ArchivDeutsches Ärzteblatt10/2014Kardiotoxizität onkologischer Therapien

MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Kardiotoxizität onkologischer Therapien

Cardiotoxicity and oncological treatments

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(10): 161-8; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0161

Schlitt, Axel; Jordan, Karin; Vordermark, Dirk; Schwamborn, Jürgen; Langer, Thorsten; Thomssen, Christoph

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Einleitung: Nebenwirkungen wie die Kardiotoxizität begrenzen die Effizienz onkologischer Therapiestrategien.

Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche unter anderem in der Datenbank PubMed unter Beachtung der Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der European Society of Cardiology, der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften und der European Society of Medical Oncology.

Ergebnisse: Prospektive Studien konnten das Problem der Kardiotoxizität onkologischer Therapien nachweisen. Kardiotoxizität kann sich durch Herzrhythmusstörungen, arterielle Hypertonie, Thrombembolien, Angina pectoris, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz manifestieren. Potenziell letale Komplikationen sind noch 40 Jahre nach einer Tumortherapie beschrieben worden. Bei Gabe des Anthrazyklins Doxorubicin (Dosis: 500 mg/m2) traten bei 4–36 % kardiale Komplikationen auf. Trastuzumab und Epirubicin führten je nach Dosierung in 1,7–5 % zu dosislimitierenden kardialen Ereignissen. Paclitaxel löste in 0,5 % der Fälle Bradykardien, Blockierung der Erregungsleitung oder Arrhythmien aus. Unter Sunitimib oder Sorafenib konnte bei 18 % eine klinische Symptomatik (Angina pectoris, Dyspnoe) festgestellt werden. 5-Fluoruracil kann bei Therapiebeginn zu Angina pectoris und selten zu einem Myokardinfarkt führen. Die in früheren Jahren durchgeführte kardiale Bestrahlung kann auch 20 Jahre später kardiale Komplikationen nach sich ziehen. Die Möglichkeit der Prophylaxe durch Dexrazoxan bei Anthrazyklintherapie ist stark eingeschränkt, jedoch zeigen erste Studien, dass die vorbeugende Therapie mit Betablockern/ACE-Hemmern die Wahrscheinlichkeit kardiotoxischer Nebenwirkungen reduziert. Bei kardialen Komplikationen sind die allgemeinen Regeln zur Behandlung der jeweiligen Erkrankung zu beachten. Das Behandlungsprotokoll muss angepasst oder durch ein weniger kardiotoxisches Protokoll ersetzt werden.

Schlussfolgerung: Behandelnde Ärzte müssen die potenziell kardiotoxischen Nebenwirkungen einer onkologischen Therapie genau kennen und die Diagnose frühzeitig stellen, um nicht den Erfolg der Krebstherapie zu gefährden.

LNSLNS

Die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit onkologischen Erkrankungen wurden in den vergangenen Jahren deutlich erweitert und differenziert. So ermöglichen neu eingeführte sogenannte zielgerichtete Substanzen spezifischere Therapieansätze. Nebenwirkungen wie die Kardiotoxizität können den Einsatz der Therapien begrenzen (Tabelle 1) (1, 2).

Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität
Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität
Tabelle 1
Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität

Die akute Form der Kardiotoxizität – zum Beispiel Herzrhythmusstörungen während der Infusion mit Anthrazyklinen – wird von der chronischen Form – zum Beispiel Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion mit klinischen Symptomen der Herzschwäche noch Jahrzehnte nach Beendigung einer Therapie – unterschieden. Das Auftreten der chronischen Form hat ernsthafte Konsequenzen (2). Kardiotoxische Spätkomplikationen wurden 30 Jahre nach Anthrazyklineinsatz bei 8,3 % der Patienten beobachtet (3, 4). Die Gefahr dieser Nebenwirkung zeigte sich auch in einer 2,2- bis 13-prozentigen Letalität nach Therapie mit Hochdosis-5-Fluorouracil (5).

Der genaue Mechanismus der Kardiotoxizität ist für Anthrazykline am besten untersucht, hier bildet die Bindung an die Topoisomerase-2β die molkeulare Basis (6). Kardiotoxizität kann durch kombinierte Therapien (zum Beispiel Anthrazykline + Trastuzumab) verstärkt werden (2, 68). Genetische Faktoren scheinen die Wahrscheinlichkeit für kardiotoxische Nebenwirkungen zu erhöhen (9).

Im Folgenden wird über die bedeutsame Nebenwirkung Kardiotoxizität, die häufig onkologische Therapien limitiert, berichtet. Im Fokus dieses Beitrags stehen die Anthrazykline, der monoklonale Antikörper Trastuzumab und die Strahlentherapie. Weiterhin wird das Thema der Kardiotoxizität in der Behandlung von Kindern mit malignen Erkrankungen in einem Abschnitt dargestellt.

Diagnostik

Eine kardiale Dysfunktion unter onkologischer Therapie kann sich unterschiedlich manifestieren. Als frühe Formen sind zum Beispiel Herzrhythmusstörungen, EKG-Veränderungen und das Perikarditis-Myokarditis-Syndrom beschrieben (8). Die Kardiomyopathie in ihrer Spätform ist durch eine Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) mit der daraus resultierenden systolischen Herzinsuffizienz nachweisbar. Klinisch manifestiert sie sich wie andere Formen der Herzinsuffizienz durch Einschränkung der Leistungsfähigkeit, Luftnot sowie Gewichtszunahme und Ödeme (8). Die Diagnose wird durch Anamnese und körperliche Untersuchung gestellt und mit dem Goldstandard der transthorakalen Herzultraschalluntersuchung (Echokardiographie) bestätigt. Eine Echokardiographie sollte potenziell vor jeder kardiotoxischen Chemotherapie durchgeführt werden (8, 10). Im Therapieverlauf sollte eine risikoadaptierte Verlaufskontrolle erfolgen.

Sensitiver und reproduzierbarer für die Diagnosestellung einer tumortherapieassoziierten Kardiotoxizität sind szintigraphische Untersuchungsmethoden und als ultima ratio die Endomyokardbiopsie. Beide Verfahren werden in der Praxis nicht routinemäßig eingesetzt, da das Szintigramm mit einer wesentlichen Strahlenbelastung und die Endomyokardbiopsie mit der Gefahr lokaler Komplikationen sowie der Entstehung eines potenziell fatalen Perikardergusses assoziiert sind. Letzteres ist nur in Ausnahmefällen bei progredienten Verlaufsformen zur Verifizierung der Diagnose indiziert. Die Rolle der Kardio-Magnetresonanztomographie (Kardio-MRT) als nichtinvasive Methode gilt es noch zu definieren (8, 10).

In den letzten Jahren haben verschiedene Autoren die Wertigkeit von Serummarkern in der Diagnosestellung der Kardiotoxizität untersucht. Im Vordergrund stehen hierbei die natriuretischen Peptide BNP und NT-proBNP und das kardiale Strukturprotein Troponin (8, 10). Diese sind etablierte Marker in der Diagnose- und Prognoseeinschätzung herzkranker Patienten. Als prädiktive Marker in der Beurteilung der tumortherapie-induzierten Kardiomyopathie werden sie kontrovers diskutiert und sollten nicht zum Ausschluss oder zur Diagnose einer Kardiotoxizität verwendet werden (1117).

Im klinischen Alltag ist bei allen Patienten auch noch Jahre und Jahrzehnte nach onkologischer Therapie in ärztlichen Routineuntersuchungen auf potenziell kardiotoxische Komplikationen zu achten; hier steht die Manifestation einer Herzinsuffizienz nach Anthrazyklintherapie mit Symptomen wie Leistungsminderung, Dyspnoe oder Ödemen weit im Vordergrund (13, 14).

Kardiotoxizität spezifischer Tumortherapien

Anthrazykline

Anthrazykline, wie zum Beispiel Doxorubicin oder Epirubicin, sind häufig eingesetzte, hochwirksame Substanzen zur Behandlung maligner Erkrankungen. Bezüglich des Nebenwirkungsprofiles stehen dabei die kardiotoxischen Nebenwirkungen im Vordergrund. Gefürchtet wird vor allem die kongestive Kardiomyopathie mit Reduktion der LVEF, die auch 40 Jahre nach Anthrazyklinbehandlung in der Kindheit (zum Beispiel wegen akuter lymphoblastischer Leukämie) (Grafik 1) auftreten kann (14, 18, 19). Die genaue Wahrscheinlichkeit ist im Einzelfall schlecht abschätzbar, für Doxorubicin beispielsweise ist die Spanne des Auftretens kardialer Komplikationen im Bereich von 4–36 % bei einer kumulativen Dosis von 500 mg/m2 beschrieben (17).

Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Grafik 1
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse

Risikofaktoren sind Alter, kardiale Vorschäden, Bestrahlung im Herzbereich, vor allem aber die kumulative Dosis der Anthrazykline (17).

Anthrazykline sollen nur nach genauer klinischer Untersuchung, einschließlich EKG und Echokardiographie mit Bestimmung der LVEF, appliziert werden (17). Für das liposomale Doxorubicin reicht die Datenlage bei vielen Erkrankungen nicht aus, sein Einsatz ist aber bei bestimmten Indikationen berechtigt (18).

Trastuzumab

Der Antikörper Trastuzumab ist als Hemmstoff des Tyrosinkinase-assoziierten HER2-Rezeptors entwickelt worden (20). In der Phase-II-Studie von Baselga et al. aus dem Jahr 1996 konnte erstmals die klinische Wirksamkeit von Trastuzumab gezeigt werden (21). Mittlerweile ist die Behandlung mit Trastuzumab beim HER2-positiven Mammakarzinom ein etabliertes Therapieverfahren. Bei der Zulassungsstudie von Trastuzumab bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom fand sich allerdings gerade bei der wirksamsten Kombination mit Anthrazyklinen in 27 % der Fälle eine inakzeptabel hohe Rate kardialer Ereignisse (Herzinsuffizienz in den Stadien NYHA III und IV [NYHA, New York Heart Association]) im Vergleich zu 8 % bei der Kombination mit Paclitaxel (19). Um die Kardiotoxizität der Kombination von Trastuzumab mit Anthrazyklinen zu quantifizieren, wurde von den deutschen Studiengruppen die HERCULES-Studie zur Behandlung mit dem weniger kardiotoxischen Doxorubicin-Epimer Epirubicin, Cyclophosphamid und Trastuzumab initiiert. Dabei wurde die Herzfunktion prospektiv mittels serieller Echokardiographien überprüft. Im Ergebnis fand sich eine deutlich niedrigere Rate an dosislimitierenden kardialen Ereignisse von 1,7 % (bei 60 mg/m²) beziehungsweise 5 % (bei 90 mg/m² Epirubicin) nach fünf Jahren (22).

Bei HER2-Überexpression kann Trastuzumab die Sterberate im Vergleich zur alleinigen adjuvanten Chemotherapie um ein Drittel senken (relatives Risiko [RR]: 0,66; 95-%-Konfidenzintervall: 0,57–0,77; p < 0,00001); bei nodalpositiver Erkrankung sind dies absolut 8,8 % weniger Todesfälle innerhalb von 10 Jahren. Das Risiko schwerer kardialer Ereignisse wird aber um das 3- bis 5-fache gesteigert (auf 4 %) (Grafik 2) (2327), davon betroffen sind vor allem Patientinnen mit vorbestehendem kardialem Risiko.

Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Grafik 2
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse

Im Gegensatz zu anthrazyklinbedingten Kardiomyopathien scheinen Trastuzumab-bedingte Kardiomyopathien reversibel zu sein; nach Beendigung der Therapie ist mit keiner weiteren Zunahme des Risikos zu rechnen (Grafik 2) (24).

Angesichts hoher Überlebensraten beim Mammakarzinom wird es künftig die Aufgabe sein, die Indikationen zum Einsatz von Anthrazyklinen mit und ohne Trastuzumab gegenüber anderen, möglicherweise weniger kardiotoxischen Kombinationstherapien zu prüfen, prädiktive Faktoren für das Anthrazyklinansprechen und potenzielle Kardiotoxizitäten zu erarbeiten und damit die Behandlung individueller zu gestalten.

Taxane, 5-Fluorouracil, Signaltransduktionsinhibitoren

Eine kardiale Toxizität durch Paclitaxel zeigt sich in subakut oder akut auftretenden Bradykardien, Blockbildern, atrialen oder ventrikulären Arrhythmien (28). Die Inzidenz beträgt 0,5 % (28). Paclitaxel selbst induziert keine kongestive Herzinsuffizienz (26). Die Kombination von Paclitaxel mit Anthrazyklinen potenziert jedoch eine anthrazyklinassoziierte kardiale Toxizität. Die Interaktion führt zu reduzierter Anthrazyklinelimination mit resultierenden höheren Plasmaspiegeln (29).

Unter 5-Fluorouracil manifestieren sich kardiale Symptome im Allgemeinen in den ersten Stunden nach Therapiebeginn. Das häufigste Symptom sind reversible, typische Angina-pectoris-Beschwerden, beschrieben wurden jedoch auch Myokardinfarkte (30). Seltener sind komplexe Rhythmusstörungen. Veränderungen im EKG können die klinische Symptomatik bis zu zehn Tage überdauern. Echokardiographisch werden passagere regionale oder diffuse linksventrikuläre Kontraktilitätsstörungen beobachtet (31). Als wesentlicher Pathomechanismus der 5-Fluorouracil bedingten Kardiotoxizität werden koronare Vasospasmen diskutiert (32). Bei vorbestehender koronarer Herzerkrankung erhöht sich das Risiko für klinisch manifeste kardiale Nebenwirkungen um den Faktor 6,83 (33). Das oral verfügbare Prodrug Capecitabin zeigt ähnliche kardiale Nebenwirkungen wie das parenterale 5-Fluorouracil (34).

Der Wachstumsfaktor „vascular endothelial growth factor“ (VEGF) und dessen Signalkaskaden spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle für die myokardiale Antwort auf akute und chronische Ischämien (32). Bei Bevacizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen VEGF, werden neben einer arteriellen Hypertonie und arteriellen thrombembolischen Ereignissen myokardiale Dysfunktionen in circa 1,6 % der Fälle beschrieben (35, 36).

Sunitinib und Sorafenib als Multikinaseinhibitoren hemmen auch den VEGF-Rezeptor (37). In einer prospektiven Untersuchung bei 74 Patienten, die entweder Sorafenib oder Sunitinib bekamen, wurde bei 34 % der Patienten ein kardiales Ereignis, bei 18 % der Patienten eine klinische Symptomatik (Angina pectoris, Dyspnoe) beobachtet. Echokardiographisch fand man bei 12 % der Patienten eine signifikante Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) oder eine regionale kontraktile Dysfunktion, EKG-Veränderungen waren bei 16 % der Patienten zu verzeichnen (38).

Strahlentherapie

Das Risiko einer Kardiotoxizität nach einer mit heutiger Technik durchgeführten Strahlentherapie im Thoraxbereich wird als gering angesehen, ist aber für die Betreuung von Langzeitüberlebenden – nach früherer Strahlentherapie mit heute obsoleten Methoden – relevant (39). Aufgrund der hohen Rate an Heilungen von Tumorerkrankungen liegen insbesondere zum Hodgkin-Lymphom und zum Mammakarzinom umfangreiche Daten zu Langzeitrisiken hinsichtlich kardialer Morbidität und Mortalität vor (39).

Nach einer Mediastinalbestrahlung des Hodgkin-Lymphoms mit dem sogenannten „Mantelfeld“ mit typischen Dosen zwischen 30 und 42 Gy wurde nach mittlerer Nachbeobachtung von 11,2 Jahren eine Verdoppelung des relativen Risikos (RR: 1,9) für ischämische Herzerkrankungen ermittelt. Dieser Wert wurde überwiegend durch die Anzahl an Patienten mit zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktoren erklärt (40).

In einer Kardio-MRT-Untersuchung bei 20-Jahres-Überlebenden nach Mantelfeldbestrahlung mit einer medianen Dosis von 40 Gy sowie Dosisüberhöhungen im Bereich kardialer Strukturen wurden hämodynamisch relevante Klappenschäden in 42 %, Perfusionsdefizite in 68 % und Hinweise auf abgelaufene Infarkte in 29 % der Fälle detektiert (e1). Auch wenn eine direkte Beziehung der rekonstruierten Strahlendosis zu spezifischen pathologischen Befunden nicht nachgewiesen werden konnte (e2), werden Dosen im Bereich von 40 Gy (Herzklappen), 35 Gy (Perikard, Myokard) sowie 30 Gy (Koronararterien) als kritisch angesehen. Bei Kombination mit Anthrazyklinen sind die Schwellen für kritische Dosen niedriger (e3).

Eine massive Absenkung der Strahlendosis wurde insbesondere in der pädiatrischen Onkologie bereits realisiert. In der Langzeitnachsorge von 1 132 Kindern aus konsekutiven deutsch-österreichischen Therapiestudien zum Hodgkin-Lymphom mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Jahren konnte in 4,4 % der Fälle eine Herzerkrankung entdeckt werden, dabei handelte es sich bei zwei Dritteln um Herzklappenschäden, wobei kein Vergleich mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vorlag (e4). Bei dem aktuell in der pädiatrischen Onkologie als Standard betrachteten Dosisbereich von 20 Gy wurde nur ein einziger Fall beobachtet, so dass das künftige Risiko für heute behandelte Patienten deutlich geringer einzuschätzen ist (e4).

In einer kürzlich veröffentlichten großen Fall­kontroll­studie stieg das Risiko einer ischämischen Herzerkrankung proportional zur mittleren applizierten Strahlendosis am Herzen bis zu 20 Jahre nach der Strahlentherapie an, jedoch bei einem Beobachtungszeitraum von 1958–2001 (e5). Insgesamt sind nach einer seit den 1990er Jahren üblichen CT-geplanten Strahlenbehandlung des Mammakarzinoms am Linearbeschleuniger relevante Kardiotoxizitäten nicht mehr nachweisbar (e6, e7). Allerdings ist das Risiko der Kombination einer Radiotherapie mit potenziell kardiotoxischen Zytostatika oder Antikörpern aufgrund der erforderlichen langen Nachbeobachtungszeiten noch nicht abschließend beurteilbar. Im Rahmen der Bestrahlungsplanung ist deshalb eine weitgehende Dosisentlastung kardialer Strukturen immer anzustreben.

Kinderonkologische Perspektive

In der pädiatrischen Onkologie sind kardiotoxische Nebenwirkungen besonders relevant, da mittlerweile 80 % der onkologisch behandelten Kinder auch 15 Jahre nach der Therapie noch leben (Deutsches Kinderkrebsregister: Jahresbericht, 2012). In der Behandlung von Kindern mit malignen Erkrankungen ist insbesondere die durch Anthrazykline verursachte Kardiotoxizität relevant, unter anderem deshalb, weil in der Vergangenheit 40–50 % und mittlerweile 60 % dieser Kinder mit Anthrazyklinen behandelt werden (e8). Die bei Kindern oder in der Kindheit mit Anthrazyklinen behandelten Patienten gemeldeten kumulativen Inzidenzen weisen eine breite Streuung auf, entsprechend der vielen unterschiedlichen Risikofaktoren für die Ausbildung der Kardiotoxizität und unterschiedlicher Studiendesigns: Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Herzinsuffizienz ist im Bereich von 0–16 %, das von einer subklinischen Kardiotoxizität im Bereich von 0–57 % berichtet worden (e9).

Die bekannten Risikofaktoren für eine anthrazyklininduzierte Kardiotoxizität im Kindes- und Jugendalter sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen
Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen
Tabelle 2
Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen

Es sind leider ungenügende Daten zum Effekt unterschiedlicher Anthrazykline auf das Kardiotoxizitätsrisiko bei Kindern und Jugendlichen vorhanden (e10, e11). Ebenso fehlen Daten zur Wirkung protektiver Substanzen (e9) – mit der Ausnahme von Dexrazoxan, dessen Einsatz mittlerweile bei Kindern und Jugendlichen unter anderem aufgrund eines erhöhten Risikos für Zweitmalignome kontraindiziert ist (Fachinformation Dexrazoxan).

Eine echte Präventionsmöglichkeit fehlt somit in der pädiatrischen Population, daher ist es umso wichtiger diesen Patienten eine adäquate Nachsorgung zukommen zu lassen und, falls nötig, sie frühzeitig zu behandeln. Weiterhin gilt es künftig die Problematik der Kardiotoxizität in pädiatrischen Studien zu untersuchen.

Monitoring, Prophylaxe und Therapie

Monitoring

Zur Erkennung kardiotoxischer Nebenwirkungen stehen folgende Maßnahmen zur Verfügung:

  • die Anamnese (der Risikofaktoren sowie kardialer Symptome wie Dyspnoe oder Leistungseinschränkung)
  • die klinische Untersuchung (auf Vorliegen von Ödemen)
  • das EKG
  • die Echokardiographie als Goldstandard.

In der Echokardiographie ist die Einschränkung der linksventrikulären Ejektionsfraktion unter den Normbereich von 55 % oder > 10 % im Vergleich zum Vorbefund sowie der Nachweis regionaler Wandbewegungsstörungen als krankhaft anzusehen (15, 16). Vor, während und nach potenziell kardiotoxischer Therapie werden echokardiographische Kontrollen in kurzen Abständen empfohlen, wobei die Häufigkeit der Schwere und Dynamik der Erkrankung angepasst werden sollte (e12). Einen Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen zeigt Grafik 3 (nach e13).

Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie
Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie
Grafik 3
Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie

Prophylaxe/kardioprotektive Substanzen

Oxidativer Stress war in der Literatur als die wahrscheinlichste Ursache der Anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie angesehen worden. Antioxidanzien und Radikalfänger zeigten jedoch keine Wirkung (2).

Als mögliche Option wird Dexrazoxan diskutiert. Dexrazoxan ist ein intrazellulärer Eisenchelatbildner, der zur Prophylaxe der anthrazyklininduzierten Kardiomyopathie bei Patienten mit Mammakarzinom zugelassen ist. Eine der potenziellen Nebenwirkungen sind Herzrhythmusstörungen wie Tachykardien (Fachinformation Dexrazoxan). In einer Cochrane-Analyse aus dem Jahr 2011 konnte gezeigt werden, dass in randomisierten Studien Dexrazoxan zur Prävention der Kardiotoxizität bei Erwachsenen mit Mammakarzinom oder Weichteilsarkomen geeignet ist (relative Risikoreduktion: 0,29; 95-%-Konfidenzintervall: 0,20–0,41), ohne Hinweis auf eine verminderte Wirksamkeit der Therapie oder eine höhere Wahrscheinlichkeit für Zweittumoren (e9).

In einer weiteren Übersichtsarbeit zeigten sich nach Dexrazoxan-Behandlung bei Kindern eine Verdreifachung der Inzidenz von Neoplasien sowie schwerwiegende Myelosuppressionen und Infektionen (e14). Dexrazoxan ist laut deutscher Fachinformation bei einem Lebensalter unter 18 Jahren kontraindiziert (Fachinformation Dexrazoxan).

Therapie

Ist die schwerwiegendste Form der Kardiotoxizität, die symptomatische linksventrikuläre, systolische Herzinsuffizienz eingetreten, muss die onkologische Therapie angepasst werden. Hier sollte die Verwendung weniger kardiotoxischer Therapieschemata (zum Beispiel liposomale Anthrazykline oder anthrazyklinfreie Schemata) diskutiert werden. Weiterhin gilt es, die Patienten entsprechend den allgemeinen Regeln zur Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz zu therapieren. Hierbei stehen in der Pharmakotherapie ACE-Hemmer (bei Unverträglichkeit Angiotensin-Rezeptor-Blocker) und Betablocker im Vordergrund. Ziele sind, einen Blutdruck < 140/90 mm Hg und eine Herzfrequenz < 70 Schlägen/Minute unter Steigerung bis zur maximal verträglichen Dosis zu erreichen (e15). Eine potenziell interessante Option stellt der Angiotensin-Rezeptor-Blocker Telmisartan dar, der in einer kleineren randomisierten Studie zu einer Reversibilität der myokardialen Funktionsstörung führte (e16).

Andere Substanzen, die angewendet werden können, sind Aldosteronantagonisten, Digitalisglykoside, Diuretika und Ivabradin (e15e20).

Allgemeine Therapiemaßnahmen entsprechend der Leitlinien sind unter anderem Flüssigkeitsrestriktion (circa 1,5 L/Tag), körperliche Bewegung und gesunde Ernährung (beispielsweise Salzrestriktion) (e14e18).

Weiterhin müssen differenzialdiagnostisch andere Ursachen, die zur Einschränkung der linksventrikulären Ejektionsfraktion führen, wie koronare Herzerkrankung oder Myokarditis, in Betracht gezogen und gegebenenfalls in den Diagnose-Algorithmus einbezogen werden (Linksherzkatheteruntersuchung, Kardio-MRT) (e18).

In einer Pilotstudie mit 90 an Leukämie oder anderen malignen Blutzellerkrankungen leidenden Patienten, die ein prophylaktisches Therapieregime, bestehend aus Enalapril/Carvedilol oder Placebo, erhielten, konnte der kombinierte Endpunkt aus Verschlechterung der linksventrikulären Funktion, Herzinsuffizienz und Gesamtmortalität nach sechs Monaten (6,7 % Verum versus 22 % Placebo) durch die Gabe von Enalapril/Carvedilol signifikant reduziert werden (e17).

Interessenkonflikt

Prof. Schlitt wurde honoriert für Beratertätigkeit (Advisory Board) von der Firma Boehringer Ingelheim. Er bekam Vortragshonorare und erhielt Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung von den Firmen Sanofi-Aventis, Servier, Boehringer Ingelheim und Bayer AG. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen GSK, Sanofi-Aventis, Mitsubishi, Endotis, Bayer AG, Boehringer Ingelheim, Novartis, Actelion und BMS.

Prof. Thomssen wurde honoriert für Beratertätigkeiten (Advisory Board) von den Firmen Roche, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Celgene und Genomic Health. Er bekam Kongressgebühren- und Reisekostenerstattung sowie Vortragshonorare von den Firmen Roche, Pfizer, Novartis, Celgene und Genomic Health.

Prof. Vordermark bekam Vortragshonorare für Referententätigkeit von den Firmen Roche, Bristol-Myers Squibb, Lilly und Astra Zeneca.

Frau PD Dr. Jordan bekam Vortragshonorare für Referententätigkeit von den Firmen MSD, Amgen, Helsinn, Riemser und TRM.

Dr. Schwamborn und Prof. Langer erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 24. 6. 2013, revidierte Fassung angenommen: 13. 1. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. habil. Axel Schlitt, MHA
Paracelsus Harz-Klinik Bad Suderode
Paracelsusstraße 1, 06485 Quedlinburg
prof.dr.axel.schlitt@paracelsus-kliniken.de

Zitierweise
Schlitt A, Jordan K, Vordermark D, Schwamborn J, Langer T, Thomssen C: Cardiotoxicity and oncological treatments. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(10): 161–8. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0161

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1014

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Paracelsus-Harz-Klinik Bad Suderode, Quedlinburg: Prof. Dr. med. habil. Schlitt, MHA, Dr. med. Schwamborn
Medizinische Fakultät der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Prof. Dr. med. habil. Schlitt, MHA
Klinik und Poliklinik für Innere Medizin IV des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: PD Dr. med. habil. Jordan
Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Dr. med. Vordermark
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrische Onkologie und Hämatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck: Prof. Dr. med. Langer
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde des Universitätsklinikums Halle (Saale) der Martin Luther-Universität Halle-Wittenberg: Prof. Dr. med. Thomssen
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Grafik 1
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Grafik 2
Kumulative Inzidenz kardialer Ereignisse
Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie
Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie
Grafik 3
Vorschlag zum diagnostischen und therapeutischen Vorgehen unter kardiotoxischer Therapie
Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität
Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität
Tabelle 1
Assoziation onkologischer Therapien mit den Manifestationsformen der Kardiotoxizität
Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen
Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen
Tabelle 2
Bekannte signifikante Risikofaktoren für ein Anthrazyklin-induziertes klinisches Herzversagen bei Kindern und Jugendlichen
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  • Vermengung von Therapieformen
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 405; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0405a
    Ivanyi, Philipp; Grünwald, Viktor; Steffens, Sandra
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 405-6; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0405b
    Schlitt, Axel

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