ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2014Kolorektales Karzinom: Innovationen bei den multimodalen Therapien

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Kolorektales Karzinom: Innovationen bei den multimodalen Therapien

Dtsch Arztebl 2014; 111(6): [12]

Arnold, Dirk; Stein, Alexander

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Karzinom im Sigmoid des Kolon: Die kolorierte Röntgen-Kontrastmittelaufnahme zeigt eine unregelmäßige Aufnahme des (weißen) Bariumsulfats im Bereich des Tumors (links vom Bildzentrum, bräunlich). Foto: ZEPHYR/SPL Agentur Focus
Karzinom im Sigmoid des Kolon: Die kolorierte Röntgen-Kontrastmittelaufnahme zeigt eine unregelmäßige Aufnahme des (weißen) Bariumsulfats im Bereich des Tumors (links vom Bildzentrum, bräunlich). Foto: ZEPHYR/SPL Agentur Focus

Die Chancen auf Heilung oder eine langfristige Kontrolle der Erkrankung haben sich für Patienten mit kolorektalen Karzinomen in den letzten Jahren erheblich verbessert, selbst bei Metastasen in Lunge und Leber.

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist das nach dem Mammakarzinom (464 000 Fälle im Jahr 2012) das am zweithäufigsten diagnostizierte Malignom in Europa (447 000 Fälle) und eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit (1, 2). In Deutschland entfallen den Angaben des Robert-Koch-Instituts von 2013 zufolge circa 13 Prozent der Krebsneuerkrankungen auf das KRK. Es liegt damit bei der Frau an zweiter Stelle (nach Brustkrebs mit 31 Prozent) und beim Mann an dritter Stelle nach Prostata- (26 Prozent) und Lungenkarzinom (14 Prozent). Während die überwiegende Mehrheit aller Erkrankten bei Diagnosestellung ein lokalisiertes Stadium des KRK (UICC-Stadium I–III) aufweist, liegt bei etwa 20–25 Prozent bereits zu diesem Zeitpunkt eine Fernmetastasierung (metastasiertes KRK; mKRK) vor. Bei weiteren bis zu 25 Prozent der initial in kurativer Intention behandelten lokalisierten Stadien kommt es im späteren Verlauf zum Auftreten von metachronen Metastasen. Bei der Mehrzahl der Patienten mit mKRK (80 Prozent) ist dabei die Leber betroffen, bei ungefähr 20–30 Prozent ist dies die ausschließliche Organmanifestation (3, 4). Während bei lokalisierten Stadien, vor allem beim Rektumkarzinom, eine multimodale Therapie unstrittig ist, stellt diese nun auch bei metastasierten Stadien den Therapiestandard dar.

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Frühe oder lokal fortgeschrittene Stadien beim Rektumkarzinom

Das Rektumkarzinom grenzt sich durch die besondere anatomische Lage und das dadurch bedingte hohe Lokalrezidivrisiko vom Kolonkarzinom ab, wenn man die Therapieergebnisse der kurativ intendierten Resektion lokalisierter Stadien vergleicht. Die in den vergangenen Dekaden standardisierte und qualitätskontrollierte Chirurgie mittels totaler mesorektaler Exzision (TME) hat einen nachgewiesenen Einfluss auf die Lokalrezidivrate und die Prognose. Während sehr frühe Rektumkarzinome (Stadien 0–I) mit alleiniger Operation behandelt werden, die gegebenenfalls endoskopisch mittels transanaler endoskopischer Mikrochirurgie (TEM; bei Tsm1 bis Tsm2 N0) erfolgen kann, wird bei den lokal fortgeschrittenen Stadien (klassischerweise T3–4 und/oder N+) eine neoadjuvante Strahlen- oder Strahlenchemotherapie zur weiteren Reduktion des Lokalrezidivrisikos, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie nach Resektion, durchgeführt (5, 6). Aktuell werden in klinischen Studien die bessere Anpassung der Therapiemodalitäten, zum Beispiel der Verzicht auf Strahlentherapie und intensivere Chemotherapie bei den frühen T3-Stadien oder der Verzicht auf die Operation aus Gründen der Lebensqualitätsverbesserung bei Patienten mit einer bildgebend (MRT) kompletten Remission nach Strahlenchemotherapie) oder die Reduktion des Operationsausmaßes (lokale Exzision nach Strahlenchemotherapie) untersucht (7, 8).

Kolorektales Karzinom: Zwei Tumorzellen teilen sich. Die kolorierte elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt, dass die Zellen noch über eine Zytoplasmabrücke miteinander verbunden sind. Sie sind von stäbchenförmigen Bakterien umgeben (Vergrößerung circa 2 000-fach). Foto: Seve Gschmeissner/SPL Agentur Focus
Kolorektales Karzinom: Zwei Tumorzellen teilen sich. Die kolorierte elektronenmikroskopische Aufnahme zeigt, dass die Zellen noch über eine Zytoplasmabrücke miteinander verbunden sind. Sie sind von stäbchenförmigen Bakterien umgeben (Vergrößerung circa 2 000-fach). Foto: Seve Gschmeissner/SPL Agentur Focus

Optionen beim metastasierten kolorektalen Karzinom (Stadium IV)

Retrospektive Analysen über die Therapieergebnisse der letzten zwanzig Jahre zeigen eine deutliche Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit: von einem medianen Gesamtüberleben der Patienten mit mKRK von acht bis zwölf Monaten zu Anfang der 90er Jahre bis zu mehr als dreißig Monaten in jüngeren klinischen Studien und Registern.

Der Einsatz neuer Medikamente spielte dabei eine wichtige Rolle. So wurden neben dem unveränderten Therapiestandard 5-Fluorouracil mit Folinsäure (5FU/FS) in den letzten beiden Jahrzehnten Zytostatika wie Oxaliplatin, Irinotecan, orale Fluoropyrimidine wie Capecitabin und molekularbiologisch fundierte sogenannte zielgerichtete Substanzen zugelassen.

Dazu gehören der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichtete Antikörper Bevacizumab, das Anti-VEGF-Fusionprotein Aflibercept, die gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) gerichteten monoklonalen Antikörper Cetuximab und Panitumumab (Einsatz nur bei Ausschluss von RAS-Mutationen) und der Multitarget-Tyrosinkinase-Ininhibitor Regorafenib. Die Substanzen belegten in klinischen Studien in verschiedenen Therapielinien, überwiegend in Kombination mit Chemotherapie, eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit (912). Auch die Zunahme der entweder primären oder sekundären Metastasenresektion nach Ansprechen auf eine systemische Therapie hat zur Verbesserung der Überlebensprognose maßgeblich beigetragen (13, 14).

Zahlreiche Fallserien und prospektive Studien haben gezeigt, dass bei vollständiger chirurgischer Entfernung von Metastasen die Chance auf Heilung besteht. Jeder Patient mit mKRK sollte daher vor Beginn der Therapie in einer interdisziplinären Tumorkonferenz vorgestellt werden.

Die Aufgabe der Tumorkonferenz ist es, die initial vorhandene oder potenziell zu erzielende sekundäre Resektabilität von Metastasen zu beurteilen und bei synchroner Metastasierung auch das weitere Vorgehen bezüglich des Primärtumors festzulegen und damit ein multimodales Gesamtkonzept abzustimmen.

Bei synchroner Metastasierung mit asymptomatischem Primärtumor ist der Stellenwert einer initialen Resektion des Primärtumors mit nachfolgender Chemotherapie unklar – gegenüber der Option, sofort mit der Chemotherapie zu beginnen, gefolgt von einer Resektion bei gutem Ansprechen oder der Operation nur bei lokalen Komplikationen. Diese Frage ist aktuell Gegenstand klinischer Studien. In Deutschland ist die Resektion des Primärtumors auch bei Metastasen ein verbreitetes Vorgehen. Retrospektive Analysen deuten zwar einen prognostischen Vorteil für dieses Vorgehen an, allerdings ist die Gefahr für ein Bias hoch, da retrospektiv die Entscheidungskriterien für oder gegen Operation nicht evaluierbar waren (15, 16). Andererseits zeigen sowohl prospektive einarmige Studien als auch retrospektive Analysen die problemlose Durchführbarkeit einer modernen Chemotherapie beim Belassen des Primärtumors in situ (17, 18). Letztlich entscheidet sich die Prognose des synchron metastasierten KRK in der Regel an der Kontrolle der Metastasen beziehungsweise der Strategie und dem Verlauf der Systemerkrankung und weniger am Resektionsstatus des Primärtumors.

Fernmetastasen: Ein Teil der Patienten kann geheilt werden

In verschiedenen klinischen Untersuchungen, einigen wenigen prospektiven Studien, aber auch registerbasierten Untersuchungen, wurden nach vollständiger chirurgischer Resektion von Lebermetastasen (CLM) Fünfjahresüberlebensraten von circa 30 Prozent beschrieben (19, 20). Die weitere Nachverfolgung dieser Patientengruppe zeigt, dass mindestens jeder vierte bis fünfte Patient langfristig überleben und letztlich von der Erkrankung geheilt werden kann (21, 22). Aufgrund dieser Daten sollten Patienten mit einer limitierten Anzahl vor allem von Leber- und/oder von Lungenmetastasen unbedingt für ein multimodales Vorgehen evaluiert werden.

Aktueller Standard ist bei sicher R0-resektablen CLM kolorektaler Karzinome entweder die perioperative Chemotherapie (drei Monate prä- und drei Monate postoperativ) oder die primäre Resektion, gefolgt von einer postoperativen Chemotherapie. Sequenz und Therapieintensität werden aufgrund der aktuellen Datenlage kontrovers diskutiert und sind Gegenstand zahlreicher Studien. Trotz kurativ intendierter Resektion erleidet der Großteil der Patienten ein Rezidiv, was durch die Intensivierung der präoperativen Chemotherapie bei primär resektabler Erkrankung und die bessere Patientenselektion für Resektionen (zum Beispiel durch molekulare Marker) verbessert werden soll. Dies ist ebenfalls Gegenstand aktueller Untersuchungen.

Bei Patienten mit initial technisch nicht sicher, aber potenziell resektablen CLM kolorektaler Karzinome sollte eine maximal intensive Induktionstherapie als Kombination aus zwei bis drei Zytostatika mit einer molekular zielgerichteten Substanz durchgeführt werden, um möglichst schnell eine systemische Krankheitskontrolle zu erzielen und eine maximale Tumorvolumenverkleinerung der Metastasen zu erreichen. Eine sekundäre Operation nach „Konversion“ in einen technisch resektablen Zustand durch eine intensive systemische Therapie kann nach dann erfolgter R0-Resektion zu einem sehr guten Langzeitüberleben führen (23, 24).

Auch für Patienten mit erfolgter R0-Resektion von Lungenmetastasen (mit oder ohne Lebermetastasen) und nach kompletter oder annähernd vollständiger zytoreduktiver Chirurgie bei einer lokalisierten Peritonealkarzinose wurden an speziellen peritonealchirurgischen Zentren Langzeitüberlebensraten berichtet, die ähnlich denen nach Lebermetastasenresektion sind (25, 26). Ein multimodaler Therapiealgorithmus, analog dem Vorgehen bei Lebermetastasen, kann für diese Situationen erwogen werden und wird zum Beispiel für die lokalisierte Peritonealkarzinose mit perioperativer systemischer und hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie (HIPEC) aktuell geprüft (27, 28).

Zusätzlich zur chirurgischen Resektion gibt es eine Reihe weiterer Verfahren, die insbesondere in der Leber zur lokalen Ablation der Metastasen eingesetzt werden können, wie zum Beispiel Radiofrequenz- oder Mikrowellenablation, Laser-induzierte Thermoablation oder katheterbasierte embolisierende Verfahren über die Arteria hepatica, die entweder in Verbindung mit einer intraarteriellen Chemotherapie (Transarterielle Chemoembolisation, TACE) erfolgen kann oder als selektive interne Radiotherapie (SIRT) mit radioaktiv beladenen Embolisationspartikeln. (2932). Darüber hinaus bieten neue Verfahren wie die stereotaktische Radiotherapie mit modernen Methoden der fokalen Bestrahlungsplanung und intensitätsmodulierten Zielvolumendefinition die Möglichkeit, neben intra- auch extrahepatische Metastasen lokal ablativ zu behandeln (33).

Die Integration lokal ablativer Verfahren mit systemischer Therapie in multimodale Therapiekonzepte ist Gegenstand aktueller Untersuchungen, zum Beispiel im Rahmen der lokalen Ablation verbleibender Metastasen nach einem Ansprechen auf eine intensive Induktionstherapie, um eine möglichst lange Krankheitskontrolle und damit (chemo-)therapiefreie Zeit zur erreichen, selbst wenn die Zielsetzung aufgrund des Metastasierungsmusters nur sehr unwahrscheinlich „kurativ“ ist. Von entscheidender Bedeutung wird zukünftig die Etablierung von Scores sein, die die Stratifikation und Zuordnung der Patienten zu verschiedenen Therapieverfahren ermöglichen.

Die Integration multimodaler Therapien in ein Gesamtkonzept ist von entscheidender Bedeutung für Patienten, bei lokalisiertem Stadien, aber auch bei metastasierten Erkrankungen: So lässt sich einerseits die Chance auf Heilung verbessern und oft überhaupt auch erst eröffnen. In der palliativen Situation ist das Ziel, eine möglichst lange Krankheitskontrolle, verlängerte therapiefreie Intervalle und ein damit verbundenes längeres Gesamtüberleben zu erreichen.

Prof. Dr. med. Dirk Arnold
Klinik für Tumorbiologie, Freiburg im Breisgau
Dr. med. Alexander Stein
Universitäres Cancer Center Hamburg, II. Medizinische Klinik und Poli-
klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0614

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