ArchivDeutsches Ärzteblatt8/2014Bedeutung des Komplementsystems für die altersabhängige Makuladegeneration

MEDIZIN: Originalarbeit

Bedeutung des Komplementsystems für die altersabhängige Makuladegeneration

The role of the complement system in age-related macular degeneration

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(8): 133-8; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0133

Weber, Bernhard H. F.; Charbel Issa, Peter; Pauly, Diana; Herrmann, Philipp; Grassmann, Felix; Holz, Frank G.

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Hintergrund: Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine häufige Erkrankung der Netzhaut im höheren Lebensalter. In Europa sind etwa 1,6 % der über 55-Jährigen und über 13 % der über 85-Jährigen an der Spätform mit zum Teil hochgradiger Sehbehinderung erkrankt. Umweltabhängige Faktoren und starke genetische Effekte beeinflussen die Entwicklung der AMD.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literatursuche in der Datenbank PubMed mit Suchbegriffen „age-related macular degeneration“, „risk factor“, „complement“, „therapy“. Berücksichtigt wurden Artikel aus dem Zeitraum April 2001 bis November 2013. Die Webseite www.clinicaltrials.gov wurde in die Suche nach relevanten klinischen Studien einbezogen.

Ergebnisse: Höheres Lebensalter und Rauchen sind bestätigte Risikofaktoren für eine AMD. Darüber hinaus haben genetische Assoziationsstudien Signalwege identifiziert, die dem Komplementsystem der angeborenen Immunität eine zentrale Rolle bei der Pathogenese zuschreiben. Mehrere klinische Studien, die gezielt diese Pathomechanismen adressierten, sind jedoch eher enttäuschend verlaufen, allerdings zeigte Lampalizumab in einer Phase-II-Studie eine verminderte Progression der geografischen Atrophie durch Blockade des Komplement-Faktor-D. Ein Risikomodell, basierend auf 13 genetischen Markern, weist bei Anlageträgern auf einen positiven prädiktiven Wert von 5,1 % (Altersgruppe 65 bis 69 Jahre) bis 91,7 % (Altersgruppe ≥ 85 Jahre). Beachtet werden sollte, dass bei 50 % der AMD-Patienten die Erkrankung nicht mit diesen Markern assoziiert ist.

Schlussfolgerung: Eine genetische Testung zur Bestimmung des Erkrankungsrisikos ist bisher nicht sinnvoll. Neuere Studien lassen sich durch pathophysiologische Erkenntnisse leiten, konnten bisher aber bis auf eine Ausnahme keine positiven Ergebnisse liefern.

LNSLNS

Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine sich spät manifestierende progrediente Erkrankung der zentralen Netzhaut. Sie gilt in den westlichen Industrienationen als die häufigste Ursache für einen irreversiblen Sehverlust jenseits des 55. Lebensjahres. Bei allen ethnischen Gruppen ist mit zunehmendem Alter ein starker Anstieg an AMD-Fällen zu verzeichnen (1). Bei weitem am häufigsten tritt die AMD bei Menschen europäischer Abstammung auf, gefolgt von Asiaten, Lateinamerikanern und Afrikanern. Die Prävalenz der Spätformen beträgt in Europa, Australien und den Vereinigten Staaten etwa 1,6 % (> 55 Jahre) und nimmt bei den über 85-Jährigen auf über 13 % zu (2). Aufgrund demografischer Entwicklungen der nächsten Jahre ist mit einem weiteren Anstieg der Anzahl der Betroffenen zu rechnen (3).

Die AMD lässt sich in eine Früh- und eine Spätform klassifizieren. Die Erkrankung beginnt als Frühform häufig unbemerkt und langsam. Als erste Symptome können dem Patienten eine Abnahme der Sehschärfe, unspezifisches Verschwommensehen und später auch Verzerrtsehen auffallen. Die klinische Untersuchung im frühen Stadium zeigt typischerweise fokale extrazelluläre Ablagerungen („Drusen“) unter dem retinalen Pigmentepithel im zentralen Netzhautbereich (Makula) (Abbildung 1a) (4).

Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration
Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration
Abbildung 1
Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration

Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es zur Entwicklung der Spätform kommen, die unbehandelt zum Verlust der zentralen Sehschärfe und zur Ausbildung eines zentralen Gesichtsfeldausfalls führt (4). Damit ist beispielsweise Lesen, das Erkennen von Gesichtern oder eine selbstständige Lebensführung häufig nicht mehr möglich. Das periphere Gesichtsfeld und somit die Orientierungsfähigkeit bleibt in der Regel erhalten.

Die Spätform kann sich in einer atrophischen („trockenen“; geografische Atrophie) (Abbildung 1b) oder einer neovaskulären („feuchten“) Form (Abbildung 1c) manifestieren, wobei beide Ausprägungsformen im selben Auge auch gleichzeitig vorliegen können (4). Der Funktionsverlust verläuft bei der aktiven neovaskulären Form in den meisten Fällen innerhalb von Tagen bis Wochen, wohingegen die atrophische Form langsam über mehrere Jahre fortschreitet, sich allerdings nicht auf die makuläre Netzhaut beschränkt.

Derzeit liegt der einzige Therapieansatz, um das Risiko für eine Progression in eine AMD-Spätform zu reduzieren, in der Einnahme bestimmter Nahrungsergänzungsmittel (Vitamin E, Vitamin C, Zink und Betakarotin beziehungsweise Lutein/Zeaxanthin). Dies wurde jedoch nur für Patienten mit einer fortgeschrittenen Frühform gezeigt („intermediäre AMD“), bei der die Übergangswahrscheinlichkeit in eine Spätform um bis zu 25 % reduziert wurde (5). Liegt bereits eine Spätform vor, besteht nach den AREDS-Studien keine Wirksamkeit dieser Behandlung mehr. Die Evidenz dieser Therapie wurde 2012 in einem Cochrane Übersichtsartikel als moderat angegeben (5). In einer Folgestudie mit über 4 200 Teilnehmern konnte kein weiterer Nutzen durch die Gabe von Omega-3-Fettsäuren und Lutein/Zeaxanthin gezeigt werden, jedoch wurde anhand der Daten die Möglichkeit einer Substitution von Betakarotin durch Lutein/Zeaxanthin diskutiert (6, 7). Betakarotin hatte sich als Risikofaktor für die Entwicklung von Bronchialkarzinomen bei (Ex-)Rauchern erwiesen. Auch scheint die Einnahme von Vitamin E das Risiko des Auftretens eines Prostatakarzinoms zu erhöhen (8).

Für Patienten mit aktiver neovaskulärer AMD ist seit wenigen Jahren die wiederholte Applikation von Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF, „vascular endothelial growth factor“) in den Glaskörperraum die Therapie der Wahl (4). Diese wirksame Therapie wird auch bei anderen Makulaerkrankungen mit sekundären chorioidalen Neovaskularisationen angewendet, wie bei hoher Myopie und Pseudoxanthoma elasticum. Hat sich jedoch bereits eine irreversible Degeneration unter anderem der Photorezeptoren ausgebildet, ist auch mit dieser Behandlung keine Verbesserung mehr zu erzielen (9).

Für die geografische Atrophie steht derzeit noch keine Therapie zur Verfügung, wenngleich mehrere Ansätze präklinisch und klinisch untersucht werden (10, 11). Die weitere Entwicklung wirksamer Therapien der AMD kann durch ein vertieftes Verständnis der komplexen Pathogenese mit Identifikation relevanter Stoffwechselwege wesentlich befördert werden.

Risikofaktoren

Die AMD ist eine komplexe, multifaktorielle Erkrankung mit demografischen, umweltbedingten und genetischen Risikofaktoren (12, 13). Die stärkste demografische Assoziation für die Ausbildung einer AMD besteht mit dem Alter. Rauchen wiederum stellt einen hochsignifikanten Umweltfaktor dar (Odds Ratio [OR] für Raucher: 3,11; OR für Ex-Raucher: 1,34) (2). Darüber hinaus sind keine weiteren individuellen Risikofaktoren etabliert.

Die Heritabilität der AMD, das heißt das Maß der Erblichkeit, das durch umweltbedingte und genetische Faktoren beeinflusst wird, wird auf einen relativen hohen Wert zwischen 45 und 70 % geschätzt (14). In jüngster Zeit haben Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) und eine internationale multizentrische Metaanalyse von mehr als 18 individuellen GWAS-Datensätzen, die zusammen über 17 000 AMD-Fälle und 60 000 Kontrollindividuen einschlossen (15), dazu beigetragen, Genvarianten in insgesamt 19 chromosomalen Regionen mit der AMD-Erkrankung zu assoziieren (eTabelle 1). Dabei wurden für eine komplexe Erkrankung ungewöhnlich starke Effekte (hohe Odds Ratios) für den Genort auf Chromosomenabschnitt 1q32, der das Gen für den Komplementfaktor H (CFH, „complement factor H“) trägt (1618) und auf Chromosomenabschnitt 10q24, der die Gene ARMS2/HTRA1 umfasst (19, 20), gemessen. Solche genetischen Befunde erlauben erstmals eine Reihe von biologischen Signal- und Stoffwechselwegen, vorrangig das Komplementsystem der angeborenen Immunität, aber auch den Atherosklerose-Signalweg, den Kollagen-/extrazellulären-Matrix-Metabolismus oder den kontrollierten Zelltod (Apoptose), kausal mit der Entwicklung der AMD in Verbindung zu bringen (eTabelle 1) (15). Daraus könnten sich bisher nicht gekannte Möglichkeiten der Anwendung ergeben, sowohl bei der genetischen Risikoprädiktion als auch bei der gezielten Entwicklung therapeutischer Ansätze.

Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Tabelle
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten
eTabelle 1
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten

Bedeutung der genetischen Befunde für die Risikoprädiktion

Zurzeit zählt die genetische Diagnostik nicht zum Standardvorgehen bei der Diagnose oder Behandlung der AMD. Allerdings sind viele, teils sehr starke genetische Risikovarianten mit AMD assoziiert, die zwischen 15 % und 65 % des genetischen Risikos erklären können (15). Aufgrund des hohen genetischen Risikos gilt die AMD als paradigmatisch für eine genetische Risikoberechnung bei komplexen Krankheiten.

Mehrere Studien haben das AMD-Risiko auf der Basis von genetischen und klinischen Risikofaktoren modelliert. Ein Maß für die Güte solcher Vorhersagen ist der „area-under-the-curve“(AUC)-Wert einer „receiver operating characteristic“(ROC)-Kurve. Eine solche ROC-Kurve beschreibt die wahren positiven (Sensitivität) im Vergleich zu den falsch positiven (1 – Spezifität), also die Präzision, mit der sowohl erkrankte Personen als auch Personen, die nicht erkranken werden, vorhergesagt werden können. Ein perfektes Risikomodell würde eine Sensitivität und eine Spezifität von jeweils 100 % und einen zugehörigen AUC-Wert von 1,0 besitzen. In der Praxis wird dieser Wert allerdings kaum erreicht. Beispielsweise hat Grassmann et al. (21) ein Risikomodell basierend auf dreizehn häufigen, genetischen Faktoren für die AMD entwickelt und dabei einen AUC-Wert von 0,82 beschrieben. Auf der Grundlage dieses Modells lassen sich fünf Risikogruppen differenzieren, wobei knapp die Hälfte aller Patienten mit einer Spätform der AMD in die Risikokategorien 4 und 5 fallen und damit ein deutlich erhöhtes genetisches Risikoprofil aufweisen. Somit können potenziell die Hälfte aller AMD-Patienten mit Hilfe dieses Modells mit einem positiv prädiktiven Wert zwischen 5,1 % (Altersgruppe der 65- bis 69-Jährigen in Risikogruppe 4) und 91,7 % (Altersgruppe der 85-Jährigen und älter in Risikogruppe 5) vorhergesagt werden. Zudem erlaubt das Modell die Vorhersage von etwa 50 % der Kontrollen mit negativ prädiktiven Werten von 96,3 % bis 99,9 %. Allerdings fallen 50 % der AMD-Patienten in die Risikogruppen 1–3, so dass für diese Patienten davon ausgegangen werden muss, dass deren Erkrankung ursächlich nicht mit den bekannten häufigen genetischen Faktoren zu erklären ist. Durch Hinzunahme von nichtgenetischen Faktoren, wie zum Beispiel Rauchen oder Alter, konnten rein genetische Modelle jedoch nicht signifikant verbessert werden (2224).

Um die Vorhersagekraft aktueller Risikomodelle zu verbessern, wird es entscheidend sein, weitere – auch seltene – genetische Risikovarianten bei der AMD zu identifizieren. Beispielsweise konnte eine seltene proteinkodierende Variante im CFH-Gen (Arg1210Cys) 40-mal bei 2 423 AMD-Fällen gefunden werden, jedoch lediglich einmal bei 1 122 Kontrollindividuen (25). Das entspricht einer Odds Ratio von etwa 18 und kann damit etwa 1 % der genetischen Varianz erklären. Träger dieser Varianten wiesen einen signifikant früheren Beginn der Erkrankung von bis zu 6 Jahren im Vergleich zu AMD-Patienten ohne diese Variante auf. Weitere solcher seltenen Genvarianten sind wahrscheinlich mit dem Krankheitsbild der AMD assoziiert. Eine Einbeziehung dieser zusätzlichen genetischen Information sollte es erlauben, bestehende Risikomodelle zu verbessern, und damit die erklärte genetische Varianz zu erhöhen.

Therapeutische Modulation der Komplementkaskade

Die Behandlung der neovaskulären Form der AMD wird heute bereits erfolgreich mit anti-VEGF-Medikamenten (Ranibizumab, Aflibercept als arzneimittelrechtlich zugelassene Präparate; Bevacizumab in der Off-label-Nutzung) durchgeführt (26). Die Entwicklung neuer Präparate ist daher gegenwärtig eher im Bereich der Therapie der geografischen Atrophie von Interesse. Eine Vielzahl solcher AMD-Therapeutika befinden sich in klinischen (Tabelle) und präklinischen (eTabelle 2) Phasen wobei auffällt, dass einer systemischen oder lokalen therapeutischen Modulation der Komplementaktivierung große Bedeutung beigemessen wird.

Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)
eTabelle 2
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)

Das Komplementsystem ist ein löslicher Teil des angeborenen Immunsystems. Drei verschiedene Komplementwege aktivieren Enzymkaskaden, die terminal zum Zelltod führen (eGrafik). Zudem entstehen inflammatorische, chemotaktische Proteine, die eine Entzündung hervorrufen (C3a, C5a) und opsonierende Proteine, die weitere Immunzellen anlocken (C3b). Das Komplementsystem lässt sich durch verschiedene Klassen von Therapeutika modulieren wobei alle Ebenen der Kaskade beeinflusst werden können.

Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen
Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen
eGrafik
Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen

Chemische Substanzen wie Tandospirone, ein Serotonin-Rezeptor-Agonist, werden auf ihre lokale neuroprotektive und antiinflammatorische Wirkung erprobt (eGrafik, Tabelle, eTabelle 2). Dagegen wirken Protein-bindende und -inhibierende Substanzen, wie Antikörper (LFG316, FCFD4514S, Eculizumab), Peptide (POT-4) oder Aptamere (ARC1905) gezielt auf einen Bestandteil des Komplementsystems (zum Beispiel C3, C5, CFD). Aktuell ist festzustellen, dass eine Reihe dieser klinischen Studien bereits vorzeitig aufgrund enttäuschender Zwischenergebnisse oder aber ohne Angabe von Gründen beendet wurden (Tabelle). Nach ersten vorab veröffentlichten Daten zeigt dagegen das Antikörperfragment Lampalizumab zur Blockade des Komplement-Faktor-D vielversprechende Effekte in einer Phase-II-Studie. Die Option von Gentherapien, durch die Komplement-regulierende Proteine exprimiert werden (zum Beispiel CD46, CD59) sowie die Injektion von rekombinanten Proteinen (zum Beispiel C1-INH, sCR1, CFH) werden in präklinischen Studien untersucht (eGrafik, eTabelle 2). Die aufgeführten Medikamente weisen ein großes Ziel- und Präparatespektrum auf.

Im Sinne einer personalisierten Medizin ist vorstellbar, dass künftige AMD-Therapien unter anderem vom individuellen genetischen Risikoprofil des Patienten abhängen. Nach genetischer Stratifizierung könnten Patienten mit einem entsprechenden genetischen Risikoprofil und einem damit zu erwartenden maximalen Nutzen einer Therapie zugeführt werden, wohingegen Patienten ohne eine entsprechende genetische Disposition von potenziellen Therapie-immanenten Nebenwirkungen geschützt werden könnten. Auf eine Diskussion der Vor- und Nachteile wie auch der ethischen und logistischen Problematik einer personalisierten Medizin sei verwiesen (2729).

Offene Fragen zur klinischen Relevanz der bekannten AMD-Risikovarianten

Gerade die neueren molekulargenetischen Erkenntnisse (Tabelle 1) legen den Grundstein für derzeitige und künftige klinische Studien, die verstärkt eine systemische oder lokale therapeutische Modulation der Komplementaktivierung bei der AMD zum Ziel haben (Tabelle, eTabelle 2). Offen ist die Frage, in welchem Erkrankungsstadium mit einer Komplementregulation therapeutische Effekte erreicht werden können. Die derzeitige Evidenz lässt zwar den Rückschluss auf einen kausalen Zusammenhang zwischen einer dysregulierten Komplementaktivierung und der AMD-Pathogenese zu, jedoch bleibt zunächst unklar, ob die Progression von frühen zu späten Erkrankungsstadien ähnlich wie die Entwicklung einer AMD von den bekannten Risikovarianten und somit den hier diskutierten Signalwegen beeinflusst wird (24, 3033). Daten zur Wechselwirkung genetischer Varianten mit umweltabhängigen Faktoren („gene-environment interaction“), zum Beispiel der Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, sind bisher ebenfalls nicht zufriedenstellend geklärt (31, 34). Daher können Therapieempfehlungen derzeit nicht auf Grundlage eines bestimmten Genotyps modifiziert werden.

Es ist derzeit unbekannt, welche Rolle die Komplementaktivierung bei Spätformen der AMD spielt. Zum einen scheinen Komplementvarianten gleichermaßen wichtig für die Entwicklung beider AMD-Spätformen zu sein (35, 36). Dies gilt ebenso für AMD-assoziierte Varianten in Genen, die nicht mit der Komplementkaskade in Verbindung stehen. Somit müssten zusätzliche genetische und/oder Umweltfaktoren erklären, ob sich eine neovaskuläre Komplikation oder eine geografische Atrophie entwickelt. Zum anderen wurde weder eine Assoziation von genetischen Varianten in Komplementprotein-kodierenden Genen mit der Progression einer bereits vorhandenen geografischen Atrophie gefunden (37), noch konnte abschließend ein Einfluss auf die Therapieeffizienz mit VEGF-Antagonisten bei der neovaskulären AMD gezeigt werden (38).

Es ist festzuhalten, dass aufgrund des derzeit verfügbaren Therapieregimes eine molekulargenetische Diagnostik bei der AMD keinen zusätzlichen individuellen Nutzen bietet.

Resümee

Eine Vielzahl von Belegen aus immunhistologischen, genetischen und proteinbiochemischen Studien weist auf eine grundlegende Rolle des Komplementsystems in der Ätiologie der AMD hin. Eine genetisch determinierte, pathologisch erhöhte systemische Komplementaktivierung hat möglicherweise erhebliche Auswirkungen auf die alternde Makula mit vielfältigen Veränderungen einschließlich pathologischer Ablagerungen in der subretinalen extrazellulären Matrix im Sinne eines „locus minoris resistentiae“. Darüber hinaus haben Veränderungen von Komplementproteinen möglicherweise spezifische lokale Auswirkungen, wie beispielsweise eine beeinträchtigte Kontrolle der Komplementaktivierung im Bereich des retinalen Pigmentepithels und der darunterliegenden extrazellulären Bruch‘schen Membran.

Eine medikamentöse Modulation von Prozessen der Komplementkaskade muss eine Balance finden zwischen der vorteilhaften Wirkung einer Inhibition der Komplementaktivierung und dem Erhalt einer ausreichenden funktionellen Aktivität für physiologisch erforderliche Immunantworten. Dies ist vor allem bei chronischen Erkrankungen wie der AMD wichtig, bei denen in der Regel Behandlungen über lange Zeiträume erfolgen. Idealerweise würde der pharmakologische Effekt nur an den bei der AMD dysregulierten Komponenten der Komplementkaskade modulatorisch angreifen, ohne wesentliche (systemische) Auswirkungen auf die übrige Komplementregulation zu haben. Vor diesem Hintergrund erscheint der Krankheitsbezug einzelner Komponenten des Komplementsystems auf die AMD-Entwicklung, den Phänotyp und die Erkrankungsprogression bisher aber noch unzureichend untersucht. Es wäre wünschenswert, in Mechanismen einzugreifen, welche die Erkrankungsprogression beeinflussen und nicht lediglich eine Erkrankungsprädisposition bedingen. Es sind auch weitere Untersuchungen notwendig, um zu klären, ob die Dysregulation der systemischen oder der lokalen Komplementaktivierung oder beides die wesentlichen Determinanten der AMD-Pathogenese sind. Solche Studien werden möglicherweise einen Einfluss auf die bevorzugte Verabreichung (lokal versus systemisch) von Medikamenten haben. Dabei bietet sich am Auge eine lokale Applikation unter Minimierung systemischer Nebenwirkungen an, wie es bereits sehr erfolgreich bei der anti-VEGF-Therapie für die neovaskuläre Form der AMD gezeigt wurde.

Interessenkonflikt
Prof. Charbel Issa erhielt Studienunterstützung von den Firmen Heidelberg Engineering und Novartis. Er wurde honoriert für Vorträge und erhielt Reisekostenerstattung von den Firmen Novartis und Bayer.

Dr. Pauly bekam Studienunterstützung (Drittmittel) von ProRetina Deutschland.

Grassmann, MSc, erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von ProRetina Deutschland.

Prof. Holz wurde honoriert für Beratertätigkeit und für Vorträge von den Firmen Acucela, Alcon, Allergan, Genentech, Novartis, Roche, Merz, Heidelberg Engineering und Bayer. Er bekam Reisekosten- und Kongressgebührenerstattung von den Firmen Roche, Novartis, Genentech und Bayer. Studienunterstützung wurde ihm zuteil durch die Firmen Bayer, Novartis, Genentech, Acuela und Pfizer.

Prof. Weber wurde honoriert für Beratertätigkeiten und Vorträge und erhielt Reisekostenerstattung von den Firmen Alcon und Novartis.

Dr. Herrmann erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 7. 2013, revidierte Fassung angenommen: 24. 1. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Frank G. Holz
Universitäts-Augenklinik Bonn, Ernst-Abbe-Straße 2, 53127 Bonn
Frank.Holz@ukb.uni-bonn.de

Prof. Dr. rer. nat. Bernhard H. F. Weber
Institut für Humangenetik
Universität Regensburg, Franz-Josef-Strauß-Allee 11, 93053 Regensburg
bweb@klinik.uni-regensburg.de

Zitierweise
Weber BHF, Charbel Issa P, Pauly D, Herrmann P, Grassmann F, Holz FG: The role of the complement system in age-related macular degeneration. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(8): 133–8. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0133

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit0814

eTabellen und eGrafik:
www.aerzteblatt.de/14m0133

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Institut für Humangenetik, Universität Regensburg: Prof. Dr. rer. nat. Weber, Dr. rer. nat. Pauly, Grassmann, MSc
Universitäts-Augenklinik, Universität Bonn: Prof. Dr. med. Charbel Issa, Dr. med. Herrmann, Prof. Dr. med. Holz
UCL Institute of Ophthalmology, London: Dr. med. Herrmann
Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration
Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration
Abbildung 1
Klinik der altersabhängigen Makuladegeneration
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Tabelle
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) (klinische Studien)
Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen
Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen
eGrafik
Komplementsystem und modulierende Therapeutika in präklinischen und klinischen Phasen
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten
eTabelle 1
Zusammenfassung von AMD-assoziierten häufigen Varianten
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)
eTabelle 2
Komplementsystem-modulierende Therapeutika für die altersabhängige Makuladegeneration (präklinische Studien)
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