ArchivDeutsches Ärzteblatt1-2/2014Brustkrebs bei jungen Frauen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter

MEDIZIN: Originalarbeit

Brustkrebs bei jungen Frauen nach Therapie eines Hodgkin-Lymphoms im Kindes- und Jugendalter

Eine Beobachtungsstudie mit bis zu 33 Jahren Follow-up

Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin´s lymphoma during childhood or adolescence—an observational study with up to 33-year follow up

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(1-2): 3-9; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0003

Schellong, Günther; Riepenhausen, Marianne; Ehlert, Karoline; Brämswig, Jürgen; Dörffel, Wolfgang; Schmutzler, Rita K.; Rhiem, Kerstin; Bick, Ulrich

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Hintergrund: Die Behandlung des Morbus Hodgkin (Synonym: Hodgkin-Lymphom, HD) bei Kindern und Jugendlichen mit Radio-/Chemotherapie führt zu hohen Überlebensraten, allerdings mit vielfältigen Therapiespätfolgen. Schwerwiegend sind die – meist in den früheren Bestrahlungsfeldern auftretenden – malignen Zweittumoren, bei Frauen auch Brustkrebs.

Methoden: Die Daten zur Inzidenz des sekundären Brustkrebses (sBK) wurden bei 590 Patientinnen erhoben, die von 1978–1995 in 5 konsekutiven pädiatrischen HD-Therapiestudien behandelt und in einer Spätfolgenstudie über median 17,8, maximal 33,7 Jahre nachbeobachtet wurden. Die Informationen wurden ab 1999 durch schriftliche Befragungen der Studienteilnehmerinnen und Auskünfte behandelnder Ärzte eingeholt. Die kumulative Inzidenz für sBK wurde nach der Gooley-Methode berechnet.

Ergebnisse: Bis Juli 2012 wurde bei 26/590 HD-Patientinnen sBK diagnostiziert, der bei 25/26 im früheren Bestrahlungsfeld lag. Das Lebensalter bei HD-Therapie war 9,9–16,2 Jahre (entsprechend der Pubertätsphase). Die sBK-Erkrankungen wurden frühestens 14,3 Jahre nach HD (Median 20,7 Jahre) ab einem Alter von 26,8 (Median 35,3) Jahren entdeckt. Die Bestrahlungsdosis auf die supradiaphragmalen Felder betrug 20–45 Gy. Die kumulative Inzidenz für sBK beträgt 30 Jahre nach der Therapie 19 % (95-%-Konfidenzintervall 12–29 %). Im Alter von 25–45 Jahren ist das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, 24-fach so hoch (SIR 24) wie in der altersentsprechenden Normalbevölkerung.

Schlussfolgerung: Im Kindes- und Jugendalter behandelte HD-Patientinnen weisen als junge Erwachsene ein erhöhtes Brustkrebsrisiko auf, das mit der früheren Radiotherapie und dem Alter bei Therapie (Pubertätsphase) assoziiert ist. Aufgrund dieser Resultate wurde in Deutschland zusammen mit dem Konsortium familiärer Brust- und Eierstockkrebs ein strukturiertes BK-Screening-Projekt für diese neue Hochrisikogruppe etabliert.

LNSLNS

Die Strahlentherapie zur Behandlung des Morbus Hodgkin (Synonym: Hodgkin-Lymphom, HD) im Kindes- und Jugendalter hinterlässt bei den weiblichen Überlebenden ein erhebliches Risiko, bereits im jungen Erwachsenenalter an einem sekundären Brustkrebs (sBK) zu erkranken. Diese Erkenntnis geht seit den 1990er Jahren aus der internationalen Literatur mit zunehmender Evidenz hervor (112). Einige Arbeitsgruppen in verschiedenen europäischen und amerikanischen Ländern haben daraufhin strukturierte BK-Früherkennungs-Projekte für die im jungen Alter bestrahlten HD-Patientinnen eingeführt (1316).

Da in Deutschland bei der Langzeit-Nachbeobachtung der pädiatrischen HD-Studienpatienten zunächst nur einzelne Erkrankungen an sBK beobachtet wurden (17), war die Datenlage über längere Zeit für die Einbeziehung dieser Risikogruppe in ein intensiviertes Früherkennungs-Screening nicht eindeutig genug. Dies betraf besonders die Kostenübernahme der Untersuchungen durch die Krankenkassen. Die Inzidenz der sBK-Erkrankungen nahm allerdings in den letzten Jahren unter den früheren HD-Studienpatientinnen so rasch zu, dass die Autoren die Planungen von Früherkennungsmaßnahmen in Form eines strukturierten Untersuchungsprogramms für diese neue Risikogruppe vorangetrieben haben und schließlich im Jahr 2012 als kooperatives Projekt etablieren konnten.

Die Forderung der Autoren nach einer angemessenen Regelung der Früherkennungsproblematik soll hier mit aktuellen eigenen Daten zur Inzidenz des sekundären Brustkrebses in Deutschland aus dem langfristigen HD-Spätfolgenprojekt der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) begründet werden.

Patienten und Methoden

Patienten

Die hier mitgeteilten Ergebnisse wurden in der Kohorte von ursprünglich 1 407 Patienten beiderlei Geschlechts gewonnen, die in den ersten 5 konsekutiven multizentrischen pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 für den Morbus Hodgkin in den Jahren 1978–1995 behandelt worden waren (Tabelle 1) und anschließend langfristig in dem GPOH-Projekt HD-Spätfolgen nachbeobachtet wurden (Arbeitsgruppe G. Schellong, Münster).

Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90
Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90
Tabelle 1
Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90

Die Analysen zum sBK basieren auf den Berechnungen bei den 590 Mädchen der Gesamtgruppe, von denen 95 % mehr als 10 Jahre überlebten (Grafik 1). Alle Studienpatienten waren bei der Primärerkrankung unter 18 Jahre alt (medianes Alter: 13,8 Jahre [Tabelle 1]).

Primärtherapie des Morbus Hodgkin

Die Protokolle aller 5 Studien sahen eine Kombination aus Chemo- und Radiotherapie vor (1820). Die Chemotherapie bei den frühen, mittleren und fortgeschrittenen Stadien bestand aus 2, 4 beziehungsweise 6–8 Zyklen unter hauptsächlicher Verwendung der Zytostatika Prednison, Vincristin, Procarbazin, Doxorubicin, Etoposid und Cyclophosphamid in unterschiedlicher Gewichtung. Die kumulative Anthrazyklindosis war einheitlich bei allen Patienten 160 mg/m² Körperoberfläche (KO). Die anschließende Radiotherapie wurde in der ersten Studie HD-78 als „extended-field irradiation“ mit Herddosen von 36–40 Gy für die betroffenen Regionen durchgeführt, während die nicht involvierten Nachbarfelder randomisiert entweder die gleiche Dosis oder 18–20 Gy erhielten. Von der zweiten Studie HD-82 an wurde auf eine strikte „involved-field irradiation“ übergegangen, wobei die Herddosen von Studie zu Studie schrittweise bis auf 20–25 Gy in Studie HD-90 reduziert wurden. Bei definierten Lymphomresten nach Chemotherapie waren lokale Boost-Aufsättigungen bis zur Gesamtdosis 30–35 Gy vorgesehen.

Die posttherapeutischen Informationen (Follow-up) erhielten die Autoren zunächst von den Studienkliniken. Später kamen die Informationen von den Patienten selbst, nachdem die Autoren in der Studienleitung ab 1999 dazu übergegangen waren, ihnen in etwa 3- bis 4-jährigen Abständen Fragebögen zuzuschicken. Wenn gesundheitliche Probleme angegeben wurden, erbaten die Autoren von den Ärzten und Patienten zusätzliche Informationen. So erhielten sie nach den BK-Diagnosen von den jeweiligen Frauenkliniken auch schriftliche Berichte mit Informationen zu den diagnostischen und therapeutischen Einzelheiten. Die im Rahmen der Langzeit-Nachbeobachtungen gewonnenen Erkenntnisse über Therapiespätfolgen wurden unter verschiedenen Aspekten publiziert, zum Beispiel bezogen auf männliche Fertilitätsstörungen, sekundäre Malignome, Postsplenektomie-Infektionen, kardiale Bestrahlungsfolgen (17, 2124), und möglichst in die Nachsorge der Langzeitüberlebenden umgesetzt.

Statistische Methoden

Das Gesamtüberleben wurde nach der Kaplan-Meier-Schätzung berechnet (25). Die kumulative Inzidenz wurde nach der Methode von Gooley (26) ermittelt, unter Berücksichtigung von Tod als kompetitivem Risiko. Der Quotient aus beobachteter und erwarteter Anzahl an Brustkrebsfällen ergibt die standardisierte Inzidenzrate (SIR, „standardized incidence ratio“) (27). Die erwartete Anzahl wurde auf der Basis der Daten des Robert-Koch-Instituts (RKI) errechnet (www.rki.de/Krebs/DE/Home/Datenbankabfrage/c50brust.xls). Der Stichtag für die Auswertungen war der 1. 7. 2012. Endpunkte für die Berechnungen waren die Daten der BK-Diagnose, der letzten Verlaufsinformation, des Todes oder des Stichtages – je nachdem, was als erstes eintrat.

Ergebnisse

Daten zur Inzidenz für Brustkrebs nach HD-Therapie im Kindes- und Jugendalter

Das Gesamtüberleben (OS, „overall survival“) bei Jungen und Mädchen ist in den beiden Kurven der Grafik 1 dargestellt. Ein Unterschied ist nicht zu erkennen. Während 20 Jahren blieben die Überlebensraten bei einem Anteil über 90 %, danach sanken sie durch Todesfälle unterschiedlicher Ursachen auf 80 und 81 % innerhalb von 10 Jahren ab. Für die 56 gestorbenen Patientinnen werden die Todesursachen in der Fußnote der Grafik 1 angegeben. Bislang war bei 3 Patientinnen Brustkrebs die Ursache.

Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen
Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen
Grafik 1
Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen

Bis zum Stichtag wurde zwischen Juli 1997 und März 2011 bei 26 jungen Frauen der Nachbeobachtungskohorte ein sBK diagnostiziert (Daten siehe Tabelle 2). Bei männlichen Patienten wurde bislang kein sBK beobachtet. Das Alter der betroffenen Patientinnen zur Zeit der HD-Therapie war im Median 13,3 Jahre. Der Bereich war mit 9,9 bis 16,2 Jahren ziemlich eng. Die Bestrahlungsdosis auf das Mediastinum, die Achseln und/oder den Clavicularbereich betrug 35,5 Gy im Median, und lag in einem Bereich von 20–45 Gy, wenn die Zweitbestrahlungen bei den 7 Rezidivpatientinnen miteinbezogen werden. Bei 96 % der betroffenen Frauen war der Tumor im Bestrahlungsfeld oder marginal lokalisiert. Das Intervall zwischen Primär- und Sekundärmalignom dauerte im Median 20,7 Jahre, die kürzeste Zeit betrug 14,3 Jahre. Das mediane Alter bei BK-Erkennung war 35,3 Jahre, die bei Diagnose jüngste Frau war 26,8 Jahre alt.

Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter
Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter
Tabelle 2
Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter

Besonders hervorzuheben ist, dass der Brustkrebs bei der Hälfte der betroffenen Frauen (n = 13) in einem lokal und/oder allgemein fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wurde. Sechs Patientinnen erkrankten syn- oder metachron doppelseitig.

In Grafik 2 sind die Kurven der kumulativen sBK-Inzidenz für die Gesamtgruppe der 590 (im Brustbereich bestrahlten und nichtbestrahlten) Patientinnen dargestellt, bezogen einerseits auf die Nachbeobachtungszeit und andererseits auf das Lebensalter. Die Kurven erreichen bei 30 Jahren Follow-up eine kumulative Inzidenz von 16 % (95-%-KonfidenzintervalI [KI]: 10–26 %) beziehungsweise beim Alter von 45 Jahren 10 % (95-%-KI: 7–16 %). Die im Vergleich zur gleichaltrigen Allgemeinbevölkerung (Robert Koch-Institut) errechnete SIR beträgt für 25- bis 45-jährige Frauen median 24 (Bereich 18–49), das heißt, die BK-Inzidenz ist in der Patientinnen-Kohorte 24-mal so hoch wie in der altersentsprechenden Bevölkerung.

Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter
Grafik 2
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter

Die kumulativen sBK-Inzidenzen der Patientinnen, die im Brustbereich bestrahlt worden waren, gehen aus Grafik 3 hervor, in der gleichzeitig das Alter bei der HD-Therapie (< 9 Jahre versus 9 Jahre und höher) berücksichtigt wird. Die Inzidenz bei den 74 mit < 9 Jahren bestrahlten Patientinnen blieb durch die gesamte Follow-up-Zeit bis 32 Jahre 0, wohingegen der Wert bei den primär älteren Patientinnen (Studien-Limit < 18 Jahre) bis auf 30 % (95-%-KI: 15–62 %) anstieg. Der Unterschied ist mit p = 0,04 statistisch signifikant.

Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind
Grafik 3
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind

Eine Analyse des Einflusses der Bestrahlungsdosis auf die Brustkrebsinzidenz war bislang nicht möglich, weil die Anzahl der Patientinnen mit niedriger Dosierung (< 20–25 Gy) und einer ausreichend langen Nachbeobachtungszeit (> 20 Jahre) für statistische Bewertungen noch zu gering ist.

Implementierung eines intensivierten BK-Früherkennungsprogramms für Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko nach HD

Wegen des erhöhten Brustkrebsrisikos sind, wie bereits erwähnt, in einigen europäischen Ländern sowie in den USA und in Kanada multimodale Brustkrebsfrüherkennungsprogramme speziell für junge Frauen nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter etabliert worden, wenn auch meist nicht flächendeckend für die jeweiligen Länder (1316). Auch ist die Art der Finanzierung dieser Projekte, die zumeist die MRT-Mammographie als wichtigen Bestandteil der Untersuchung enthalten, in der Regel nicht transparent.

In Deutschland wurde ein intensiviertes multimodales BK-Früherkennungs-Projekt für die jungen Frauen mit Hochrisiko nach Strahlentherapie im Kindes- und Jugendalter in sehr viel breiterem Maße konzipiert und 2012 implementiert. Hierbei konnte auf die bereits aufgebauten Strukturen des Deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs, bestehend aus 15 spezialisierten Zentren, zurückgegriffen werden (Adressen unter: www.krebshilfe.de/brustkrebszentren.html).

Trägerinnen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen haben ebenfalls ein deutlich erhöhtes Erkrankungsrisiko für Brustkrebs im jungen Erwachsenenalter (28, 29, 30). In einem kürzlich in den USA veröffentlichten Vergleich der kumulativen BK-Inzidenzen bei Langzeitüberlebenden nach Strahlentherapie wegen HD im Alter < 21 Jahren mit einer Gruppe von Mutationsträgerinnen im BRCA1-Gen zeigten die Anstiege der Inzidenzen im Alter bis zu 50 Jahren eine große Ähnlichkeit und erreichten bei diesem Alter (50 Jahre) kumulative Inzidenzen von 30 % und 31 % (Information unter [11]). Daher hat das Konsortium bereits ein multimodales Früherkennungs-Screening für die Frauen mit genetisch bedingtem hohen Brustkrebsrisiko in jungem Erwachsenenalter entwickelt, das in Zusammenarbeit mit den Krankenkassen implementiert wurde und über die Studienzentrale des Konsortiums an der Universität Leipzig (Prof. Löffler) dokumentiert und überprüft wird (29, 30). Diese Hochrisiko-Patientinnen aus den pädiatrischen HD-Therapiestudien ab 1978 wurden in einem separaten Projekt („HD-BRCA-12“) aufgenommen. Das auf die HD-Patientinnen adjustierte Programm ist in Tabelle 3 aufgeführt. Die Einzelheiten zu den Eintrittskriterien für die Patientinnen und der gesamte Organisationsablauf wurden schriftlich festgelegt und von allen 15 Zentren, den HD-Studienleitungen und den Krankenkassen-Spitzenverbänden konsentiert (Tabelle 3).

Auch außerhalb der pädiatrischen HD-Studien behandelte Patientinnen können in das Früherkennungsprojekt aufgenommen werden, wenn die übrigen Voraussetzungen (siehe Tabelle 3) erfüllt sind. Der Altersbereich bei HD-Therapie kann gegebenenfalls auf 9 bis 20 Jahre erweitert werden. Anfragen für solche Frauen sind an einen der Leiter des HD-Spätfolgen-Projekts, Prof. G. Schellong oder Dr. W. Dörffel, zu richten oder direkt an eines der 15 Zentren des Konsortiums. Der multimodale Untersuchungsplan für junge Frauen mit BK-Hochrisiko des Konsortiums sieht den Einsatz von vier Untersuchungsmethoden ab einem Alter von 25 Jahren im Rahmen des Früherkennungs-Screening vor (Tabelle 3).

Das kooperative Projekt ist in eine Nachbeobachtung eingebettet, um dessen Effektivität in der speziellen Subgruppe der Hodgkin-Lymphom-Langzeitüberlebenden überprüfen zu können.

Diskussion

Die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchungen dokumentieren eine deutliche Erhöhung der Brustkrebs-Inzidenz in der Kohorte der in den Jahren 1978–1995 in den deutsch-österreichischen pädiatrischen HD-Therapiestudien behandelten Patientinnen im jungen Erwachsenenalter. Dies zeigt sich sowohl im Vergleich mit der altersentsprechenden Allgemeinpopulation (SIR 24) als auch in dem erheblichen Anstieg der kumulativen Inzidenz des sBK bis zum Ende der bisherigen Nachbeobachtungszeit (30–35 Jahre) beziehungsweise bis zum erreichten maximalen Lebensalter (40–50 Jahre).

Zum Vergleich haben die Autoren andere Untersuchungen aus der Literatur herangezogen. Diese haben über Langzeit-Nachbeobachtungen von Patientengruppen berichtet, die im Kindes- und Jugendalter wegen eines Hodgkin-Lymphoms behandelt worden waren, und folgende Kriterien erfüllten: Mehrheitlich Radiotherapie im supradiaphragmalen Bereich und Angaben über die kumulativen sBK-Inzidenzen bis zum Lebensalter von mindestens 40 Jahren.

Bei 480 Patientinnen der „Late Effects Study Group“ (LESG) (4) betrug die kumulative Inzidenz bis zum Alter von 40 Jahren 13,9 % (95-%-KI: 8,9–19,1 %) und bis zum Alter von 45 Jahren 20,1 % (95-%-KI: 11,1–29,0 %). Bei 806 Patientinnen in der „Childhood Cancer Survival Study“ (CCSS) lag die Inzidenz bis zum Alter von 40 Jahren bei 12,9 % (95-%-KI: 9,3–16,6 %) und bis zum Alter von 50 Jahren bei 30 % (95-%-KI: 25–35 %) (11). Die kumulative Inzidenz in der von den Autoren beobachteten Gesamtkohorte von 590 Patientinnen beträgt bis zum Alter von 40 Jahren 10 % (95-%-KI: 7–16 %). Die Unterschiede zwischen den drei Patientinnen-Gruppen sind somit gering, so dass sich die Ergebnisse gegenseitig stützen. Die deutlich höheren Inzidenzen beim Alter von 45 beziehungsweise 50 Jahren in den Gruppen der LESG und CCSS (4, 11) weisen darauf hin, dass sich noch kein Plateau der stark ansteigenden Kurve ankündigt und dass sich das erhöhte Erkrankungsrisiko vermutlich auch über das Alter von 50 Jahren hinaus fortsetzen wird.

Erwähnenswert ist auch die Beobachtung, dass der sBK bei 25 der 26 betroffenen Frauen im früheren Bestrahlungsfeld lag. Im Rahmen vieler Analysen von Serien sekundärer Malignome (16, 8) ist die Lokalisation der Zweitmalignome in Relation zu den früheren Bestrahlungsfeldern ein wichtiges Indiz für die Beurteilung und Anerkennung des ursächlichen Einflusses der Strahlenbelastung. Nach allgemeinem Konsens spricht eine solche Assoziation mit großer Wahrscheinlichkeit für einen kausalen Zusammenhang.

Ein weiteres wichtiges Resultat der Analysen ist die Bestätigung bereits vorliegender Hinweise anderer Autoren, dass das Alter der jungen Patientinnen zur Zeit der Diagnose und Therapie des Hodgkin-Lymphoms einen maßgeblichen Risikofaktor für das spätere Auftreten eines sBK darstellt. Es besteht weitgehender Konsens in der Literatur, dass die supradiaphragmale Radiotherapie mit Belastung von Anteilen der Brust bei Mädchen im Alter von 10–20 Jahren mit dem höchsten Inzidenzrisiko für sBK im Vergleich zu den angrenzenden Altersbereichen verbunden ist (4, 9, 12). Im eigenen Kollektiv waren alle Radiotherapie-assoziierten sBK-Erkrankungen bei Frauen aufgetreten, die im Alter von 9–16 Jahren bestrahlt worden waren, wohingegen kein einziger BK bei 74 Frauen nach einer Bestrahlung vor einem Alter von 9 Jahren registriert wurde. Die beobachtete sensible Altersspanne von 9–16 Jahren entspricht dem Streubereich der Pubertätsphase bei Mädchen, die mit der Entwicklung der Brustdrüsenknospen beginnt (Tanner-Stadium B2) (31, 32) und mit einer starken Proliferation der Drüsenzellen einhergeht. Dabei sprossen die Drüsenzellen rasch über den Mamillenbereich hinaus in alle Richtungen in das Brustgewebe hinein und sind deshalb bei Strahlenexposition besonders vulnerabel (33).

Inwieweit die Höhe der Bestrahlungsdosis die Häufigkeit des sekundären Brustkrebses beeinflusst, kann derzeit nach dem Stand der Literaturangaben nicht eindeutig beurteilt werden. Ob sich eine lineare Zunahme mit ansteigender Dosis, wie in einigen Arbeiten publiziert (5, 8, 34), bestätigen wird, müssen weitere Analysen mit längerer Nachbeobachtungszeit zeigen. Eine Zunahme der sBK-Inzidenz nach höheren Dosen im Bereich bis 40 Gy ist jedoch belegt (3, 8, 9, 12, 34, 35).

Aufgrund der hohen prospektiven Brustkrebsinzidenzraten wurde in enger Zusammenarbeit der pädiatrischen HD-Register mit dem Deutschen Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs ein qualitätskontrolliertes intensiviertes Früherkennungsprogramm etabliert, das im Rahmen einer prospektiven Verlaufsbeobachtung auf seinen Nutzen hin überprüft wird.

Infolge der dichten Studienstruktur in der deutschen pädiatrischen Onkologie und Hämatologie (36), werden die Frauen mit hohem Erkrankungsrisiko durch die Mitwirkung der HD-Studienleitungen flächendeckend identifiziert und über das Angebot des Früherkennungsprojekts informiert. Die Entscheidung über die Teilnahme liegt natürlich nach Aufklärung bei den Frauen selbst.

Eine zusätzliche Frage stellt sich infolge einzelner Hinweise in der Literatur, aus denen hervorgeht, dass die Radiotherapie auch bei anderen Tumorerkrankungen sBK induzieren kann, wenn Anteile der Brust im kritischen Alter (2. Lebensjahrzehnt) mitbelastet werden (15). Es wäre daher anzustreben, dass auch diese Frauen in das intensivierte Früherkennungs-Screening einbezogen werden.

In den neueren HD-Therapiestudien der GPOH beziehungsweise der EuroNet-PHL-Gruppe wird nach sehr gutem Ansprechen des Lymphoms auf die Chemotherapie keine Radiotherapie durchgeführt (je nach Stadium und Therapiegruppe bei unterschiedlich großen Anteilen der Patienten, die von Studie zu Studie erheblich zunehmen (37, 38) (http://clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00433459). Die Erkrankungszahlen für sBK werden daher voraussichtlich in naher Zukunft allmählich abnehmen. Derzeit muss die Strahlentherapie jedoch noch bei einem größeren Teil der pädiatrischen HD-Patienten Teil der Behandlung sein. Insbesondere bei Mädchen ab einem Alter von 9 Jahren sollte bei Notwendigkeit einer supradiaphragmalen Radiotherapie der Umfang der mitbelasteten Anteile der Brust so klein wie medizinisch vertretbar sein.

Danksagung
Die Autoren aus beiden Arbeitsgruppen danken für nachhaltige und effektive Unterstützung materieller und ideeller Art folgenden Förderinstitutionen:

Deutsche Kinderkrebsstiftung, Kinderkrebshilfe Münster e.V., Jens-Brunken-Stiftung Varel, Deutsche Krebshilfe.

Interessenkonflikt

Dr. Dörffel ist als ehrenamtlicher Leiter der HD-Spätfolgen-Zentrale dem Helios-Klinikum Berlin-Buch angegliedert.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 4. 2013, revidierte Fassung angenommen: 15. 10. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Günther Schellong
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Albert-Schweitzer-Campus 1, Gebäude A1
48149 Münster
Universitätskinderklinik Münster
guenther.schellong@ukmuenster.de

Zitierweise
Schellong G, Riepenhausen M, Ehlert K, Brämswig J, Dörffel W on behalf of the German Working Group on the Long-Term Sequelae of Hodgkin’s Disease; Schmutzler RK, Rhiem K, Bick U on behalf of the German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer: Breast cancer in young women after treatment for Hodgkin´s lymphoma during childhood or adolescence—an observational study with up to 33-year follow up. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(1–2): 3–9. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0003

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Schellong, Dr. rer. nat. Riepenhausen, Dr. med. Ehlert
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Allgemeine Pädiatrie, Endokrinologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Brämswig
GPOH-Arbeitsgruppe Spätfolgen nach Hodgkin-Lymphom, HELIOS-Klinikum Berlin-Buch: Dr. med. Dörffel
Universitätsklinikum Köln, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Schwerpunkt Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Prof. Dr. med. Schmutzler, PD Dr. med. Rhiem
Institut für Radiologie, Campus Charité Mitte, Charité-Universitätsmedizin Berlin: Prof. Dr. med. Bick
Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen
Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen
Grafik 1
Gesamtüberleben in den Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90 bei Jungen und Mädchen
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter
Grafik 2
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) in der Gesamtgruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90 in Abhängigkeit von der Zeit seit Primärtherapie bzw. vom erreichten Lebensalter
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind
Grafik 3
Kumulative Inzidenz für Brustkrebs (BK) mit 95-%-Konfidenzintervall in der Gruppe der Patientinnen aus den pädiatrischen Therapiestudien HD-78 bis HD-90, die im Brustbereich bestrahlt worden sind
Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90
Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90
Tabelle 1
Charakteristik der Patienten in den pädiatrischen Morbus-Hodgkin-Therapiestudien HD-78 bis HD-90
Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter
Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter
Tabelle 2
Charakteristik der 26 Frauen mit Brustkrebs (BK) nach Hodgkin-Lymphom (HD) im Kindes- und Jugendalter
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  • App für die Nachsorge
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111(22): 403; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0403a
    Tsamaloukas, Antonis G.
  • Auf Familienanamnese achten
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111(22): 403-4; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0403b
    Morlot, Susanne; Auber, Bernd; Hille-Betz, Ursula; Pertschy, Stefanie; Steinemann, Doris; Schlegelberger, Brigitte
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111(22): 404; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0404
    Schellong, Günther; Brämswig, Jürgen

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