ArchivDeutsches Ärzteblatt51-52/2013Medikamentöse Therapie der Myelofibrose: Ruxolitinib hat Langzeiteffekte

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Medikamentöse Therapie der Myelofibrose: Ruxolitinib hat Langzeiteffekte

Dtsch Arztebl 2013; 110(51-52): A-2496

Siegmund-Schultze, Nicola

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Der Tyrosinkinaseinhibitor beeinflusst bei einem großen Teil der Patienten den Krankheitsverlauf positiv: auch über viele Jahre. Die Splenomegalie reduziert sich, das Risiko für ein Fortschreiten der Knochenmarkfibrose und für die Sterblichkeit.

Die Myelofibrose ist eine hämatologische Neoplasie mit Fehlfunktionen von Knochenmarkstammzellen: Die Überaktivierung des sogenannten JAK-STAT-Signalwegs, verursacht zum Beispiel durch Mutationen im Januskinase-(JAK)-2-Gen, führt zur verstärkten Proliferation und Differenzierung von Vorläuferzellen der Blutbildung und einer Fibrosierung des Knochenmarks durch Ablagerungen von Retikulin und Kollagen. Außerdem ist die Zytokinproduktion gestört. Klinisch-pathologische Merkmale sind Zytopenien aufgrund einer ineffektiven Hämatopoese und die Splenomegalie. Denn kompensatorisch verstärkt sich die extramedulläre Blutbildung in der Milz und auch in der Leber. Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß, Schlaflosigkeit, fehlender Appetit und Müdigkeit gehören zu den konstitutiven Symptomen. Das mediane Überleben wird mit fünf bis sieben Jahren angegeben mit den hauptsächlichen Todesursachen Infektionen, Transformation in eine akute myeloische Leukämie und Kachexie (1). Diagnostisch wesentlich ist – zusammen mit anderen Kriterien – die Knochenmarkhistologie. Patienten mit intermediärem und hohem Risiko (medianes Überleben ≤ 48 Monate) sollten, wenn möglich, eine allogene Stammzelltransplantation erhalten. Sie birgt allerdings erhebliche Risiken.

EU-weite Zulassung

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Der JAK-1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) ist im vergangenen Jahr EU-weit zur Behandlung der primären Myelofibrose mit krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen zugelassen worden. Bei einer Presseveranstaltung von Novartis während der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie in Wien sind Follow-up-Daten zulassungsrelevanter Phase-III-Studien und Ergebnisse neuerer Untersuchungen zum Überleben der Patienten und zu Effekten des JAK-Inhibitors auf das Knochenmark diskutiert worden.

In der COMFORT-I-Studie waren Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo (1 : 1 randomisiert) bei Patienten mit primärer und sekundärer Myelofibrose und intermediärem bis hohem Risiko untersucht worden, in COMFORT-II im Vergleich mit bestmöglicher supportiver Behandlung (BAT; Randomisierung 2 : 1). Unter Ruxolitinib wurde signifikant häufiger ein Ansprechen – definiert als mindestens 35-prozentige Reduktion des Milzvolumens im Vergleich zum Ausgangswert – versus Placebo oder BAT beobachtet (p-Wert jeweils < 0,0001; [2, 3]).

In der COMFORT-II-Studie erreichten 28,5 Prozent der Patienten unter Ruxolitinib, aber kein Patient unter BAT den primären Endpunkt in der 48. Woche. Unter dem JAK-Inhibitor wurde außerdem ein statistisch signifikanter Rückgang der konstitutionellen Symptome beobachtet. Auch drei Jahre nach Therapiebeginn war Ruxolitinib wirksam, wie Prof. Dr. med. Heinz Gisslinger, Hämatologe an der Universitätsklinik Wien, über Präsentationen beim diesjährigen Europäischen Hämatologenkongress in Stockholm berichtete. Dort waren die Daten von COMFORT II nach median 151 Wochen vorgestellt worden (4). Danach war bei 51,4 Prozent der Patienten unter JAK-Inhibition das Milzvolumen um mindestens 35 Prozent unter den Ausgangswert reduziert und die Mortalität um 52 Prozent im Vergleich zu BAT (Hazard Ratio 0,48; 95-%-Konfidenzintervall 0,28–0,85). Die Verträglichkeit sei gut: Plättchen- oder Erythrozytenreduktion seien transient oder durch Dosisanpassung kontrollierbar.

Die morphologischen Veränderungen im Knochenmark korrelieren mit einem Progress der Erkrankung und der Manifestation von Symptomen wie Splenomegalie, berichtete Prof. Dr. med. Hans Michael Kvasnicka, Pathologe an der Universitätsklinik Frankfurt/M. Er hat gemeinsam mit Kollegen Biopsien aus dem Knochenmark von 68 Teilnehmern einer Phase-I/II-Studie untersucht: Insgesamt 158 Patienten sind an zwei Zentren mit verschiedenen Dosierungen von Ruxolitinib behandelt worden.

Reduktion der Sterblichkeit

Bei 72 Prozent der 68 Probanden hatte sich die Fibrose nach 24 Monaten entweder reduziert (15 Prozent) oder stabilisiert (57 Prozent), bei den übrigen verschlechtert (5). Nach 48 Monaten gab es bei 56 Prozent von 18 Patienten, bei denen Biopsate vorlagen, eine Stabilisierung und bei 22 Prozent eine Besserung der Knochenmarkfibrose. Verglichen mit einer gematchten historischen BAT-Kontrollkohorte wurde das Risiko für ein Fortschreiten der Fibrose unter dem Kinaseinhibitor um 60 Prozent (24 Monate) reduziert. Die Überlebenswahrscheinlichkeit erhöhe sich bei einer Stabilisierung oder Besserung des Knochenmarkbefundes signifikant, sagte Kvasnicka: „Mit keiner anderen Langzeittherapie sind bislang vergleichbare Effekte beobachtet worden.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit5113

Presse-Veranstaltung Novartis Oncology, Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie 2013 in Wien

1.
Mascarenhas J, Hoffman R: A comprehensive review and analysis of the effect of ruxolitinib therapy on the survival of patients with myelofibrosis. Blood 2013; 121: 4832–7 CrossRef MEDLINE
2.
Verstovsek S et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. NEJM 2012; 366: 799–807 CrossRef MEDLINE
3.
Harrison C et al.: JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. NEJM 2012; 366: 787–98 CrossRef MEDLINE
4.
Vanucchi AM et al.: Long-term outcomes from a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy (BAT) for the treatment of myelofibrosis (MF): A 3-year update of COMFORT-II. 18th EHA, 13.-16. Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr. S1111
5.
Kvasnicka HM et al.: Long-term intervention effects on bone marrow morphology in myelofibrosis: patients treated with ruxolitinib and best available therapy. 18th EHA, 13.-16. Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr. S591
1. Mascarenhas J, Hoffman R: A comprehensive review and analysis of the effect of ruxolitinib therapy on the survival of patients with myelofibrosis. Blood 2013; 121: 4832–7 CrossRef MEDLINE
2. Verstovsek S et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. NEJM 2012; 366: 799–807 CrossRef MEDLINE
3. Harrison C et al.: JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. NEJM 2012; 366: 787–98 CrossRef MEDLINE
4. Vanucchi AM et al.: Long-term outcomes from a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy (BAT) for the treatment of myelofibrosis (MF): A 3-year update of COMFORT-II. 18th EHA, 13.-16. Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr. S1111
5. Kvasnicka HM et al.: Long-term intervention effects on bone marrow morphology in myelofibrosis: patients treated with ruxolitinib and best available therapy. 18th EHA, 13.-16. Juni 2013 in Stockholm, Abstr.-Nr. S591

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