48: 705–12. CrossRef MEDLINE
e9.
Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al.: Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008; 36: 1937–49. CrossRef MEDLINE
e10.
Fujita Y, Kitamura T, Otsuki M, et al.: Exenatide alters absorption of hydrocortisone in a diabetic patient with panhypopituitarism: iatrogenic adrenal insufficiency. Diabetes Care 2013; 36: e8. doi: 10.2337/dc12–1499. MEDLINE
e11.
Hazeldine J, Arlt W, Lord JM: Dehydroepiandrosterone as a regulator of immune cell function. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120: 127–36. CrossRef MEDLINE
e12.
Dahlqvist P, Bensing S, Ekwall O, Wahlberg J, Bergthorsdottir R, Hulting AL: [A national medical emergency card for adrenal insufficiency. A new warning card for better management and patient safety]. Lakartidningen 2011; 108: 2226–7. MEDLINE
Klinik für Innere Medizin mit Schwerpunkt Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Charité Campus Mitte, Charité Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Quinkler
Schwerpunkt Endokrinologische Forschung, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München: Prof. Dr. med. Beuschlein
Schwerpunkt Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Würzburg: PD Dr. med. Hahner
Medizinische Klinik 1 – SP Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt: Dr. med. Meyer
Abteilung Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik 1, Universitätsklinikum Erlangen, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg: Prof. Dr. med. Schöfl
Neuroendokrinologie, Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München: Prof. Dr. med. Stalla
Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit
Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit
Kasten 1
Häufige auslösende Faktoren bei Nebennierenkrisen und prozentuale Häufigkeit
Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Kasten 2
Strategien zur Vermeidung von Nebennierenkrisen
Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz
Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz
Tabelle 1
Ursachen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz
Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz
Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz
Tabelle 2
Klinische Symptome und Laborveränderungen bei NNR-Insuffizienz
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
eAbbildung 1
Neuer Notfallausweis des Netzwerks für Hypophysen- und Nebennierenerkrankungen e. V.
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde
eAbbildung 2
Europäische Notfallkarte, die von einem unabhängigen Expertengremium europäischer Endokrinologen ausgewählt wurde
1.Arlt W, Allolio B: Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 361: 1881–93. CrossRef MEDLINE
2.Betterle C, Morlin L: Autoimmune Addison's disease. Endocr Dev 2011; 20: 161–72. MEDLINE
3.Lovas K, Husebye ES: High prevalence and increasing incidence of Addison's disease in western Norway. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 787–91. CrossRef MEDLINE
4.Grossman AB: Clinical Review: The diagnosis and management of central hypoadrenalism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4855–63. CrossRef MEDLINE
5.Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno XH, Briner VA: Suppression and recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid treatment. Lancet 2000; 355: 542–5. CrossRef MEDLINE
6.Schlaghecke R, Kornely E, Santen RT, Ridderskamp P: The effect of long-term glucocorticoid therapy on pituitary-adrenal responses to exogenous corticotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1992; 326: 226–30. CrossRef MEDLINE
7.Dinsen S, Baslund B, Klose M, et al.: Why glucocorticoid withdrawal may sometimes be as dangerous as the treatment itself. Eur J Intern Med 2013; S0953-S6205. MEDLINE
8.Bleicken B, Hahner S, Ventz M, Quinkler M: Delayed diagnosis of adrenal insufficiency is common: a cross-sectional study in 216 patients. Am J Med Sci 2010; 339: 525–31. MEDLINE
9.Plat L, Leproult R, L'Hermite-Baleriaux M, Fery F, Mockel J, Polonsky KS, Van CE: Metabolic effects of short-term elevations of plasma cortisol are more pronounced in the evening than in the morning. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3082–92. CrossRef MEDLINE
10. Quinkler M, Hahner S: What is the best long-term management strategy for patients with primary adrenal insufficiency? Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76: 21–5. CrossRef MEDLINE
11.Lebbe M, Arlt W: What is the best diagnostic and therapeutic management strategy for an Addison patient during pregnancy? Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78: 497–502. CrossRef MEDLINE
12.Dellinger RP, Levy MM, Rhodes A, et al.: Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Intensive Care Med 2013; 39: 165–228. CrossRef MEDLINE
13.Debono M, Ross RJ, Newell-Price J: Inadequacies of glucocorticoid replacement and improvements by physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol 2009; 160: 719–29. CrossRef MEDLINE
14.Meyer G, Hackemann A, Reusch J, Badenhoop K: Nocturnal hypoglycemia identified by a continuous glucose monitoring system in patients with primary adrenal insufficiency (Addison's Disease). Diabetes Technol Ther 2012 14: 386–8. CrossRef MEDLINE PubMed Central
15.Alkatib AA, Cosma M, Elamin MB, et al.: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials of DHEA treatment effects on quality of life in women with adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3676–81. CrossRef MEDLINE
16.Hahner S, Allolio B: Dehydroepiandrosterone to Enhance Physical Performance: Myth and Reality. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 127–39. CrossRef MEDLINE
17.Hahner S, Allolio B: Therapeutic management of adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 167–79. CrossRef MEDLINE
18.Hahner S, Loeffler M, Bleicken B, et al.: Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency – the need for new prevention strategies. Eur J Endocrinol 2010; 162: 597–602. CrossRef MEDLINE
19.Erichsen MM, Lovas K, Fougner KJ, et al.: Normal overall mortality rate in Addison's disease, but young patients are at risk of premature death. Eur J Endocrinol 2009; 160: 233–7. CrossRef MEDLINE
20.Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al.: Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison's disease: effects on bone. Eur J Endocrinol 2009; 160: 993–1002. CrossRef MEDLINE
21.Koetz KR, Ventz M, Diederich S, Quinkler M: Bone mineral density is not significantly reduced in adult patients on low-dose glucocorticoid replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 85–92. CrossRef MEDLINE
22.Dullaart RP, Schols JL, van der SG, Zelissen PM, Sluiter WJ, van Beek AP: Glucocorticoid replacement is associated with hypertriglyceridemia, elevated glucose and higher non-HDL cholesterol, and may diminish the association of HDL cholesterol with the –629C > A CETP promoter polymorphism in growth hormone-receiving hypopituitary patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 69: 359–66. CrossRef MEDLINE
23. Filipsson H, Monson JP, Koltowska-Haggstrom M, Mattsson A, Johannsson G: The impact of glucocorticoid replacement regimens on metabolic outcome and comorbidity in hypopituitary patients. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3954–61. CrossRef MEDLINE
24.Hahner S, Loeffler M, Fassnacht M, et al.: Impaired subjective health status in 256 patients with adrenal insufficiency on standard therapy based on cross-sectional analysis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3912–22. CrossRef MEDLINE
25.Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, Ventz M, Allolio B, Quinkler M: Impaired subjective health status in chronic adrenal insufficiency: impact of different glucocorticoid replacement regimens. Eur J Endocrinol 2008; 159: 811–7. CrossRef MEDLINE
26.Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al.: Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72: 297–304. CrossRef MEDLINE
27.Lovas K, Husebye ES: Continuous subcutaneous hydrocortisone infusion in Addison's disease. Eur J Endocrinol 2007; 157: 109–12. CrossRef MEDLINE
28.Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, Johannsson G: Premature mortality in patients with Addison's disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4849–53. CrossRef MEDLINE
29.Smans LC, Souverein PC, Leufkens HG, Hoepelman AI, Zelissen PM: Increased use of antimicrobial agents and hospital admission for infections in patients with primary adrenal insufficiency: a cohort study. Eur J Endocrinol 2013; 168: 609–14. CrossRef MEDLINE
30.Rosen T, Bengtsson BA: Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. Lancet 1990; 336: 285–8. CrossRef MEDLINE
31.Gaillard RC, Mattsson AF, Akerblad AC, et al.: Overall and cause-specific mortality in GH-deficient adults on GH replacement. Eur J Endocrinol 2012; 166: 1069–77. CrossRef MEDLINE
32.Sherlock M, Ayuk J, Tomlinson JW, et al.: Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev 2010; 31: 301–42. CrossRef MEDLINE
33.Sherlock M, Reulen RC, Alonso AA, et al.: ACTH deficiency, higher doses of hydrocortisone replacement, and radiotherapy are independent predictors of mortality in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4216–23. CrossRef MEDLINE
34.Repping-Wuts HJ, Stikkelbroeck NM, Noordzij A, Kerstens M, Hermus AR: A glucocorticoid education group meeting: an effective strategy for improving self-management to prevent adrenal crisis. Eur J Endocrinol 2013; 169: 17–22. CrossRef MEDLINE
35. Hahner S, Burger-Stritt S, Allolio B: Subcutaneous hydrocortisone administration for emergency use in adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2013; 169: 147–54. CrossRef MEDLINE
36.Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al.: Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 473–81. CrossRef MEDLINE
37.Langenheim J, Ventz M, Hinz A, Quinkler M: Modified-release prednisone decreases complaints and fatigue compared to standard prednisolone in patients with adrenal insufficiency. Horm Metab Res 2013; 45: 96–101. MEDLINE
38.Newell-Price J, Whiteman M, Rostami-Hodjegan A, Darzy K, Shalet S, Tucker GT, Ross RJ: Modified-release hydrocortisone for circadian therapy: a proof-of-principle study in dexamethasone-suppressed normal volunteers. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 130–5. CrossRef MEDLINE
39.Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, et al.: Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1548–54. CrossRef MEDLINE PubMed Central
40.Merza Z, Rostami-Hodjegan A, Memmott A, et al.: Circadian hydrocortisone infusions in patients with adrenal insufficiency and congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65: 45–50. CrossRef MEDLINE
e1.Willis AC, Vince FP: The prevalence of Addison's disease in Coventry, UK. Postgrad Med J 1997; 73: 286–8. CrossRef MEDLINE
e2.Myhre AG, Undlien DE, Lovas K, et al.: Autoimmune adrenocortical failure in Norway autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 618–23. CrossRef MEDLINE
e3.Reimondo G, Bovio S, Allasino B, Terzolo M, Angeli A: Secondary hypoadrenalism. Pituitary 2008; 11: 147–54. CrossRef MEDLINE
e4.Axelrod L: Glucocorticoid therapy. Medicine (Baltimore) 1976; 55: 39–65. CrossRef MEDLINE
e5.Husebye E, Lovas K: Pathogenesis of primary adrenal insufficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 147–57. CrossRef MEDLINE
e6.Schofl C, von zur MA: Vermeidung unerwünschter Wirkungen einer Glukokortikoidtherapie [Preventing adverse side-effects of glucocorticoid therapy]. Internist 1997; 38: 371–8. CrossRef MEDLINE
e7.Addison T: On the constitutional and local effects of disease of the supra-renal capsules; London: Samuel Highley, 1855.
e8.Caldato MC, Fernandes VT, Kater CE: One-year clinical evaluation of single morning dose prednisolone therapy for 21-hydroxylase deficiency. Arq Bras Endocrinol Metabol 2004; 48: 705–12. CrossRef MEDLINE
e9.Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al.: Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 2008; 36: 1937–49. CrossRef MEDLINE
e10.Fujita Y, Kitamura T, Otsuki M, et al.: Exenatide alters absorption of hydrocortisone in a diabetic patient with panhypopituitarism: iatrogenic adrenal insufficiency. Diabetes Care 2013; 36: e8. doi: 10.2337/dc12–1499. MEDLINE
e11.Hazeldine J, Arlt W, Lord JM: Dehydroepiandrosterone as a regulator of immune cell function. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 120: 127–36. CrossRef MEDLINE
e12.Dahlqvist P, Bensing S, Ekwall O, Wahlberg J, Bergthorsdottir R, Hulting AL: [A national medical emergency card for adrenal insufficiency. A new warning card for better management and patient safety]. Lakartidningen 2011; 108: 2226–7. MEDLINE

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