ArchivDeutsches Ärzteblatt20/1996Das Sjögren-Larsson-Syndrom in Deutschland: Zufall oder eine Folge des Dreißigjährigen Krieges?

MEDIZIN: Aktuell

Das Sjögren-Larsson-Syndrom in Deutschland: Zufall oder eine Folge des Dreißigjährigen Krieges?

Dtsch Arztebl 1996; 93(20): A-1330 / B-1133 / C-1061

Braun-Quentin, Cordula; Bathke, D.; Pfeiffer, A.

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LNSLNS Das Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) ist eine seltene autosomal rezessive Erbkrankheit, die durch drei Symptome eindeutig gekennzeichnet ist: eine kongenitale generalisierte Ichthyosis, bis zur Pubertät progrediente Para- oder Tetraspastik und mäßige bis schwere mentale Retardierung. Ein charakteristisches Merkmal bilden auch die glitzernden Einlagerungen in der Makula der Netzhaut.
Obwohl Patienten mit diesen Krankheitszeichen schon früher beschrieben wurden (2), ist das Syndrom erst 1957 von den Stockholmer Psychiatern Torsten Sjögren und Tage Larsson abgegrenzt worden (11). In Schweden wird es auch "Västerbottenkrankheit" genannt, stammen doch ein Drittel der bisher publizierten Patienten aus der Region Västerbotten (4). Weltweit wurden mehr als 200 Patienten aus mindestens 23 Ländern mitgeteilt, vor allem aus Großbritannien, Frankreich, Italien und den USA, aber auch aus verschiedenen anderen Ländern. Bis 1980 waren aus Deutschland 16 Patienten mitgeteilt worden (3, 13).
In Nordbayern haben wir in den letzten Jahren nicht weniger als zehn neue Patienten mit SLS untersucht. Wir vermuten, daß diese räumlich begrenzte Häufung des außerhalb Schwedens seltenen Syndroms nicht zufällig ist, sondern historisch erklärt werden kann.


Klinik
Bei Geburt besteht in den meisten Fällen bereits eine generalisierte, oft erythroderme Ichthyosis, die sich im Laufe der Kindheit verstärkt (Abbildung 1). Prädilektionsorte sind der Nacken, die Achseln, die Beugeseite der Extremitäten und der Unterbauch, welche häufig lichenifiziert und gelblich-bräunlich verfärbt sind (Abbildung 2). Die restliche Haut, einschließlich der Kopfhaut, kann feinlamellär oder grobschuppend verändert sein. Das Gesicht ist weniger stark betroffen. Der intensive Juckreiz, an dem viele Kranke leiden, wird durch Kratzspuren angezeigt. Histologisch handelt es sich um eine Proliferations-Hyperkeratose (1).
Die Muskulatur der Säuglinge ist zunächst hypoton. Im Laufe der ersten Lebensjahre entwickeln sie eine spastische Tonuserhöhung mit deutlicher Betonung der Beine. Spitzfußstellung und Kontrakturen der Knie- und Hüftgelenkte als Folge der Spastik sind die Regel. Häufig besteht eine Adduktions-Kontraktur des Daumens, Kontrakturen der oberen Extremitäten sind dagegen selten. Nach der Pubertät ist die Spastik nicht mehr progredient, die meisten Patienten sind dann bereits gehunfähig. Ein Viertel der Sjögren-LarssonPatienten weist eine Kyphose der Brustwirbelsäule auf; ein Drittel ist minderwüchsig. Etwa die Hälfte der Patienten leidet unter zerebralen Krampfanfällen (4).
Die mentale Retardierung äußert sich zunächst in einer verzögerten Sprachentwicklung. Das endgültige Sprachvermögen geht über die Bildung einfacher kurzer Sätze nicht hinaus, zum Teil können nur einzelne Silben geäußert werden. Das Sprachverständnis ist dagegen meist zufriedenstellend, so daß einfache Aufforderungen verstanden und befolgt werden. Die Betroffenen sind im allgemeinen von freundlich zugewandtem Wesen.
Vom vierten Lebensmonat an können glitzernde Einlagerungen ("glistening dots") im Makulabereich der Retina nachgewiesen werden, die als pathognomonisch gelten (Abbildung 3). Sie stellen das morphologische Korrelat einer fettigen Degeneration der retinalen Mikroglia dar (3). Daneben können verschiedenartige Netzhautdegenerationen wie bei einer Retinopathie oder einer Makuladystrophie auftreten. Eine häufige Blepharitis und Keratitis ist Ausdruck der ektodermalen Störung.


Differentialdiagnose und pränatale Diagnostik
Die Diagnose des SLS kann bereits aufgrund der klinischen Befunde zuverlässig gestellt werden. Die pränatale Diagnostik war früher auf die, nicht immer zuverlässige, fetoskopische Hautbiopsie angewiesen. Seit kurzem kann die Diagnose durch den Nachweis der Speicherung von Fettaldehyden in kultivierten Zellen aus Fruchtwasser gestellt werden (9, 12). Bald dürfte jedoch eine molekularbiologische Diagnostik aufgrund der neueren Erkenntnisse möglich sein.
Differentialdiagnostisch muß das sehr seltene RUD-Syndrom in Erwägung gezogen werden. Typisch dafür sind eine erythrodermatische kongenitale Ichthyosis, mentale Retardierung, Hypogonadismus und zerebrale Krampfanfälle. Eine spastische Parese fehlt. Daneben kommen folgende Stoffwechseldefekte in Frage: das Refsum-Syndrom (Ichthyosis vulgaris, Retinopathie, zerebelläre Ataxie, Polyneuritis, Innenohrschwerhörigkeit), die Ahornsirupkrankheit (Photodermatose, progrediente mentale Retardierung, Spastik und Linsentrübung) und das Hartnup-Syndrom (Photodermatose, zerebelläre Ataxie, Pyramidenbahnzeichen, mentale Retardierung).


Prognose
Die Lebenserwartung der Kranken wird auf etwa 30 bis 40 Jahre geschätzt. Es sind aber auch ältere Patienten bekannnt. Todesursache waren früher meist Infektionen, vor allem Peumonien.


Therapie
Die Therapie ist ausschließlich symptomatisch. Für die Hautveränderungen werden Ölbäder und rückfettende Cremes empfohlen. Im Kindesalter werden gute Erfolge mit Nachtkerzenöl (Gamolensäure) erzielt. Regelmäßige Einnahme von niedrig dosierten Vitamin-A-Derivaten (0,25 mg/kg Körpergewicht) führt zu einer Rückbildung der Verhornung. Die Reduktion der Nahrungsfette, ja sogar ausschließliche Fettzufuhr in Form von mittelkettigen oder von ungesättigten Fettsäuren haben einen positiven Effekt auf die Haut. Zur Behandlung der Spastik, vor allem zur Kontrakturprophylaxe wird eine regelmäßige Krankengymnastik empfohlen, der Einsatz von Antispastika, vorsichtig dosiert, kann versucht werden. Oft ist die operative Korrektur der Kontrakturen (Z-Plastik der Achillessehnen, Adduktorentrennung vom Femur) erforderlich. Viele Patienten benötigen eine Sehhilfe, die die Refraktionsanomalie ausgleicht, sowie Verdunkelungsgläser wegen der Lichtempfindlichkeit.


Pathogenese und Ätiologie
Beim SLS wurde eine Vermehrung der Fettalkohole und Fettaldehyde im Plasma, vor allem aber in Fibroblasten nachgewiesen. Diese ist, wie die Untersuchungen von Rizzo und seiner Arbeitsgruppe (8, 9) gezeigt haben, Folge einer verminderten Aktivität eines Enzymkomplexes, der Fettalkohol- NAD+Oxydoreduktase (FAO), der die Oxydation des Fettalkohols zu Fettaldehyden und weiter zu Fettsäuren katalysiert. Inzwischen wurde festgestellt, daß nur die Untereinheit des FAO, welche die Funktion der Fettaldehyddehydrogenase (FALDH) hat, verändert ist. Dadurch erscheinen langkettige, nicht abgebaute Fettaldehyde angereichert, nicht jedoch ungesättigte Fettsäuren. Die toxische Wirkung der starken Anreicherung von langkettigen Fettalkoholen in Zellen der Haut und des Gehirns ist noch nicht geklärt. In der Haut könnten die Fettalkohole zu einer Verschiebung der Lipidzusammensetzung führen und somit ichthyosiforme Hauterscheinungen verursachen.
Mit molekulargenetischen Methoden wurde das SLS auf dem kurzen Arm des Chromosom 17 (genauer: 17p11.2) lokalisiert. Der Beweis, daß die Fettaldehyd-Dehydrogenase am gleichen Genort kodiert wird, wurde kürzlich geliefert (10).


Genetik
Das SLS ist eine typische autosomal-rezessive Erbkrankheit, da sie praktisch nur in Geschwistern und bei beiden Geschlechtern in der gleichen Ausprägung in Erscheinung tritt. Beide Eltern eines Kranken sind (heterozygote) Anlageträger, aber klinisch gesund. Für Kinder besteht deshalb ein Krankheitsrisiko von 25 Prozent.
Das Gen, das zunächst durch anonyme Marker begrenzt worden war, scheint jetzt sequenziert zu sein. Es sollen bereits Mutationen nachgewiesen worden sein, die eine verminderte Aktivität der FALDH befriedigend erklären. Die direkte Genanalyse ist daher in Zukunft möglich und ersetzt die bis dahin angebotene indirekte Genomdiagnostik. Diese geht davon aus, daß man mehrere bekannte "Marker"-Sequenzen mit mehreren Allelen in der Nachbarschaft des Genortes nachweist. Dadurch wird das Chromosom charakterisiert, welches das mutierte Gen enthält. Voraussetzung ist allerdings, daß DNA des Betroffenen und seiner Eltern und eventuell seiner gesunden Geschwister zur Verfügung steht. Da die Markersequenzen dem Genort nicht unmittelbar benachbart sind oder sich sogar innerhalb des Gens befinden, sind (meiotische) Rekombinationen möglich, durch die das Ergebnis verfälscht werden kann. Rekombinationen zwischen zwei Genen infolge crossing over erfolgen um so seltener, je enger zwei gekoppelte DNA-Abschnitte benachbart sind. Als zuverlässigster Marker wurde D17S805 bezeichnet, der jedoch noch etwa 600 kb (0,6 cM) vom Gen entfernt sein dürfte (7). Im Einzelfall muß auch geprüft werden, ob die Familie überhaupt informativ ist, das heißt daß der Marker heterozygot vorhanden ist. Daher werden mehrere Marker zugleich untersucht, die zusammengenommen den Haplotyp des Chromosoms ergeben. Bei diesen Untersuchungen fiel auf, daß das Allel 3 der anonymen Sequenz D17S805 gehäuft mit einer Mutation des Gens für das SLS vorkommt (7). In diesen Fällen "markiert" dieses offenbar das Chromosom 17, auf dem eine Mutation für das SLS liegt. Wenn, wie man annehmen kann, Träger mit dem gleichen Allel wahrscheinlich gemeinsame Vorfahren haben, kann Weg und Verbreitung der Mutation in einer Population sichtbar werden.
Es ist aber auch nicht von vornherein auszuschließen, daß ein weiteres an der Oxydoreduktion der gleichen Fettsäuren beteiligtes Enzym defekt ist. Dieses zweite Gen wäre an einer anderen Stelle des Genoms zu suchen und mit der indirekten Genomdiagnostik des ersten Gens nicht nachzuweisen. Ein Beispiel dafür könnte eine Beobachtung (5) sein, bei der die Erscheinungen des SLS und eine normale FAO-Aktivität festgestellt wurden.


Geschichtliches
Warum tritt in einer Region Deutschlands ein Syndrom gehäuft auf, das hauptsächlich in Schweden beobachtet wird? Eine plausible Erklärung könnten die historischen Ereignisse in Mitteleuropa liefern. Während des Dreißigjährigen Krieges, genauer, während des Schwedenkrieges von 1632 bis 1635, hielten sich schwedische Soldaten unter König Gustav II. Adolf in den fränkischen Städten Nürnberg und Fürth auf, die es mit den Schweden hielten. Im Juli 1632 errichtete die "Schwedische Royal Armee", die aus 18 000 Personen, davon 15 Prozent Schweden, bestand, ein Lager in Nürnberg und blieb dort bis nach einer Schlacht an der Alten Veste nahe Fürth am 3. September 1632. Im Juli 1632 setzte eine Massenflucht der damals überwiegend protestantischen Bevölkerung des Nürnberger Umlands in die schwedischen Verschanzungen ein. Bis Ende September 1632 und zum Teil noch länger lebten annähernd 100 000 fränkische Flüchtlinge mit der schwedischen Royal Armee zusammen. Kontakte zwischen der Bevölkerung und den schwedischen Soldaten sind somit gut vorstellbar. Deshalb vermuten wir, daß die Prävalenz des SLS in Nordbayern auf schwedische Soldaten zurückgeht, die zufällig die Anlage zu SLS hatten. Diese geographisch-historische Hypothese wird gestützt durch die Tatsache, daß die uns bisher bekannten Patienten in Berlin, Weimar und Erfurt aus Gegenden entlang der schwedischen Feldzüge stammen.
Nach der Landung im Juli 1630 auf Rügen und der Besetzung von Stettin errichtete die schwedische Armee ihre Winterquartiere 1630/31 in Neubrandenburg, Demmin, Anklam und Alt-Treptow. Mitte Mai 1631 marschierte die schwedische Armee durch Berlin und über Spandau nach Potsdam. Am 2. Oktober 1631 wurde die Festung Petersburg in Erfurt besetzt. Im November des folgenden Jahres kam das schwedische Heer nochmals durch Erfurt auf dem Weg nach Lützen, wo König Gustav II. Adolf am 16. November 1632 tödlich verwundet wurde. Die Grafik zeigt die Feldzüge Gustav II. Adolfs von Schweden und zusätzlich die Herkunft von 17 deutschen Patienten, deren Geburtsort bekannt ist. Die Übereinstimmung läßt sich nicht übersehen. Bei den publizierten Fällen aus Deutschland wird Blutsverwandtschaft der Eltern – ein Indiz für die Seltenheit eine rezessiven Gens – nicht erwähnt. Die Eltern unserer Patienten wie auch die Familien unter sich sind, soweit feststellbar, ebenfalls nicht miteinander verwandt. Dies könnte bedeuten, daß die Genfrequenz in dieser Bevölkerung so groß ist, daß es keiner Blutsverwandschaft zum Auftreten der Erkrankung bedarf. Es ist jedoch auch möglich, daß nicht nur in anderen entfernten Bevölkerungen, sondern auch in Deutschland unabhängige Neumutationen aufgetreten sind. Beide Hypothesen werden sich bald prüfen lassen, wenn die Mutationen direkt untersucht werden.
Bislang ist man auf die Untersuchung des Haplotyps des Chromosoms angewiesen, das die Mutation enthält. In den deutschen Familien, die daraufhin im Institut für Medizinische Genetik der Universität Uppsala analysiert wurden, ist dieser jedoch nicht mit dem der schwedischen Fälle identisch, denn anstelle des von der Sonde D17S805 detektierten Allels 3 fand sich das Allel 2 (Persönliche Mitteilung September 1995). Man könnte sich allerdings vorstellen, daß bei zufällig einem Schweden durch eine Rekombination das Allel 2 das ursprüngliche Allel ersetzt wurde, so daß trotzdem die gleiche Mutation wie bei den schwedischen Patienten vorliegt.
In jedem Fall könnte ein "Gründer-Effekt" vorliegen, besonders wenn man nur Patienten aus dem nordbayerischen Raum betrachtet. Darunter versteht man die Ausbreitung einer Erbkrankheit in einer geographisch begrenzten Region und Bevölkerung, die auf einen Träger der Mutation zurückgeführt werden kann. Dies scheint für Västerbotten zuzutreffen, denn wahrscheinlich haben alle Patienten aus der Region Västerbotten einen gemeinsamen Vorfahren, der im Jahre 1327 mit der ersten organisierten Einwanderung nach Västerbotten kam. In der Herkunftsregion dieses Vorfahren kommt das in Schweden im übrigen seltene SLS ebenfalls vor. Die Nord-Süd-Verteilung unserer Patienten (Grafik) erinnert zugleich auch an die Verschleppung einer Mutation, wie sie für Hämoglobinopathien entlang der Seidenstraße gezeigt wurde (6).
Unsere erste Vermutung, daß alle Patienten mit dem SLS in Deutschland die Nachkommen eines oder mehrerer schwedischer Soldaten aus dem Dreißigjährigen Krieg sein könnten, wäre bewiesen, wenn die molekularen Mutationen bei den schwedischen Kranken bekannt sind und mit denen unserer Patienten identisch wären. Auch wenn dies nicht zutrifft, sind interessante Hinweise auf die Verbreitung und Auswirkung bestimmter Mutationen auf das klinische Erscheinungsbild zu erhalten. Bei unseren Patienten war die Ausprägung der Krankheit in einigen Familien bemerkenswert gering.
Das SLS ist ein anschauliches Beispiel dafür, welche Bedeutung neuen molekulargenetischen Erkenntnissen für die Klinik, aber auch für die Verbreitung einer Erbkrankheit zukommen kann. Es wäre daher nicht verwundernswert, wenn gerade in dem hier historisch festgelegten geographischen korridor noch mehr Familien mit dem SLS bekannt würden.


Schlußbetrachtung
Das Sjögren-Larsson-Syndrom (SLS) ist eine autosomal rezessive Erbkrankheit, die durch eine kongenitale generalisierte Ichthyosis, eine bis zur Pubertät progrediente Para- oder Tetraspastik und mäßige bis schwere mentale Retardierung eindeutig gekennzeichnet ist. Biochemisch liegt eine verminderte Aktivität der Fettalkohol-NAD+-Oxidoreduktase (FALDH) vor. Molekulargenetisch wurde das Gen auf Chromosom 17 in der Region p11.2 lokalisiert und jetzt sequenziert. Es scheint mit dem für FALDH identisch zu sein. Die vorgeburtliche Diagnostik, die mittels biochemischer Untersuchungen und durch indirekte Genomdiagnostik möglich ist, dürfte bald durch die direkte Genanalyse ersetzt werden.
In Nordbayern wurden in den vergangenen Jahren zehn Patienten mit dieser seltenen, nur in einer begrenzten Region Schwedens häufigen Erkrankung erkannt. Deshalb wird erwogen, daß die Mutation eine Hinterlassenschaft der schwedischen Feldzüge während des Dreißigjährigen Krieges sein könnte.


Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-1330–1335
[Heft 20]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.


Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Rudolf A. Pfeiffer
Institut für Humangenetik
Friedrich-Alexander-Universität
Schwabachanlage 10
91054 Erlangen

1.Hofer PA, Jagell S: Sjögren-Larsson syndrome. A dermato-histopathological study. J Cutan Pathol 1982; 9: 360-376
2.Jadassohn J: Drei Fälle von "Erythrodermie congénitale ichthyosiforme". Korresp Bl schweiz Ärzte 1911; 41: 487-488
3.Jagell S, Polland W, Sandgren O: Specific changes in the fundus typical for the Sjögren-Larsson syndrome. Acta Ophthalmologica 1980; 58: 321-330
4.Jagell S, Gustavson KH, Holmgren G: Sjögren-Larsson syndrome. A clinical, genetic and epidemiological study. Clin Genet 1984; 19: 233-256
5.Koone MD, Rizzo WB, Elias PM, Williams ML, Lightner V, Pinnell R: Ichtyosis, mental retardation and asymptomatic spacticity. Arch Dermatol 1990; 126: 1485-1490
6.Li H, Zhao X, Qin F et al: Abnormal hemoglobins in the Silk Road region of China. Hum Genet 1990; 86: 231-235
7.Pigg A, Jagell S, Sillen A, Weissenbach J, Gustavson KH, Wadelius C: The Sjögren-Larsson syndrome gene is close to D17S805 as determined by linkage analysis and allelic association. Nature Genet 1994; 8: 361-364
8.Rizzo WB, Craft DA: Sjögren-Larsson syndrome. Deficient activity of the fatty aldehyde dehydrogenase component fatty alcohol-NAD oxidoreductase in culture fibroblasts. J Clin Invest 1991; 88: 1643-1648
9.Rizzo WB, Craft DA: Kelson TL: Prenatal diagnosis of Sjögren-Larsson syndrome using enzymatic methods. Prenat Diagn 1994; 14: 577-581
10.Rizzo WB, Rogers GR, Marekov LN: Sjögren-Larsson syndrome (SLS) is caused by mutations in the fatty aldehyde dehydrogenase gene. Am J Hum Genet 1995; 57; (Suppl A7)
11.Sjögren T, Larsson T: Oligophrenia in combination with congenital ichthyosis and spastic disorders. A clinical and genetic study. Acta Psychiatr Scand 1957; 32: 1-112 (Suppl 113)
12.Tabsh K, Rizzo Wb, Holbrook K, Theroux N: Sjögren-Larsson syndrome: technique and timing of prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 1993; 82: 700-702
13.Theile U: Sjögren-Larsson syndrome. Oligophrenia Ichthyosis-Di/Tetraplegia. Humangenetik 1974; 22: 91-118

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