Therapie des Diabetes mellitus Typ 2

Hintergrund: Die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 in der Erwachsenenbevölkerung beträgt 5–8 %. Bei der initial meist symptomlosen Erkrankung ist das Ziel die rechtzeitige Erkennung und die Vermeidung von Komplikationen.

Methode: selektive Literaturrecherche unter Berücksichtigung nationaler und internationaler Leitlinien.

Ergebnisse: Hohe Energiezufuhr und mangelnde Bewegung tragen zur Manifestation des Typ-2-Diabetes bei, und Anstrengungen, dies zu ändern, sind Basis jeder Therapie. Wann bei Versagen dieser Lebensstilmaßnahmen eine medikamentöse Therapie begonnen oder gesteigert werden sollte, orientiert sich prinzipiell am HbA1c. Leitlinien empfehlen einen HbA1c-Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 %, der individuelle Zielwert soll patientenspezifische Gegebenheiten berücksichtigen und gemeinsam mit dem Patienten festgelegt werden. Initial wird Metformin empfohlen. Ist dieses kontraindiziert, wird schlecht vertragen oder reicht in seiner Wirksamkeit nicht mehr aus, gibt es eine Vielzahl von Therapiealternativen oder -ergänzungen. Für Sulfonylharnstoffe und Insulin wurde in Studien ein Nutzen bezüglich patientenrelevanter Endpunkte gezeigt, für andere Antidiabetika (außer Metformin) sind entsprechende Studienergebnisse noch nicht verfügbar. Vorteile anderer Substanzen können im Individualfall ein geringeres Hyopglykämierisiko, geringere Gewichtszunahme, orale Applikation und/oder Verwendbarkeit bei Niereninsuffizienz sein. Die individuell ausgerichtete Therapie orientiert sich an Erkrankungsstadium, Alter, Körpergewicht, Komorbiditäten, beruflicher Situation, Compliance und Prioritäten des Patienten. Die Kombination von mehr als zwei Antidiabetika wird derzeit nicht empfohlen.

Schlussfolgerungen: Obwohl eine Vielzahl von Therapieoptionen verfügbar ist, stellt die individualisierte Langzeittherapie oft eine besondere Herausforderung dar.

Diabetes mellitus Typ 2 ist eine Stoffwechselstörung, die durch chronisch erhöhte Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist. Sie ist typischerweise Folge einer den Energiebedarf übersteigenden Energiezufuhr in Kombination mit einer unzureichenden Insulinsekretion durch eine Störung der Funktion der insulinproduzierenden Betazellen des Pankreas. Energieexzess ebenso wie Energiemangel durch Kalorienrestriktion lösen eine evolutionär konservierte Adaptation des Stoffwechsels aus. Der Energieexzess bedingt eine Hemmung der weiteren Substrataufnahme in Muskel, Fettgewebe und Leber, was sich als Insulinresistenz manifestiert (1). Verbunden hiermit sind zahlreiche weitere Störungen des Energiestoffwechsels, weil Insulin sowohl den Zucker- als auch den Fett- und Proteinstoffwechsel als übergeordnetes Hormon integriert (2).

Die Adipositas, insbesondere bei vorwiegend abdominaler Fettverteilung und in Verbindung mit physischer Inaktivität, bedingt häufig erhöhte Triglyzerid- und erniedrigte HDL-Cholesterinspiegel, eine gestörte Glukosetoleranz und/oder gestörte Nüchternglukose, Hypertonie, erhöhte Fibrinogenspiegel, subklinische Inflammation, Mikroalbuminurie, nichtalkoholische Fettleberhepatitis und eine Hyperurikämie (3).

Die Insulinresistenz steigert den Insulinbedarf und führt zur Diabetesmanifestation, wenn keine ausreichende kompensatorische Betazellfunktion besteht, die weitgehend genetisch und epigenetisch determiniert ist. Die überwiegende Zahl der über 50 identifizierten „Diabetesgene“ beeinflusst die Betazellfunktion und -regeneration (4).

Die Prävalenz des Diabetes mellitus in Deutschland liegt bei 5–8 %, mit steigender Tendenz (5). Proportional zu den Blutzuckeranstiegen steigt das Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen an Augen, Nerven und Nieren (1) und macht den Diabetes zur häufigsten Ursache für Erblindung, Niereninsuffizienz und Amputation der unteren Extremität.

Prospektive Observationsstudien zeigen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und maligne Erkrankungen bei erhöhtem Blutzucker (3, 6).

Lernziele

Der Leser dieses Beitrags soll nach der Lektüre des Beitrags zu Folgendem befähigt sein:

• Therapieziele unter Berücksichtigung Patienten-individueller Gegebenheiten festlegen zu können
• Eigenschaften sowie Vor- und Nachteile der antihyperglykämischen Substanzen zu kennen sowie individuelle differenzialtherapeutische Entscheidungen treffen zu können
• Grundlegende Prinzipien des Einsatzes von Insulin(en) beziehungsweise dessen (deren) Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Substanzen zu kennen.

Redaktionelle Anmerkung

Der Text orientiert sich an den Empfehlungen der Nationalen Versorgungsleitlinie,Therapie des Typ-2-Diabetes (NVL, Version 3; www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie/pdf/nvl-t2d-therapie-kurz-3.pdf). Die Leitlinie enthält in der Pharmakotherapie etwas abweichende Algorithmen basierend auf Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM) und Arzneimittelkommission der Ärzteschaft (AkdÄ) einerseits und der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG) und Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) andererseits (Grafik). Die Autoren beziehen sich bevorzugt auf den Algorithmus der DDG.

Grafik

Therapiealgorithmus zur Behandlung des Typ-2-Diabetes

Nichtmedikamentöse Therapie

Kalorienrestriktion und körperliche Aktivität aktivieren auch kurzfristig zelluläre Schutzmechanismen, die eine Protektion des Organismus erlauben, indem sie die:

• mitochondriale Funktion verbessern
• Bildung von Radikalen reduzieren
• Proliferation hemmen und
• Insulinwirksamkeit verbessern (7).

Blutdruck, Blutfette, Leberfettgehalt und Blutzucker sinken im Rahmen der Stoffwechselverbesserung proportional zur Gewichtsreduktion (8). Diese Zusammenhänge sind Grundlage der „Lebensstiltherapie“. Dies ist in randomisierten prospektiven großen Studien nach Evidenzkriterien der Klasse A belegt, wie beispielsweise der UKPDS-Studie, in der die initiale dreimonatige Schulung eine Absenkung des HbA1c um 1 % bei 3 867 Patienten bewirkte (9). Die Look-AHEAD-Studie mit 5 000 Diabetespatienten untersuchte eine intensive gegen eine übliche Schulung über vier Jahre und zeigte eine Gewichtsabnahme um durchschnittlich 4,5 kg (10, 11). Die Absenkung des HbA1c um 0,3–1 %, der Triglyzeride, des systolischen und diastolischen Blutdrucks sowie der Anstieg des HDL-Cholesterins waren direkt mit dem Umfang der Gewichtsabnahme korreliert (11). Erhebliche Verbesserungen des Zuckerstoffwechsels treten bereits nach vier bis sieben Tagen einer (8) Kalorienrestriktion auf 600–800 kcal/Tag auf und entsprechen etwa 50 % des Effektes, der durch eine achtwöchige Gewichtsabnahme zu erreichen ist (7). Eine Normalisierung des Zuckerstoffwechsels konnte durch achtwöchige Kalorienrestriktion auf 600 kcal/Tag erreicht werden (12).

Die Nahrungskomposition und körperliche Aktivität beeinflussen neben dem Gewicht den Stoffwechsel grundlegend und begründen eine individualisierte Beratung und Schulung (Kasten 1).

Kasten 1

Lebensstiländerung und Ernährungstherapie des Typ-2-Diabetes

Medikamentöse Therapieziele

Ziele der Langzeittherapie des Typ-2-Diabetes sind vor allem:

• die Verhinderung der mikroangiopathischen Folgeschäden wie Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie
• die Verhinderung der makroangiopathischen Folgeschäden wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Amputation
• die Wiederherstellung der Lebensqualität
• die Reduktion von Begleiterkrankungen
• das Erreichen einer Therapiezufriedenheit und -adhärenz.
• die Vermeidung von Hypoglykämien und Gewichtszunahme.

Es besteht weitgehender Konsens darüber, dass ab einem HbA1c-Wert von 6,5 % (48 mmol/mol) das Risiko für diabetische Schäden kontinuierlich zunimmt (13, 16), so dass dieser HbA1c-Wert seit 2010/2011 Diagnosekriterium in den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation WHO (14), der Deutschen Diabetesgesellschaft (15) und der aktuellen Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) „Therapie des Typ 2-Diabetes“ ist.

Auch wenn höhere Blutzuckerwerte mit einem höheren Risiko für Folgekomplikationen assoziiert sind, bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes davon profitieren, wenn durch antihyperglykämische Therapie der HbA1c-Wert unter diese Grenze der Diabetesdiagnose gesenkt wird. Bezüglich mikroangiopathischer Komplikationen (Retinopathie und Nephropathie) war eine möglichst normnahe Blutzuckereinstellung vorteilhaft (16–18); die 2–5-fach erhöhte kardiovaskuläre Mortalität bei Diabetes (19) ließ sich jedoch durch eine intensive medikamentöse Blutzuckereinstellung in den normnahen Bereich (mittlere erreichte HbA1c-Werte 6,4 bis 6,9 %, entsprechend 46 bis 52 mmol/mol verglichen mit mittleren HbA1c-Werten zwischen 7,5 bis 8,5 %, entsprechend 58–69 mmol/mol), nicht reduzieren (18, 20, 21). In Metaanalysen unter Einschluss dieser und anderer Studien gibt es zwar Hinweise auf eine Reduktion nichttödlicher Myokardinfarkte oder mikrovaskulärer Endpunkte, nicht aber der kardiovaskulären oder Gesamtmortalität oder von Schlaganfällen (22–24). Langfristigere Studien mit patientenrelevanten Endpunkten werden deshalb weiter gefordert (23–26).

Ein möglicher Grund dafür, dass in den bereits genannten Studien die normnahe Blutzuckereinstellung nicht zu einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität führte, könnte darin liegen, dass ein anzunehmender positiver Effekt der Blutzuckernormalisierung durch andere, negative Effekte der antihyperglykämischen Therapieansätze zunichte gemacht wurde oder gar ins Gegenteil verkehrt wurde (20). Als solche negativen Effekte werden die Auslösung von Hypoglykämien, die Begünstigung einer Gewichtszunahme oder andere ungünstige Nebenwirkungen der in den Studien verwendeten Medikamente diskutiert. Subanalysen der Daten weisen darauf hin, dass besonders dann zu ehrgeizige HbA1c-Ziele nicht sinnvoll sind wenn

• ein langjähriger schlecht eingestellter Diabetes vorausgeht
• bereits signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen vorhanden sind
• eine Neigung zu Hypoglykämien besteht oder
• das Therapieziel schwer zu erreichen ist.

Andererseits profitieren Patienten langfristig auch hinsichtlich der Vermeidung makrovaskulärer Schäden dann von einer möglichst normnahen Therapie, wenn dieses Ziel nach der Diagnose zeitnah implementiert wird (26). Dies unterstreicht, dass das HbA1c-Ziel individuell festgelegt werden sollte.

Unter Berücksichtigung dieser komplexen Situation enthalten die Empfehlungen der europäischen und amerikanischen Diabetesgesellschaften (1) und ebenso die gerade in Kraft getretene NVL „Therapieplanung bei Typ-2-Diabetes“ (27) Empfehlungen zu einer patientenzentrierten Therapiekonzeption, die Lebensumstände, Erkrankungsdauer, diabetische Komplikationen, Komorbiditäten, Alter und vor allem auch persönlichen Präferenzen und Wünsche des Patienten in den Vordergrund stellt. Übereinstimmend wird ein HbA1c-Zielkorridor zwischen 6,5 und 7,5 % (48–58 mmol/mol) zur Vermeidung von Komplikationen empfohlen (27). Dies entspricht nährungsweise einer Nüchternglukose zwischen 100–125 mg/dL beziehungsweise 5,6–6,9 mmol/L und einer postprandialen Glukose zwischen 140–199 mg/dL beziehungsweise 7,8–11,0 mmol/L. Die Therapieziele sollen mit dem Patienten detailliert vereinbart werden. Ein HbA1c von 6,5 % oder weniger wird für Patienten empfohlen, die dies ohne Medikamente oder mit einer risikoarmen Therapie erreichen können. Umgekehrt steht bei multimorbiden Patienten, die eine komplexe Therapie benötigen und durch diese gefährdet sein könnten, die Vermeidung von Nebenwirkungen im Vordergrund, so dass dann auch ein HbA1c über 7,5 % sinnvoll sein kann (1, 27).

Antihyperglykämische Substanzgruppen

Die Ansatzpunkte der antihyperglykämischen Medikamente sind vielfältig (Tabelle).

Tabelle

Wesentliche Eigenschaften antihyperglykämischer Medikamente

Alle, bis auf Insulin, setzen eine verbliebene (Rest-)Insulinsekretion voraus und sind in ihrer Wirksamkeit beschränkt. Während anfangs oft eine antihyperglykämische Substanz ausreicht (Monotherapie), wird es im Verlauf meist nötig, eine weitere Substanz mit anderem Wirkansatz hinzuzufügen (Kombinationstherapie). Die derzeitigen Empfehlungen beschränken diese Kombinationstherapie wegen fehlender Studien auf zwei Substanzen (27), im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung wird Insulin als Kombinationspartner oder Monotherapie benötigt. Bei der Auswahl geeigneter Medikamente für den individuellen Patienten spielen neben dem Stadium der Erkrankung, Alter, Körpergewicht und Komorbiditäten auch Faktoren wie Hypoglykämierisiko im Beruf, Compliance sowie persönliche Präferenzen eine große Rolle.

Sulfonylharnstoffe, Glinide, DPP-4-Inhibitoren, Inkretinmimetika und natürlich Insulin führen durch eine Erhöhung des Insulinspiegels zu einer Senkung des Blutzuckers. Erfolgt diese Erhöhung des Insulinspiegels glukoseunabhängig, das heißt auch bei niedrigen Blutglukosespiegeln (Sulfonylharnstoffe, Glinide, Insulin), besteht ein Hypoglykämierisiko. Bei DPP-4-Inhibitoren und Inkretinmimetika, die die Insulinsekretion glukoseabhängig steigern und bei Medikamenten, die andere Ansatzpunkte haben (Metformin, Acarbose, Pioglitazon oder die Ende 2012 zugelassenen SGLT2-Inhibitoren), geht bei fallenden Blutzuckerspiegeln die Insulinsekretion zurück. Bei diesen Substanzen besteht daher, wenn sie nicht mit den oben genannten potenziell hypoglykämieauslösenden Substanzen kombiniert werden oder Sondersituationen vorliegen (M. Addison, Kachexie), kein Hypoglykämierisiko.

Bei Medikamenten, die die Insulinspiegel glukoseunabhängig steigern, besteht zudem die Gefahr, dass durch zeitweise oder dauerhaft zu hohe Insulinspiegel (Überinsulinierung) eine Gewichtszunahme erfolgt (Tabelle), die zumindest langfristig den Verlauf der Erkrankung negativ beeinflussen kann (28–31).

Metformin als medikamentöse „firstline“-Therapie

Nahezu alle Leitlinien sehen Lebensstil-Interventionen und Metformin als initiale Therapie (Grafik) (1, 19, 30). Eine dreimonatige Phase ohne medikamentöse Therapie ist bei motivierten Patienten mit moderater oder geringer HbA1c-Erhöhung sinnvoll, es kann aber auch direkt Metformin verabreicht werden.

Wesentliche Vorteile von Metformin sind neben der reduzierten Mortalität in der UKPDS (32) das fehlende Hypoglykämierisiko, ein anorektischer Effekt, der eine Gewichtsabnahme begünstigt, sowie positive Effekte auf Lipidparameter. Es eignet sich besonders bei Patienten mit Adipositas und Insulinresistenz, ist aber auch bei schlanken Patienten wirksam. Neuere Beobachtungsstudien geben Hinweise, dass es die Krebsmortalität bei Patienten mit Diabetes zu senken scheint (33, 34). Wichtigste Kontraindikation für Metformin ist eine GFR < 60 mL/min (35), die aufgrund der unzureichenden Datenlage des Laktatazidoserisikos diskutiert wird (36–38). Weitere Kontraindikationen sind ausgeprägte hypoxische Komorbiditäten, schwere Lebererkrankungen und Zustände, die metabolische Azidosen begünstigen, wie zum Beispiel Fasten. Häufig finden sich gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem zu Beginn der Therapie (31). Es sollte daher mit einer niedrigen Dosierung (2 × 500 mg) begonnen werden.

Alternativen bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Metformin

Sulfonylharnstoffe/Glinide

Die Sulfonylharnstoff-Therapie ist seit Jahrzehnten etabliert. Es besteht jedoch insbesondere bei älteren und multimorbiden Patienten ein Hypoglykämierisiko. Holstein et al. (39) beschrieben in einer deutschen populationsbasierten Studie, abhängig vom verwendeten Präparat, 0,9–5,6 schwere Hypoglykämien pro 1 000 Patientenjahre.Darüber hinaus wird eine Gewichtszunahme begünstigt (31). Auch gibt es Hinweise aus Beobachtungsstudien, aber keine sichere Evidenz, für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko verglichen mit Metformin (40, e1–e4). Sulfonylharnstoffe scheinen zudem schneller als Metformin ihre Wirksamkeit zu verlieren (e5). Repaglinid, das ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie Sulfonylharnstoffe bei kürzerer Wirkdauer hat, kann auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz eingesetzt werden.

Dipeptidylpeptidase-(DPP-)4-Inhibitoren/GLP1-Rezeptoragonisten

DPP-4-Inhibitoren („Gliptine“, zum Beispiel Vildagliptin, Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin und Alogliptin) hemmen den Abbau des Inkretinhormons Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und steigern so dessen Konzentration.

Für Saxagliptin und Alogliptin wurden kürzlich kardiovaskuläre Studien mit jeweils über 17 000 und 5000 Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte publiziert (e6, e7). Beide Studien zeigten kein erhöhtes Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder andere Ereignisse einschließlich Pankreatitis oder Malignome. Unerwarteterweise fand sich ein erhöhtes Risiko für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz mit Saxagliptin, nicht aber mit Alogliptin, was noch weiterer Analysen bedarf.

GLP-1 führt zu einer gesteigerten Insulinfreisetzung und Glukagonhemmung, die von der Glukosekonzentration abhängt und bedarfsgerechte Hormonspiegel erzeugt. Hierdurch ergibt sich eine größere therapeutische Breite der DPP-4-Inhibitoren und ein geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie oder Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls nicht zu Hypoglykämien führen (1, e9). DPP-4-Hemmer führten in Studien nicht zu einer Gewichtszunahme. Nebenwirkungen betreffen den Gastrointestinaltrakt und eventuell Urtikaria (e9). Von den derzeit zur Verfügung stehenden DPP-4-Hemmern besitzen Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin und Linagliptin die Zulassung zur Monotherapie bei Metformin-Unverträglichkeit oder Vorliegen von Kontraindikationen für Metformin. Linagliptin wird nicht renal eliminiert und kann bei Niereninsuffizienz ohne Dosisanpassung eingesetzt werden, während Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin Dosisanpassungen erfordern. Die GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid, Liraglutid und Lixisenatid sind derzeit nicht zur Monotherapie zugelassen.

Acarbose

Acarbose hemmt intestinale alpha-Glucosidasen, reduziert den Insulinbedarf ohne Hypoglykämien auszulösen und ist gewichtsneutral (e8, e9). Gastrointestinale Nebenwirkungen sind häufig (e8).

Pioglitazon

Pioglitazon ist das einzige zugelassene Glitazon. Vorteile sind ein sehr geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie und Einsetzbarkeit bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz. Nachteile sind Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention mit Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (Kontraindikation bei Herzinsuffizienz NYHA I–IV), ein erhöhtes Knochenfrakturrisiko sowie eventuell eine erhöhte Blasenkarzinominzidenz (e5, e11). Im Juli 2011 entschied die European Medicines Agency, dass Pioglitazon dennoch eine valide Therapieoption für bestimmte Patienten darstellt. In der vertragsärztlichen Versorgung ist der Einsatz von Pioglitazon in Deutschland auf besonders zu begründende Spezialsituationen beschränkt, beispielsweise spezielle Fälle von Niereninsuffizienz oder anders nicht zu erreichende berufliche Anforderungen an eine Diabetestherapie ohne Hypoglykämierisiko, zum Beispiel bei der Personenbeförderung.

SGLT-2-Inhibitoren

SGLT-2-Hemmer reduzieren die Rückresorption von Glukose in der Niere und bedingen eine Glukosurie die zu einer Insulin-unabhängigen Blutzuckersenkung bei einem Gewichtsverlust von 2–4 kg führt. In Kombination mit Metformin besteht kein Hypoglykämierisiko. Genitale Infektionen treten vermehrt auf. Die osmotische Diurese bedingt eine leichte Blutdrucksenkung und kann additiv zu bereits verabreichten Diuretika wirken. Die Wirksamkeit nimmt ab einer GFR < 60 mL/min ab. Endpunktstudien sind noch nicht verfügbar.

Zusammenfassung der Therapiealternativen

Zusammenfassend gibt es eine Vielzahl von therapeutischen Ansätzen zur Blutzuckersenkung. In allen wesentlichen Leitlinienempfehlungen wie auch der konsentierten Nationalen Versorgungsleitlinie „Therapie des Typ-2-Diabetes“, bei der auf sehr breiter Basis ein Konsens unter Berücksichtigung der derzeitigen Evidenz hergestellt wurde, ist Metformin die initiale medikamentöse Therapieintervention (Grafik). Im Falle bestehender Kontraindikationen für Metformin oder dessen Unverträglichkeit ist es schwieriger, eine auf guten Endpunktdaten basierende Empfehlung auszusprechen, und zwischen AkdÄ und DEGAM einerseits und DDG und DGIM konnte diesbezüglich auch kein kompletter Konsens erzielt werden. Die Erstgenannten weisen darauf hin, dass nur Humaninsulin und Glibenclamid einen Nutzennachweis in Endpunktstudien hätten. DPP-4-Hemmer, Glukosidasehemmer und andere Sulfonylharnstoffe als Glibenclamid werden ebenfalls als Alternative zum Metformin aufgeführt, allerdings mit dem Hinweis, dass diese ohne Nutzennachweis in Endpunktstudien seien. DDG und DGIM führen an dieser Stelle alle derzeit verfügbaren Therapiealternativen ohne Wertung an, da nach deren Verständnis erstens alle Medikamente Vor- und Nachteile besäßen und diese in Abhängigkeit von der Multimorbität und Patientenpräferenzen mit jedem Patienten einzeln besprochen werden sollten.

Darüber hinaus halten DDG und DGIM die Evidenz für Glibenclamid bezüglich positiver Effekte auf klinische Endpunkte nicht in jedem Fall für überzeugend, sondern sehen bei einigen retrospektiven Analysen im Gegenteil sogar signifikante Steigerungen kardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität. Sie weisen darauf hin, dass eine Glibenclamidtherapie mit einem Hypoglykämierisiko und einer Gewichtszunahme verbunden ist, und die anderen als Alternative zu Metformin aufgeführten Antidiabetika zwar bislang keine Ergebnisse bezüglich klinischer Endpunkte nachweisen konnten, diese jedoch Risikoprofile zeigten, die deutlich geringer seien als die von Sulfonylharnstoffen.

Aus Sicht der Autoren ist hier eine sehr individuelle, auf den Patienten abgestimmte und mit dem Patienten abzustimmende Entscheidungsfindung gefragt. Muss ein Hypoglykämierisiko vermieden werden (beispielsweise bei gewerblicher Personenbeförderung), besteht eine besondere Hypoglykämiegefährdung oder eine deutliche Adipositas, ist der Einsatz von Sulfonylharnstoffen oder Insulin eher ungünstig (19). Insulin, DPP-4-Hemmer, Repaglinid und Pioglitazon bieten den Vorteil einer Einsetzbarkeit bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (Tabelle).

Therapieeskalation bei Versagen der Monotherapie

Kommt es bei Metformin-Monotherapie zu einem Anstieg des HbA1c über den vereinbarten Zielbereich, im Allgemeinen mit einem HbA1c zwischen 6,5 und 7,5 %, kann die Therapie dadurch eskaliert werden, dass ein zweites Antidiabetikum zusätzlich eingesetzt wird (Kombinationstherapie) oder es erfolgt eine Umstellung auf Insulin allein (Grafik). Bei der Empfehlung zu diesem Therapieschritt unterscheiden sich erneut die Empfehlungen der AkdÄ und DEGAM einerseits und DDG und DGIM andererseits. Die Erstgenannten legen sich auf drei mögliche Alternativen fest und betonen dabei, dass für jede Empfehlung Vor- und Nachteile bestehen, die abzuwägen sind. Nach den Empfehlungen der Letztgenannten kommen nach Abwägung der Vorteile und Risiken unter Beteiligung des Patienten prinzipiell alle in der Tabelle genannten anderen Präparate für eine Kombination in Betracht (Grafik) (1, 19, 31).

Die Kombinationstherapie von Sulfonylharnstoffen oder Repaglinid mit Metformin hat einen überzeugenden antihyperglykämischen Effekt. Nachteilig sind das Hypoglykämierisiko sowie die Gefahr der Gewichtszunahme sowie eventuell kardiovaskuläre Nebenwirkungen (19, e4). Hierdurch ergibt sich eine größere therapeutische Breite der DPP-4-Inhibitoren und ein geringes Hypoglykämierisiko bei Monotherapie oder Kombination mit Medikamenten, die ebenfalls nur selten zu Hypoglykämien führen (1, e9).

In Kombination mit Metformin sind auch injizierbare GLP-1-Rezeptoragonisten (Tabelle) zugelassen. Verglichen mit DPP-4-Hemmern wird eine stärkere und länger dauernde GLP-1-Wirkung erreicht (e12). Hieraus resultiert neben einer stärkeren Blutzuckersenkung und HBA1c-Reduktion eine Verlangsamung der Magenentleerung sowie Stimulation des Sättigungsgefühls im Hypothalamus. GLP-1-Rezeptoragonisten begünstigen neben der HbA1c-Senkung daher eine Gewichtsabnahme vor allem im Vergleich zu Insulin oder Sulfonylharnstoffen (e13, e14). Häufigste Nebenwirkung dieser Substanzgruppe sind Übelkeit und Völlegefühl (e12). Diese treten vor allem in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn auf und können durch langsame Dosistitration gemindert werden. Derzeit zugelassen sind die GLP-1-Rezeptoragonisten Exenatid, Lixisenatid und Liraglutid, die zweimal täglich beziehungsweise einmal täglich subkutan injiziert werden. Exenatid ist seit Juni des Jahres 2011 auch als Präparat mit verzögerter Freisetzung zugelassen, das einmal wöchentlich injiziert wird (e15, e16). Ob GLP-1-Rezeptoragonisten das Pankreatitisrisiko erhöhen, ist nicht abschließend geklärt (e16, e17). Aufgrund einzelner Fälle von Pankreatitis unter GLP-1-Analoga schreiben die Fachinformationen eine Aufklärung über Pankreatitissymptome, ein Absetzen bei Verdacht auf Pankreatitis sowie keine Anwendung nach gesicherter Diagnose vor. Aufgrund des geringen Hypoglykämierisikos, der guten Wirksamkeit und des positiven Effekts auf den Gewichtsverlauf ist die Kombination von Metformin mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten insbesondere bei adipösen Patienten und Patienten, die hypoglykämiegefährdet sind oder beruflich kein Hypoglykämierisiko haben dürfen, vorteilhaft (e14–e17). Endpunktstudien stehen aus. Bei Kontraindikation für Metformin können sie mit einem Sulfonylharnstoff kombiniert werden (e18). Hypoglykämien können dann auftreten.

Therapieeskalation bei Versagen einer dualen Therapie

Es ist derzeit unklar, ob eine Dreifachkombination oder der Beginn einer Insulintherapie mit maximal einem weiteren Antidiabetikum bei Versagen einer dualen oralen Therapie hinsichtlich relevanter Endpunkte über- oder unterlegen ist (31, e19–e22). Die neue NVL enthält eine Empfehlung für den Übergang zu einer Kombinationstherapie mit Insulin, (Grafik) weil unzureichende Daten für Dreifachtherapien vorliegen (19). Abgesehen von Sondersituationen wie dem Busfahrer oder Piloten, der unter einer Therapie mit beispielsweise Metformin, DPP-4-Hemmern und Pioglitazon den Beruf ohne Hypoglykämiegefährdung weiter ausüben kann, ist häufig der Wunsch des Patienten, die Insulintherapie noch hinauszuzögern, Grund für eine Dreifachtherapie. Das Positionspapier der EASD/ADA diskutiert die zahlreichen Kombinationsmöglichkeiten und empfiehlt eine engmaschige Überwachung (1).

Antihyperglykämische Therapien in Kombination mit Insulin

Die Kombination von basalem Insulin mit einem oralen Antidiabetikum ist ein gebräuchliches Schema, das die DDG für ihren NVL-Entwurf benutzt hat (19). Falls keine Metformin-Unverträglichkeit oder Kontraindikation besteht, kann Metformin bei Aufnahme einer Insulintherapie und im weiteren Verlauf beibehalten werden (Grafik). Hierdurch kommt es zur Einsparung von Insulin und einer geringeren Gewichtszunahme. Ob es sinnvoll ist, zusätzlich zu einer basalen Insulintherapie mit oder ohne Metformin eine Steigerung der postprandialen Insulinsekretion durch Sulfonylharnstoffe, DPP-4-Inhibition oder GLP-1 Rezeptoragonisten zu bewirken, ist noch nicht klar (31).

Strategien der Insulintherapie

Ziele der Insulintherapie sind beim Typ-2-Diabetes die Blutzucker- und Stoffwechselkontrolle zur mikro- und makrovaskulären Risikoreduktion bei Vermeidung von Hypoglykämien sowie einer ausgeprägten Gewichtszunahme durch zu hohe oder falsch verteilte Dosen. Prinzipiell gibt es die konventionelle Therapie (CT), zumeist in Form einer zweimal täglichen Injektion eines Mischinsulins, die intensivierte konventionelle Insulintherapie mit Basalinsulingabe und Bolusinsulin zu den Mahlzeiten (ICT) und die kontinuierliche subkutane Insulininfusion, das heißt Insulinpumpentherapie (CSII), die für Typ-2-Diabetiker nicht empfohlen wird. Evidenzbasierte Untersuchungen zu Vor- und Nachteilen der verschiedenen Therapieschemata hinsichtlich harter Endpunkten liegen nicht vor. Es gibt Hinweise, dass die ICT gegenüber der CT vorteilhaft sein kann (16), und diese wird daher – soweit durchführbar – empfohlen (Grafik). Der Einsatz der verschiedenen Therapieregime sollte sich an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, der Lebensqualität und an der Stoffwechseleinstellung orientieren und sollte mit dem Patienten explizit vereinbart werden (1, 19, 27).

Beim Typ-2-Diabetes besteht bei Beginn der Insulintherapie in der Regel noch eine Restsekretion, so dass zunächst kein ICT-Schema nötig ist, sondern alternativ mit einer Basalinsulin- oder Mahlzeiten-bezogenen Insulintherapie begonnen werden kann. Für beide Vorgehensweisen gibt es Argumente. Ein typischer Anlass für den Beginn mit der Basalinsulin-bezogenen Insulintherapie sind morgendlich erhöhte BZ-Werte (Ziel 80–120 mg/dL), die mit einer abendlichen Gabe eines Verzögerungsinsulins durch die Unterdrückung der hepatischen Glukoseproduktion gesenkt werden können (1). Man beginnt mit einer Verzögerungsinsulindosis von 10–20 IE je nach Gewicht und steigert diese um jeweils 2 IE alle drei Tage, bis die morgendlichen Werte im Zielbereich liegen. Problematisch können nächtliche Hypoglykämien sein, die zwischen 2–5 Uhr oft unbemerkt verlaufen, so dass der nächtliche Blutzucker in der Einstellungsphase gezielt kontrolliert werden sollte. Nächtliche Hypoglykämien treten seltener mit den langwirkenden Analoginsulinen auf (e23).

Stehen Blutzuckeranstiege nach Mahlzeiten im Vordergrund, kommt eher ein mahlzeitenbezogener Beginn der Insulintherapie in Betracht. Dies können fixe Dosen zu den Mahlzeiten sein, beispielsweise wenn diese regelmäßig in gleicher Menge eingenommen werden oder ein mahlzeiten- und blutzuckeradaptiertes Schema (1, e24). Sowohl die DDG-Leitlinie (28) als auch die EASD/ADA-Empfehlungen betonen, dass für diese Vorgehensweisen nur schwache Evidenz vorliegt und zahlreiche individuelle Aspekte zu berücksichtigen sind (1, e24).

Es sind zahlreiche Titrationsschemata publiziert worden, und es wird eine mögliche Vorgehensweise dargestellt, die für hoch motivierte Patienten, die nicht einfacher zu therapieren sind, möglich ist. Die erforderliche Dosis ist von der Insulinempfindlichkeit abhängig. Bei normaler Insulinsensitivität liegt der Insulinbedarf bei etwa 1–2 IE pro 40 kcal Kohlenhydrate, entsprechend einer Kohlenhydrateinheit oder 10–12 g Kohlenhydraten. Insulinresistente Typ-2-Diabetiker können ein Mehrfaches dieser Insulindosis benötigen. Der Bedarf wird empirisch bestimmt und danach ein Schema erstellt, in dem der Patient eine berechenbare Menge Insulin entsprechend der Kohlenhydratmenge injiziert. Der Patient sollte Blutzuckermessungen durchführen und eine Korrekturdosis nach seinem aktuellen Blutzuckerwert injizieren. Man geht von einem Insulinbedarf von 1 I.E. pro 30–40 mg/dL (1,7–2,2 mmol/L) Blutzucker für Insulinsensitive aus, mit erheblich höheren Korrekturdosen für Insulinresistente. Die Regeln der Insulintherapie müssen auf jeden Fall in einer Schulung vermittelt werden, weil der Patient auch den Umgang mit Hypoglykämien und Auswirkungen körperlicher Aktivität sowie weitere Einflüsse auf die Insulinwirksamkeit erlernen muss (28).

Kasten 2

Therapieziele beim Typ-2-Diabetes

Kasten 3

Individuelle HBA1c-Ziele

Kasten 4

Erläuterungen zu Grafik „Therapiealgorithmus des Typ-2-Diabetes“

Interessenkonflikt

Prof. Pfeiffer erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Novo, Berlin Chemie, Novartis, Astra Zeneca/BMS, Sanofi, Lilly und Boehringer-Ingelheim. Ihm wurden Teilnahmgebühren für Kongresse erstattet von A & A und Boehringer Ingelheim. Er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Lilly, Thieme, PriMed, Novo, Berlin Chemie MSD und Sanofi. Honorare für die Durchführung klinischer Auftragsstudien auf eine Drittmittelkonto erhielt er von Roche, Takeda, Astra Zeneca und Novo. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von Novartis, Bayer und Rettenmayer & Söhne.

Prof. Klein erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, Janssen-Cilag und AstraZeneca. Ihm wurden Teilnahmegebühren für Kongresse erstattet von Lilly, Novartis und AstraZeneca. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Gelder von Novo Nordisk. Für ein von ihm ßinitiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Gelder von GlaxoSmithKline und Sanofi Aventis.

Manuskriptdaten
eingereicht: 29. 9. 2011, revidierte Fassung angenommen: 3. 11. 2013

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Andreas F. H. Pfeiffer
Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE) Potsdam-Rehbrücke
Abteilung für Klinische Ernährung
Arthur-Scheunert-Allee 114–116, 14558 Nuthetal

Zitierweise
Pfeiffer AFH, Klein HH: The treatment of type 2 diabetes. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(5): 69–82. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0069

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0514

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

Literatur

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