ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2014Operative Behandlungsmethoden: Chirurgische Onkologie in der Ära zielgerichteter Behandlungen

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Operative Behandlungsmethoden: Chirurgische Onkologie in der Ära zielgerichteter Behandlungen

Dtsch Arztebl 2014; 111(6): [4]

Homayounfar, Kia; Sperling, Jens; Ghadimi, Michael

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Das Spektrum systemischer Krebstherapien erweitert sich rasant. Dadurch verändern sich Prognosen und Behandlungskonzepte. Eine Herausforderung auch für die Chirurgie

Exakte Bindung: Monoklonale Antikörper haben wesentlich zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Tumoren beigetragen. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus
Exakte Bindung: Monoklonale Antikörper haben wesentlich zur Verbesserung der Behandlungsergebnisse von Tumoren beigetragen. Foto: Science Photo Library/Agentur Focus

Die Onkologische Chirurgie, das heißt die operative Behandlung maligner Erkrankungen unter Berücksichtigung chirurgischer Prinzipien und Standards, stellt einen Grundpfeiler der kurativen Therapie solider Tumoren dar. Die konsequente Weiterentwicklung der onkologischen Operationsverfahren einerseits sowie der parallele Fortschritt bei Anästhesie und Intensivmedizin haben dazu geführt, dass heute auch bei Patienten im fortgeschrittenen Lebensalter oder mit einem komplexen Nebenerkrankungsprofil große viszeralchirurgische Operationen wie beispielsweise die Pankreaskopfresektion, ausgedehnte Leberresektionen von mehr als vier Lebersegmenten oder sogenannte Zweihöhleneingriffe mit vertretbarem Risiko vorgenommen werden können. Während bei gastrointestinalen Tumoren im Frühstadium oftmals die Chirurgie die einzige Behandlungsmodalität darstellt, erfolgt die Therapie fortgeschrittener Malignome überwiegend interdisziplinär und multimodal. Der Begriff der Chirurgischen Onkologie beschreibt in diesem Zusammenhang die von einem erfahrenen Chirurgen verantwortete und in die interdisziplinäre Diskussion einzubringende Abwägung der möglichen Operationsverfahren sowie deren zeitliche Einordnung innerhalb des multimodalen Behandlungskonzepts.

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Zeitgleich mit der Weiterentwicklung der Chirurgie hat sich in der Internistischen Onkologie durch die Entwicklung zahlreicher neuer Substanzen, vor allem monoklonaler Antikörper und sogenannter small molecules, eine breite Diversifizierung der systemisch verabreichten medikamentösen Therapie ergeben. Die Verfügbarkeit mehrerer Substanzen für eine konkrete Indikation eröffnet die Möglichkeit eines auf den individuellen Patienten zugeschnittenen Therapiekonzepts. Die Berücksichtigung individueller Mutationsprofile und Signalwegmodulationen der Tumorzellen erlaubt zudem eine zielgerichtete, sogenannte targeted therapy.

Zum Teil fehlen Daten, um die neuen Therapien einschätzen zu können

Aus diesen neuen Möglichkeiten der multimodalen Therapieindividualisierung ergeben sich für die Chirurgische Onkologie ebenso wie für die Onkologische Chirurgie bedeutende Konsequenzen, die bereits bei der Therapieplanung antizipiert werden müssen. Dies ist jedoch nicht umfassend möglich, weil oft eine wissenschaftliche Datengrundlage fehlt. Die Ursache dafür liegt in dem Verfahren, wie neue Substanzen in die klinische Routine implementiert werden. Üblicherweise erfolgt die klinische Erprobung neuer Substanzen hinsichtlich ihrer Sicherheit und Wirksamkeit zunächst an einem in palliativer Intention therapierten Patientenkollektiv in der second-line. Substanzen, die hier einen therapeutischen Benefit bewiesen haben, werden nachfolgend in der first-line Therapie oder in der adjuvanten Situation eingesetzt. Für Patienten, die in kurativer Intention behandelt werden, besteht derzeit aber eine grundsätzliche Tendenz zur Verlagerung systemisch verabreichter medikamentöser Tumortherapien aus dem adjuvanten (postoperativen) in das neoadjuvante (präoperative) Setting. Zudem werden beispielsweise beim hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinom jene Patienten, die eine primär nicht resektable Lebermetastasierung aufweisen, heute nicht zwingend als palliativ betrachtet, sondern bei potenzieller Resektabilität mit der aggressivsten verfügbaren und individuell verträglichen Systemtherapie behandelt, mit dem Ziel, eine sekundäre Resektabilität zu erreichen. Damit ergeben sich für den Patienten neue Risiken, die bei einer palliativen Therapie nicht existent oder nicht relevant waren.

Tumoroperation: Die Planung der Resektion muss systemische Vorbehandlungen, deren Spektrum sich stetig erweitert, berücksichtigen. Foto: picture alliance
Tumoroperation: Die Planung der Resektion muss systemische Vorbehandlungen, deren Spektrum sich stetig erweitert, berücksichtigen. Foto: picture alliance

Exemplarisch kann dies anhand von Bevacizumab, einem rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper, der unter anderem in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms eingesetzt wird, dargestellt werden. Bevacizumab bindet VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) in seiner löslichen Form und verhindert somit dessen Bindung an den VEGF-Rezeptor. Dies hat einen antiangiogenetischen sowie auch antiproliferativen Effekt (1). Aktuell ist Bevacizumab durch eine Vielzahl klinischer Studien etabliert und in die onkologische Routine implementiert (25). Die Applikation von Bevacizumab geht jedoch mit teils schwerwiegenden Nebenwirkungen einher. So kann die Anwendung zu Darmperforationen führen (6), die unabhängig vom Verabreichungszeitpunkt innerhalb des multimodalen Therapiekonzepts vorkommen. Treten sie allerdings während der neoadjuvanten Therapie auf, kann dies aufgrund der notwendigen Notfalloperation eine Fortsetzung der Systemtherapie und möglicherweise auch die spätere Operation verhindern und damit das gesamte Behandlungskonzept infrage stellen. Bezüglich der neoadjuvanten Anwendung sind darüber hinaus die in der Literatur beschriebenen Wundheilungsstörungen bis hin zur nekrotisierenden Fasziitis bedeutsam (7, 8). Wegen dieses Risikos wird empfohlen, elektive Operationen mit einem Abstand von sieben bis acht Wochen zur letzten Bevacizumab-Applikation zu planen. Des Weiteren sind nach Behandlung mit antiangiogenen Antikörpern auch Anastomoseninsuffizienzen beschrieben (9). Diese Insuffizienzen sind insbesondere nach Operationen im oberen Gastrointestinaltrakt bedrohlich, da es hier kaum Rescuestrategien gibt. Zu den immer häufiger zum Einsatz kommenden Tyrosinkinaseinhibitoren liegen kaum klinische Daten zum Einfluss auf die Anastomosenheilung vor. Daher ist es wichtig, dass klinische Studienkonzepte, bei denen neue Substanzen zur neoadjuvanten targeted therapy untersucht werden oder solche, bei denen Substanzen zur Anwendung kommen, die bisher nur in der palliativen oder adjuvanten Situation zum Einsatz kamen, entsprechende Sicherheitsendpunkte beinhalten und frühzeitige Zwischenanalysen liefern. Dies ist beispielsweise bei der HER-FLOT-Studie (NCT01472029) realisiert, einer multizentrischen Phase-II-Studie bei Patienten mit Her2-exprimierendem Ösophagus- und Magenkarzinom, die perioperativ eine Chemotherapie mit 5FU, Leucovorin, Docetaxel und Oxaliplatin (FLOT) sowie dem Tyrosinkinaseinhibitor Trastuzumab erhalten.

Innovative Kombinationstherapien beeinflussen Tumorresektabilität

Ein weiterer Aspekt ergibt sich daraus, dass monoklonale Antikörper wie Bevacizumab oder auch der gegen EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) gerichtete human-murine Antikörper Cetuximab in der neoadjuvanten Situation nicht als Monotherapie verabreicht werden, sondern zusammen mit einer 5FU-basierten Chemotherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan. Beide Substanzen führen an der Leber zu einer Gewebsschädigung, die als Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) bezeichnet wird. Oxaliplatin kann zudem ein sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) induzieren (10). Das Ausmaß der Leberschädigung beeinflusst auch das mögliche Ausmaß einer geplanten Leberresektion. Während bei Patienten mit normaler Parenchymstruktur bis zu 75 Prozent des Leberparenchyms reseziert werden können, ist dieser Anteil bei Patienten mit Parenchymschäden deutlich niedriger. Bei Patienten, die primär bereits resektabel gewesen wären, kann eine prolongierte neoadjuvante Therapie damit auch zur sekundären Irresektabilität führen. Abhängig von der Dauer der neoadjuvanten Therapie beeinflusst diese auch die postoperative Morbidität. So ergab ein Vergleich der Morbiditätsraten zwischen Patienten ohne und mit neoadjuvanter Chemotherapie, jeweils nach ausgedehnter Leberresektion: Bei nichtbehandelten Patienten betrug die Morbidität 13,6 Prozent und sie erhöhte sich auf bis zu 61,5 Prozent bei mehr als zehn Zyklen Chemotherapie (11). Entwickelt sich eine Steatohepatitis, erhöht sich die 90-Tage-Mortalität nach Leberresektion (12).

Neue Substanzen verändern häufig auch die Therapieplanung

Als prädiktiver Parameter für das Langzeitüberleben von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die eine first-line-Therapie mit Cetuximab erhalten, ist das sogenannte early tumour shrinkage, die radiologisch gemessene Größenabnahme nach acht Wochen, beschrieben (13). Während bei der Behandlung in palliativer Intention ein maximales Tumoransprechen gewünscht ist und als Therapieerfolg gilt, wird dies in kurativ intendierten Therapiekonzepten nicht primär angestrebt. Hier ist das Ziel das Erreichen der Resektabilität. Neben den oben genannten Komplikationen ist eben diese radiologische Komplettremission ein besonderes Problem für die Chirurgie. Im Fall kolorektaler Lebermetastasen ist eindeutig belegt, dass eine radiologische Komplettremission nicht mit einer Heilung gleichgesetzt werden kann, sondern dass sich zu einem hohen Prozentsatz an diesen Stellen noch vitale Tumorzellen nachweisen lassen (14). In der Konsequenz müssen intraoperativ alle Metastasenlokalisationen identifiziert und reseziert werden. Somit ist es Aufgabe der Internistischen Onkologie, die Therapie möglichst exakt bis zu dem Zeitpunkt zu applizieren, an dem die sekundäre Resektabilität erreicht ist, aber die Metastasen noch visualisiert werden können (15, 16).

Im postoperativen Verlauf kann eine targeted therapy zu Problemen in der Differenzialdiagnostik von abdominellen Symptomen führen. Die Applikation von Sorafenib im Rahmen der Behandlung des hepatozellulären Karzinom, geht gehäuft mit abdominellen Schmerzen einher. Zudem sind Blutungen bei Verwendung dieses Präparats beschrieben (17). Imatinib, ein Tyrosinkinaseinhibitor, der seit Jahren erfolgreich in der Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren verwendet wird und durch die induzierte Größenreduktion des Tumors eine limitierte Chirurgie ermöglicht, geht mit Durchfällen und ausgeprägten abdominellen Schmerzen einher (18). Während die meisten Substanzen zur targeted therapy präoperativ abgesetzt werden sollten, ist Imatinib perioperativ weiter zu applizieren. Der Chirurg sieht sich somit postoperativ mit dem Problem konfrontiert, medikamentöse Nebenwirkungen von Symptomen zu unterscheiden, die auf ein chirurgisches Problem wie das Frühstadium einer Anastomoseninsuffizienz hindeuten.

Eine intensivere Therapie führt nicht zwangsläufig zu einem onkologischen Benefit. Die Addition von Cetuximab zur neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom führt zu einer subadditiven Interaktion mit Verringerung der Rate von Patienten, die eine Tumorregression > 50 Prozent aufweisen (19). In einer randomisierten Phase-3-Studie hatten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zusätzlich zu einer systemischen Chemotherapie mit Bevacizumab auch Cetuximab erhielten, ein verkürztes progressionsfreies Überleben und eine schlechtere Lebensqualität als die Patienten, die lediglich mit Bevacizumab behandelt wurden (20).

Substanzen zur so genannten zielgerichteten Therapie beeinflussen also die Chirurgische Onkologie und die Onkologische Chirurgie bei der Festlegung des individuell aussichtsreichsten multimodalen Therapiekonzepts, bei der Terminierung der Operation innerhalb dieses Konzepts, bei der intraoperativen Bewertung des geplanten Resektionsausmaßes und bei der Betreuung des Patienten in der postoperativen Phase. Zur Erhöhung der Patientensicherheit sind experimentelle und klinische Studien zum Einfluss solcher neuen Substanzen vor allem auf die Heilung von Anastomosen und Wunden vor ihrer Anwendung in der neoadjuvanten Therapie zu fordern.

Priv.-Doz. Dr. med. Kia Homayounfar

Dr. med. Jens Sperling

Prof. Dr. med. Michael Ghadimi

Universitätsklinikum Göttingen

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0614

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