HPV-Impfstoff der Zweiten Generation: Gegen neun Virustypen gerichtet

Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri pT1b mit atypischen Gefäßen in der Kolposkopie zwischen 6 und 9 Uhr. Foto: Peter Hillemanns

Auf dem europäischen Kongress über humane Papillomviren wurden erstmals Studien zu einem Neunfachimpfstoff vorgestellt, der nunmehr zusätzlich die fünf Virustypen 31, 33, 45, 52 und 58 enthält.

Zur Prävention des Zervixkarzinoms sind derzeit zwei Impfstoffe zugelassen, welche die Antikörperbildung gegen bestimmte Typen des humanen Papillomvirus (HPV) induzieren: Der tetravalente Impfstoff Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) wurde im Jahre 2006 zugelassen, gefolgt vom bivalenten Impfstoff Cervarix (Glaxosmithkline) ein Jahr später. Mittlerweile sind beide Präparate in mehr als 100 Ländern lizenziert.

Beide prophylaktischen HPV-Vakzinen enthalten Totimpfstoff, virusähnliche Partikel (VLP), die gegen die onkogenen HPV-Typen 16 und 18 gerichtet sind, welche circa 70 Prozent aller invasiven Zervixkarzinome und mehr als 50 Prozent der hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3) verursachen – aber ebenso mit vulvären, vaginalen, penilen und auch oropharyngealen Neoplasien assoziiert sind.

Der tetravalente Impfstoff Gardasil ist zusätzlich gegen HPV 6 und 11 gerichtet, welche wiederum in mehr als 90 Prozent Genitalwarzen verursachen. Nicht nur in den Phase-III-Studien, sondern auch in den Regionen mit hoher Durchimpfungsrate konnten das hohe Sicherheitsprofil und die antizipierte Wirksamkeit bei Genitaldysplasien und Condylomen bestätigt werden (1–4).

Auf dem europäischen HPV-Kongress EUROGIN (European Research Organisation on Genital Infection and Neoplasia) in Florenz wurden die ersten Ergebnisse des nonovalenten HPV-Impfprogramms (9vHPV) vorgestellt (V503 Program, Merck, USA). Mehr als 14 000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in dieses komplexe Studienprogramm aufgenommen, welches den Neunfach-HPV-Impfstoff mit dem schon eingeführten tetravalenten HPV-Impfstoff Gardasil doppelblind randomisiert vergleicht.

Der Neunfachimpfstoff enthält zusätzlich die fünf HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, so dass insgesamt eine theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90 Prozent, gegenüber den hochgradigen Dyplasien CIN 2/3 von 75–85 Prozent und gegenüber CIN 1 von 50–60 Prozent erwartet wird (5).

Die primären Studienziele wurden analog den Zulassungsstudien von Gardasil konzipiert (5):

• Vergleichbar hohe Protektion gegenüber HPV 6, 11, 16, 18 impftypbedingten Infektionen und Erkrankungen wie beim tetravalenten Impfstoff
• Hohe Protektion gegen die fünf neuen impftypbezogenen Infektionen und Erkrankungen (Typ 31, 33, 45, 52, 58)
• Nachweis der nicht inferioren Immunogenität von Jugendlichen (neun- bis 15-jährige Mädchen und Jungen) im Vergleich zu jungen Frauen (sogenanntes Immuno-Bridging)
• Adäquates Sicherheits- und Toleranzprofil.

Alle Studien beziehungsweise Substudien sind abgeschlossen, lediglich die erforderlichen Nachbeobachtungsstudien laufen noch.

Äquieffektivität des 9vHPV-Impfstoffs

Die bekannte, sehr hohe Serokonversionsrate von Gardasil gegenüber HPV 6/11/16/18 ließ sich erfreulicherweise ebenfalls bei dem nonovalenten HPV-Impfstoff belegen mit Nachweis von entsprechenden Antikörpern zwischen 99,8 und 100 Prozent im Monat sieben nach Impfung (6). Auch die Auswertung in Bezug auf die Verhinderung von HPV 16/18 induzierten CIN 1, CIN 2 oder schlechter und VIN 2–3 oder VAIN 2–3-Läsionen in der Per-Protokollgruppe bestätigte das hohe Wirksamkeitsprofil des 9vHPV-Impfstoffs (vulväre beziehungsweise vaginale intraepitheliale Neoplasie; VIN beziehungsweise VAIN): lediglich eine genitale Dysplasie beim 9vHPV-Impfstoff im Vergleich zu vier in der Gardasil-Gruppe von jeweils mehr als 5 700 geimpften Frauen.

Spannend war zweifelsohne die Frage, ob sich auch gegenüber den neuen HPV-Typen eine entsprechend hohe Wirksamkeit nachweisen lässt. Bezüglich der Endpunkte Gesamtgruppe CIN/VIN/ VAIN, dem kombinierten Endpunkt > CIN2/VIN2–3/VAIN2–3 und auch dem Endpunkt sechsmonatige Persistenz ergab sich eine Impfeffektivität zwischen 96 und 97,1 Prozent.

Eine ähnliche hohe Erfolgsrate zeigte ebenso die Auswertung hinsichtlich therapeutischer wie auch abklärungsbedingter Interventionen (Schlingenkonisationen, Laserungen, Biopsien) mit einer Risikoverminderung um 87–97 Prozent in der nonovalenten Impfgruppe (6).

Sicherheitsprofil und Immunogenität

Die Neunfach-HPV-Impfung erfolgte am Tag 1, Monat 2 und Monat 6 mit Immunogenitätsanalysen am Tag 1 und Monat 7 sowie Sicherheitsanalysen vom Tag 1 bis Monat 12. In die Sicherheitsanalyse wurden alle Personen, die zumindest eine Impfung erhielten, eingeschlossen (7). Die Auswertung der Immunogenität bezieht sich auf die Per-Protokollgruppe (drei Impfungen, primär seronegativ und PCR-negativ gegenüber Impftypen). Sowohl die neun- bis 15-jährigen Mädchen wie auch die Jungen zeigten einen zwei- bis dreifach erhöhten Impftiter im Vergleich zu den 16–25-jährigen Frauen. Über alle neuen Impftypen hinweg waren die HPV-Antikörpertiter der Neun- bis 15-Jährigen erhöht (8).

Trotz des Einschlusses von nun neun Impftypen und der hierdurch bedingten erhöhten Gesamtdosis von Totimpfstoff und auch Adjuvanz (Aluminiumhydroxid) fand man keine erhöhte Rate von schweren Nebenwirkungen (serious adverse events). Die Reizungen und Beschwerden an der Injektionsstelle waren bei den Mädchen häufiger als bei den Jungen, jedoch leicht niedriger als bei den jungen Frauen (zwischen 73 und 85 Prozent). Das Sicherheitsprofil war vergleichbar in allen drei Alters- beziehungsweise Geschlechtsgruppen. Im direkten Vergleich mit Gardasil war die Rate an lokalen Reaktionen auf die Impfung höher (40 versus 29 Prozent Schwellung an der Injektionsstelle), wobei dies in den meisten Fällen gering bis moderat bei den 16–26-Jährigen ausgeprägt war (9).

Nach der Präsentation der ersten Daten dieses HPV-Impfstoffs der zweiten Generation muss ein durchschlagender Erfolg hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil konstatiert werden. Sollten sich Ergebnisse in vollem Umfang auch in den folgenden Implementierungsphasen bestätigen, wird das „den Anfang vom Ende“ einiger gynäkologischer Krankheitsbilder wie Zervixkarzinom, Vaginalkarzinom oder Condylome einläuten (10–12).

Die Einreichung der Zulassungsunterlagen bei der nordamerikanischen Food and Drug Administration soll dieses Jahr noch erfolgen, während die European Medicines Agency entsprechende Post nächstes Jahr erhalten wird.

Aber auch der bivalente Impfstoff Cervarix mit seinem potenten Adjuvanz AS-04 erzielte in Studien eine Impfeffektivität bei den initial HPV-Negativen von mehr als 90 Prozent gegen CIN 3 – aufgrund hoher Kreuzprotektion (13).

In Diskussion: Screening per Zytologie oder mit HPV-Test

Zweifelsohne stellt sich nun auch die Frage, wie das Zervixkarzinom-Screening in der Ära einer effektiven HPV-Impfung fortgeführt werden soll. Eine signifikant erniedrigte Prävalenz von CIN 3 beginnt sich in Ländern mit hoher Durchimpfungsrate abzuzeichnen (11).

Vor dem Hintergrund der aktuellen Publikation zur Nachbeobachtung von vier europäischen prospektiv-randomisierten Studien HPV- versus Zytologiescreening mit Nachweis einer 60–70 Prozent Reduktion von invasiven Zervixkarzinomen in der HPV-Gruppe diskutieren derzeit einige Länder eine Umstellung von Pap-Abstrich auf HPV-Test ab 30 Jahren – wie dies die USA, Niederlande und Toskana/Italien schon beschlossen haben (14, 15). In Deutschland beschäftigen sich eine S3-Leitlinie mit der Prävention des Zervixkarzinoms im Rahmen des Onkologischen Leitlinienprogramms und ein Auftrag zum Rapid Report des IQWiG im Auftrag des Gemeinsamen Bundesauschusses (16–18).

In dieser Übergangsphase ist es wichtig zu betonen, dass auch dieser Impfstoff seine größte Wirksamkeit vor Aufnahme des Geschlechtsverkehrs entfalten wird. Daher ist es wichtiger, rechtzeitig mit den bisherigen Impfstoffen zu impfen, als zu spät mit dem nonovalenten Impfstoff. Die impfenden Ärzte sind daher aufgerufen, ihr junges Klientel einschließlich der Eltern entsprechend zu beraten.

Univ.-Prof. Dr. med. Peter Hillemanns

Medizinische Hochschule Hannover,
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit5113

HPV-Impfrate niedrig

Seit März 2007 empfiehlt die Ständige Impfkommission die HPV-Impfung für alle Mädchen vom zwölften bis zum 17. Lebensjahr. Die Kosten werden von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Mit geschätzten 35 bis 40 Prozent ist die Impfrate in Deutschland immer noch relativ niedrig. Das trifft jedoch auch auf viele andere Länder zu. Europaweit erreichten nur Portugal und Großbritannien eine Impfquote von mehr als 80 Prozent. Zudem lässt sich in Deutschland ein Rückgang der Impfung beobachten: Während etwa 40 Prozent aller Mädchen des Geburtsjahrganges 1991 einen HPV-Impfschutz haben, sind es im 1995er Jahrgang noch 22 Prozent und im 1996er Jahrgang nur noch zwölf Prozent. Auffallend ist auch, dass die meisten Mädchen in Deutschland relativ spät gegen HPV geimpft werden, nämlich erst im Alter zwischen 15 und 17 Jahren. Bei den Zwölf- bis 13-Jährigen – der Hauptzielgruppe – ist nur jedes zwölfte Mädchen geimpft.

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat sich bereits für die Anwendung ebenso bei Frauen zwischen 26 und 45 Jahren ausgesprochen. In Deutschland gibt es hierzu keine einheitliche Empfehlung. Jedoch hat die Impfkommission des Landes Sachsen (SIKO) ihre Empfehlung für die HPV-Impfung auf Frauen bis zum 26. Lebensjahr erweitert. Sachsen ist auch Vorreiter bei der HPV-Impfung für Jungen und Männer. Seit Beginn dieses Jahres empfiehlt die SIKO, dass „die Impfung von Jungen und Männern mit dem tetravalenten Impfstoff entsprechend der europäischen Zulassung möglich“ ist. zyl

Literatur

1. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al.: Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 325–39.

2. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsague X, et al.: Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012; 13: 89–99.

3. Donovan B, Franklin N, Guy R, Grulich AE, Regan DG, Ali H, et al.: Quadrivalent human papillomavirus vaccination and trends in genital warts in Australia: analysis of national sentinel surveillance data. Lancet Infect Dis 2011; 11: 39–44.

4. Ali H, Guy RJ, Wand H, Read TR, Regan DG, Grulich AE, et al.: Decline in in-patient treatments of genital warts among young Australians following the national HPV vaccination program. BMC Infect Dis 2013; 13: 140.

5. Luxembourg A: An overview of the 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine clinical development program. EUROGIN; 3–6. 11. 2013; Florence, Italy 2013: 101.

6. Joura EA, team obotV-s: Efficacy and immunogenicity of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in 16– to 26-year-old women. EUROGIN; 3.–6. 11. 2013; Florence, Italy 2013: 102.

7. Van Damme P, team. obotV-s: Efficacy and safety of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in boys and girls 9–15 years old; comparison to women 16–26 years old. EUROGIN 3.–6. 11. 2013; Florence, Italy: 102.

8. Van Damme P, Vesikari T, Brodszki N, Diez-Domingo J, Icardi G, Petersen L-K, et al.: Efficacy and safety of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in girls 9–15 years of age compared to the quadrivalent vaccine. EUROGIN 3.–6. 11. 2013; Florence, Italy 2013: 103.

9. Giulian AobotV-a-st: Efficacy and tolerability of a novel 9-valent HPV L1 virus-like particle vaccine in boys/girls age 9–15 and women age 16–26. EUROGIN 3.–6. 11. 2013; Florence, Italy 2013: 103.

10. Crum CP: The beginning of the end for cervical cancer? NEJM 2002; Comment Editorial 2002; 347: 1703–5.

11. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville AM: Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med 2013;11: 227.

12. Korostil IA, Ali H, Guy RJ, Donovan B, Law MG, Regan DG: Near elimination of genital warts in australia predicted with extension of human papillomavirus vaccination to males. Sexually transmitted diseases 2013; 40: 833–5.

13. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsague X, et al.: Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. The Lancet Oncology 2012; 13: 89–99.

14. Ronco G, Dillner J, Elfstrom KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, et al.: Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2013; Nov 1.

15. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, et al.: American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin. (Practice Guideline). 2012; 62: 147–72.

16. Neubewertung der Zervixkarzinomprävention auf S3-Niveau unter besonderer Berücksichtigung des HPV-Nachweises im Rahmen der Vorsorge und der Abklärung auffälliger Befunde 2012–2014.

17. Jentschke M, Hillemanns P: Prävention des Zervixkarzinoms: Das wird die neue S3-Leitlinie berücksichtigen. gynäkologie + geburtshilfe 2012; 6: 22–5.

18. IQWiG. (S13–03): Nutzenbewertung eines HPV-Tests im Primärscreening des Zervixkarzinoms – Rapid Report. Erteilt am 21. 10. 2013 vom Gemeinsamen Bundesausschuss.