ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenOnkologie 1/2014Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Was ist die beste Therapie ?

Supplement: Perspektiven der Onkologie

Lokal begrenztes Prostatakarzinom: Was ist die beste Therapie ?

Dtsch Arztebl 2014; 111(6): [10]

Stöckle, Michael; Bussar-Maatz, Roswitha; Kristiansen, Glen; Wiegel, Thomas

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Für Patienten mit lokal begrenztem Prostatakarzinom gibt es vier anerkannte Behandlungsoptionen. In Bezug auf ihre Sicherheit und Effektivität sind sie bislang aber nicht in prospektiven randomisierten Studien verglichen worden. Diese Lücke wird die PREFERE-Studie schließen.

Adenokarzinom der Prostata: Gut differenziertes Karzinom mit atypischen, einreihig von Tumorepithelien ausgekleideten Drüsen, die vergrößerte Zellkerne haben. Foto: Glen Kristiansen, Universität Bonn
Adenokarzinom der Prostata: Gut differenziertes Karzinom mit atypischen, einreihig von Tumorepithelien ausgekleideten Drüsen, die vergrößerte Zellkerne haben. Foto: Glen Kristiansen, Universität Bonn

Durch die verbesserte Früherkennung und den pathohistologischen Nachweis kleinster Tumorzellverbände ist es beim Prostatakarzinom (PCA) in den letzten Jahren zu einer Stadienmigration zugunsten früher und wenig aggressiver Tumorerkrankungen gekommen.

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Während für viele maligne Erkrankungen durch eine frühzeitige Behandlung das Überleben, auch das rezidivfreie, signifikant verbessert wurde oder sogar eine Heilung möglich ist, wird beim PCA möglicherweise nur die Therapiephase mit ihren möglichen Nebenwirkungen zeitlich nach vorn verlagert. Vermutlich sind die meisten dieser Patienten mit den heute angewandten Behandlungsstrategien übertherapiert und könnten auch zu einem späteren Zeitpunkt noch mit einem kurativen Ansatz und gleichbleibender PCA-spezifischer Überlebensrate behandelt werden.

Therapeutisch gibt es derzeit im Wesentlichen vier Strategien:

  • radikale Prostatektomie (RP)
  • perkutane Strahlentherapie (RT)
  • permanente Seed-Implantation (PSI, Brachytherapie) und
  • aktive Beobachtung (active Surveillance, AS).

Alle Leitlinien großer Fachgesellschaften sind sich einig, dass beim Niedrigrisiko-Patienten alle vier Strategien primäre Behandlungsoptionen darstellen und dass ihre Ergebnisse mit hoher Wahrscheinlichkeit vergleichbar sind (1, 2). Die Empfehlungen der internationalen Leitlinien stützen sich auf monozentrische und multizentrische retrospektive Vergleichsstudien zu den unterschiedlichen Therapieformen (13). Bei „frühem intermediärem“ Risiko existieren solche Empfehlungen bei der PSI und bei der AS nicht (1). Jedoch hat sich die Bewertung des Gleason Score in den letzten Jahren vor allem nach der Modifikation der International Society of Uro-Pathology 2005 verändert. Ein wesentlicher Anteil der aktuellen, hiernach gradierten Karzinome mit einem Gleason Score von 7 wären früher als Gleason- Score-6-Tumoren diagnostiziert worden (46). Aus diesem Grund ist es wahrscheinlich, dass auch Patienten mit einem „frühen intermediären Risiko“ (Gleason-Muster 3 + 4) eine Brachytherapie erhalten oder aktiv beobachtet werden könnten.

Die am häufigsten verwendete Therapie ist die RP. Sie ist bisher als einziges Behandlungskonzept mit einer nicht kurativ intendierten Strategie (sogenanntes „watchful waiting“) prospektiv-randomisiert verglichen worden. Dabei zeigte sich eine signifikante Reduktion tumorbedingter Todesfälle (7).

Der grundsätzliche Wert der RT beim PCA ist durch eine randomisierte Phase-III-Studie, allerdings bei lokal fortgeschrittenem Tumor, belegt worden (Widmark 2009). Sowohl nach der deutschen S3-Leitlinie (3, 8) als auch nach der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Urologie von 2011 (1) ist die perkutane RT bei lokal begrenztem PCA der Risikogruppe „low risk“ (PSA < 10 ng/ml, < T2b, Gleason Score < 7a) die primäre Therapieoption.

Prospektive Vergleichsstudien fehlen

Die Brachytherapie wurde bei PCA im Jahre 1983 von einer dänischen Arbeitsgruppe in die Klinik eingeführt (9). Während es, ähnlich wie bei der perkutanen Bestrahlung und der radikalen Prostatektomie, große einzelne Serien mit mehr als tausend behandelten Patienten zur PSI gibt, fehlen dennoch prospektiv-randomisierte Vergleiche zwischen den verschiedenen Therapieformen. Trotzdem finden sich in den Leitlinien klare Hinweise auf die Einsatzmöglichkeiten der PSI (1, 10). Die AS basiert auf einer Fallbeobachtung von 299 Patienten, die im Jahr 2005 von Laurence Klotz in Toronto publiziert wurde und eine Rate von Prostata-spezifischen Todesfällen von nur 0,8 Prozent aufwies (11). Bis Mai 2010 wurde weltweit über circa 2 500 Patienten berichtet, die im Rahmen von AS-Protokollen behandelt wurden, nur etwa 200 dieser Patienten hatten eine Überwachungszeit von > 10 Jahren (12).

Die prognostisch günstigen Subgruppen mit niedrigem Risiko und auch frühe Stadien des intermediären Risikos sind hinsichtlich ihrer optimalen Behandlung noch unzureichend erforscht. Nach derzeitigem Erkenntnisstand liegen keine Daten aus prospektiv-randomisierten Studien vor, die die Effektivität der vier Therapiestrategien und deren Nebenwirkungsprofil vergleichend untersucht haben. Weltweit existiert nur eine einzige Studie, nämlich aus Großbritannien, in der die Behandlungsmodalitäten RP, RT und AS prospektiv geprüft werden (ProtecT-Studie).

Die PREFERE-Studie soll nun die zentrale Frage nach der optimalen Therapie des frühen Prostatakarzinoms beantworten. Es handelt sich um eine multizentrische randomisierte Studie für Patienten mit einem Prostatakarzinom niedrigen oder frühen intermediären Risikos. Dabei werden die vier nach der deutschen S3-Leitlinie und den internationalen Leitlinien empfohlenen Behandlungsoptionen „radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie, permanente Seed-Implantation und aktive Überwachung“ auf ihre Effektivität, aber auch ihre potenziellen Nebenwirkungen geprüft und verglichen. In vier Jahren sollen 7 600 Patienten eingeschlossen werden. Ihnen wird nach ihrer persönlichen Präferenz, das heißt Ausschluss von einer oder zwei Therapieoptionen, in einem zwei- bis vierarmigen Studiendesign per Randomisation eine der oben genannten Therapieformen zugeteilt. Um möglichst vergleichbare Eingangskriterien zu erhalten, werden alle Stanzbiopsien (entsprechend der S3-Leitlinie mindestens zehn) durch ein Panel von Referenzpathologen begutachtet (14).

Daten höchster Evidenz erwartet

Der primäre Endpunkt ist das Prostatakarzinom-spezifische Überleben. Neben den üblichen tumorspezifischen Parametern werden während der gesamten Laufzeit mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Jahren relevante Lebensqualitätsparameter mit Hilfe etablierter Instrumente erhoben. Als Referenztherapie wurde in dem Studiendesign die radikale Prostatektomie gewählt, weil nur für sie eine Evidenz höchster Stufe bezüglich Progression und Mortalität vorliegt. In einem „Nicht-Unterlegenheits-Design“ werden die anderen drei Verfahren einzeln gegen diese Referenztherapie verglichen. Mehr als einhundert Prüfzentren, die alle vier Therapieformen qualitätsgesichert anbieten, sowie auch über 1 000 niedergelassene Urologen nehmen an der Studie teil.

Die Studie wurde von einer in Deutschland bisher einmaligen Koalition aus den Fachgesellschaften für Urologie (DGU) und für Radioonkologie (DEGRO), den entsprechenden Berufsverbänden, der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe, den gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen, ihren Spitzenverbänden, dem Patientenbeauftragten der Bundesregierung, dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) und den Selbsthilfegruppen unter Beteiligung namhafter Biostatistiker konzipiert. Sie wird von der Deutschen Krebshilfe sowie den gesetzlichen und privaten Kran­ken­ver­siche­rungen finanziert. Dass wir in Deutschland dazu die Möglichkeit bekommen haben, wird auch international mit Respekt gesehen.

Prof. Dr. med. Michael Stöckle, Roswitha Bussar-Maatz

Klinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinik Homburg/Saar

Prof. Dr. med. Glen Kristiansen

Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Bonn

Prof. Dr. med. Thomas Wiegel

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Universität Ulm

Die Auswahl der Autoren vertritt das Steering-Komitee

@Literatur und Steering-Komitee im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0614

1.
Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla, Joniau S, Mason M, Matveev V, Mottet N, Schmid HP, van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F: EAU Guidelines on prostate cancer. Part 1: Screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011; 59: 61–71. CrossRef MEDLINE
2.
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3.
Wenz F, Martin T, Böhmer D, Martens S, Sedlmayer F, Wirth M, Miller K, Heidenreich A, Schrader M, Hinkelbein W, Wiegel T: The German S3 Guideline Prostate Cancer : Aspects for the radiation oncologist. Strahlenther Onkol 2010; 186: 531–4. CrossRef MEDLINE
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Widmark A, Klepp O, Solberg A, Damber JE, Angelsen A, Fransson P, Lund JA, Tasdemir I, Hoyer M, Wiklund F, Fosså SD; Scandinavian Prostate Cancer Group Study 7; Swedish Association for Urological Oncology 3: Endocrine treatment, with or without radiotherapy, in locally advanced prostate cancer (SPCG-7/SFUO-3): an open randomised phase III trial. Lancet. 2009; 373: 301–8. CrossRef MEDLINE
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Kristiansen G, Stöckle M, Albers P, Schmidberger H, Martus P, Wellek S, Härter M, Bussar-Maatz R, Wiegel T: The importance of pathology in the German prostate cancer study PREFERE. Pathologe 2013; 34: 449–62. CrossRef MEDLINE
Die Auswahl der Autoren vertritt das Steering-Komitee
1.Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla, Joniau S, Mason M, Matveev V, Mottet N, Schmid HP, van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F: EAU Guidelines on prostate cancer. Part 1: Screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol 2011; 59: 61–71. CrossRef MEDLINE
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3.Wenz F, Martin T, Böhmer D, Martens S, Sedlmayer F, Wirth M, Miller K, Heidenreich A, Schrader M, Hinkelbein W, Wiegel T: The German S3 Guideline Prostate Cancer : Aspects for the radiation oncologist. Strahlenther Onkol 2010; 186: 531–4. CrossRef MEDLINE
4.Billis A, Guimaraes MS, Freitas LL, Meirelles L, Magna LA, Ferreira U: The impact of the 2005 international society of urological pathology consensus conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in needle biopsies. J Urol 2008; 180: 548–52; discussion: 552–43. MEDLINE
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11.Martin T, Wenz F, Böhmer D, Sedlmayer F, Hinkelbein W, Henkel TO, Miller K, Wiegel T: Radiation therapy for prostate cancer in the new S3 guideline. Part 2: postoperative radiation therapy and brachytherapy. Urologe A 2010; 49: 216–20. CrossRef MEDLINE
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14.Kristiansen G, Stöckle M, Albers P, Schmidberger H, Martus P, Wellek S, Härter M, Bussar-Maatz R, Wiegel T: The importance of pathology in the German prostate cancer study PREFERE. Pathologe 2013; 34: 449–62. CrossRef MEDLINE

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Florian Koerber
am Dienstag, 24. Juni 2014, 10:49

Kosten-Nutzen-Studie zur Active Surveillance für deutsches Gesundheitssystem

http://www.biomedcentral.com/1472-6963/14/163

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