ArchivDeutsches Ärzteblatt11/2014Biosimilars: Das Wettrennen ist in vollem Gange

MEDIZINREPORT

Biosimilars: Das Wettrennen ist in vollem Gange

Dtsch Arztebl 2014; 111(11): A-452 / B-388 / C-372

Zylka-Menhorn, Vera; Korzilius, Heike

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Bis 2020 werden zwölf der umsatzstärksten Biologika ihren Patentschutz verlieren. Das öffnet den Markt für Nachahmerprodukte. Doch deren Sicherheit und Wirksamkeit sowie die angestrebte Kostenersparnis sind nicht unumstritten.

Abbildung [m]: SCI-COMM STUDIOS/SPL/Agentur Focus
Abbildung [m]: SCI-COMM STUDIOS/SPL/Agentur Focus

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel haben die Therapie von schwerwiegenden Erkrankungen revolutioniert: Durch sie wurde es möglich, zielgerichtet in die Pathophysiologie des Krankheitsgeschehens einzugreifen, was die Lebensdauer und -qualität vieler Patienten enorm verbessert hat. Doch dieser Zugewinn hat auch seinen Preis: Eingesetzt vorwiegend in der Hämatologie/Onkologie, aber auch bei schweren chronisch-entzündlichen Erkrankungen, haben Biologika zu einer erheblichen Steigerung der Kosten im Gesundheitssystem geführt. Die Entwicklung von Nachahmerpräparaten der Biopharmazeutika wird daher mit großem Interesse verfolgt.

Diese sogenannten Biosimilars respektive biosimilaren Antikörper gelten als gigantischer Wachstumsmarkt – zumal bis 2020 zwölf der umsatzstärksten Biologika ihren Patentschutz verlieren, darunter hochpreisige monoklonale Antikörper wie Rituximab (2013), Infliximab (2014), Trastuzumab (2014), Cetuximab (2014) und Etanercept (2015). Immer mehr Firmen wollen daher an diesem Boom teilhaben: klassische Generika-Hersteller, forschende Pharmakonzerne, spezialisierte Biotechfirmen, aber auch „Branchenfremde“ (Fuji Film, Samsung, GE Healthcare) sowie Unternehmen aus weniger regulierten Märkten (Osteuropa, Indien, China). Das Wettrennen um die schnellste Entwicklung von biosimilaren Antikörpern ist in vollem Gange.

Zelllinien, Nährmedien und Kulturbedingungen

Charakteristisch für alle Biopharmazeutika – also auch für Biosimilars und biosimilare Antikörper – ist, dass sie mit Hilfe von lebenden Zellen (Hefen, E. coli-Bakterien, Hamsterzellen) hergestellt werden. Das Wachstumshormon Somatropin war 2006 das erste Nachahmerprodukt im Bereich der Biopharmazeutika. 2007 folgte das erste Epoetin alfa-Biosimilar und 2009 der Granulozyten-koloniestimulierende Faktor Filgrastim. Insgesamt sind in der EU derzeit Biosimilars zu fünf Wirkstoffen zugelassen (Tabelle). Mit Remsima® und Inflectra® wurden im September die ersten biosimilaren Antikörper des TNF-alpha-Blockers Infliximab zugelassen; die Wirksamkeit des originären monoklonalen Antikörpers (Remicade®) war in umfangreichen Studien für mehrere Indikationen aus dem Bereich der Autoimmunerkrankungen nachgewiesen worden.

Im Unterschied zu den generischen Analoga chemischer Substanzen werden komplexe Biologika (Proteine oder Glykoproteine) auf der Basis von DNA- und Hybridomtechniken produziert. Nur die Gen- beziehungsweise Aminosäuresequenz ist bei Original und Biosimilar identisch. Denn je nach verwendeten Zelllinien, Nährmedien und Kulturbedingungen entstehen therapeutische Proteine, die Änderungen der Tertiärstruktur, der Isoformen, der Nukleinsäurevarianten und der Glykosylierung aufweisen. „Auch verschiedene Chargen von Originalsubstanzen können geringfügig unterschiedliche Eigenschaften aufweisen“, sagt Prof. Dr. med. Winfried Graninger, Rheumatologe an der Universität Graz. In Anlehnung an die Weinherstellung könnten Biologika daher als „Cuvée“ bezeichnet werden.

Hinzu kommt, dass mit zunehmender Molekülmasse (Epoetin alfa 35 000 Dalton, monoklonale Antikörper 150 000 Dalton) die statistische Möglichkeit von Mikroheterogenität und Varianzen wächst. „Entscheidend ist es, diese Heterogenität konstant zu halten“, erklärt Prof. Dr. Theo Dingermann, Universität Frankfurt/Main. Da jeder Originalhersteller den von ihm konzipierten Produktionsprozess als Firmengeheimnis hütet, muss ein Zweitanbieter einen vergleichbaren kostenintensiv entwickeln.

Allerdings können bereits kleine Abweichungen der Molekülstruktur beim Patienten Einfluss auf die Wirksamkeit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Immunogenität haben. Zudem lassen sich Qualität und Ähnlichkeit von biosimilaren Antikörpern im Vergleich zum Referenzprodukt nicht so einfach überprüfen wie die klar definierten chemischen Strukturen der Generika. Daher dringen unter anderem der Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa) und seine Interessengruppe Biotechnologie (vfa bio) darauf, dass in der EU nur jene Biosimilars auf den Markt kommen, welche die strengen Standards der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) erfüllen.

Im Unterschied zu den Generika werden von den Biosimilars vor der Zulassung klinische Wirksamkeitsprüfungen gefordert, um die Nichtunterlegenheit bezüglich des klinischen Outcome zu zeigen. Dennoch ist das Studienprogramm für Biosimilars gegenüber dem Original deutlich reduziert. Denn für sie reicht zur Zulassung eine Phase-III-Studie in der „sensitivsten Patientenpopulation“ aus. Im Fall von Infliximab waren dies zwei Wirksamkeitsstudien bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis. Nachahmerpräparate dürfen somit darauf verzichten, ihre Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in jeder einzelnen Indikation des Originals unter Beweis zu stellen; stattdessen wird eine Indikation auf alle weiteren des Referenzproduktes extrapoliert. Somit wurden die beiden Infliximab-Biosimilare Remsima® und Inflectra® klinisch ungeprüft auch zugelassen für Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis und Psoriasisarthritis. Diese Extrapolation wird insbesondere von den forschenden Arzneimittelherstellern als kritisch gewertet, vor allem im Hinblick auf eventuelle immunogene Reaktionen.

Rückverfolgbarkeit: ein Gebot der Arzneimittelsicherheit

Immunogenität ist ein Risiko, das prinzipiell alle proteinhaltigen Arzneimittel betreffen kann. Weil der Körper das Arzneimittel als Fremdeiweiß (Antigen) erkennt, bildet er Anti-Drug-Antikörper. Im einfachsten Fall binden diese Antikörper nur an das Medikament und beeinträchtigen seine Pharmakokinetik, so dass gegebenenfalls eine höhere Dosis verabreicht werden muss. Möglich ist auch, dass die Anti-Drug-Antikörper die Wirkung des Arzneimittels komplett neutralisieren, woraus eine Wirkungslosigkeit resultiert. Im schlimmsten Fall entwickelt sich eine Kreuzreaktion mit anaphylaktischem Schock. Da letzterer eher selten auftritt, wären große klinische Studien zum Nachweis beziehungsweise zum Ausschluss erforderlich. Praktisch begnügt man sich mit mittelgroßen klinischen Registrierungsstudien und der Patientenbeobachtung nach Zulassung des Medikamentes.

Die Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) sieht die Anwendung von Biosimilars hinsichtlich Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit als „ausreichend erwiesen“ an. Sie beurteilt die von der EMA zugelassenen biosimilaren Arzneimittel im Vergleich zu den Referenzmedikamenten als gleichwertig, so dass sie gleichberechtigt beim Start einer Therapie eingesetzt werden können. Anders beim Therapiewechsel: „Wird ein Patient auf ein Biosimilar umgestellt, so sollte er in der Umstellungsphase engmaschig überwacht werden“ empfiehlt die AkdÄ.

Nach Ansicht der deutschen Zulassungsbehörde ist hinsichtlich der Pharmakovigilanz eine eindeutige Unterscheidung zwischen Referenz- und Biosimilarprodukt wesentlich. Auch das EU-Recht verlangt die Rückverfolgbarkeit für alle biologischen Arzneimittel, damit die Aufsichtsbehörden im Schadensfall gezielt Maßnahmen gegen die jeweils betroffenen Produkte einleiten können. „Aus Sicht eines Patienten ist diese Klärung von entscheidender Bedeutung für Schadensersatzansprüche. Denn er muss nachweisen können, welches der zur Verfügung stehenden Produkte den Schaden verursacht hat“, sagt Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter, Bonn. Die Arzneimittelhersteller würden im Zweifel auf die jeweils anderen Produkte verweisen.

Die Rückverfolgbarkeit ist allerdings nicht anhand des internationalen Freinamens des im Produkt enthaltenen aktiven Wirkstoffs (International Nonproprietary Name, INN) möglich, da dieser identisch zum Referenzprodukt sein kann. Eindeutig ist die Rückverfolgung nur, wenn außer dem INN mindestens die Handelsbezeichnung und möglichst auch die Chargenbezeichnung in der Patientenakte dokumentiert werden. Dies sei eine unverzichtbare Voraussetzung für die Spontanmeldungen von Nebenwirkungen sowie für die Dokumentation in Beobachtungsstudien oder Registern, heißt es im Bulletin zur Arzneimittelsicherheit (Informationen aus BfArM und PEI vom 19.12.2013).

In wirtschaftlicher Hinsicht wächst die Bedeutung von Biopharmazeutika stetig. Laut Arzneiverordnungsreport (AVR) gaben die gesetzlichen Krankenkassen 2012 für Biopharmazeutika 5,6 Milliarden Euro aus (2004: 3,2 Milliarden). Das sind knapp 18 Prozent der gesamten Arzneimittelausgaben von 29 Milliarden Euro. Gemessen an den Verordnungen kamen die Biopharmazeutika jedoch nur auf einen Anteil von 2,5 Prozent. Der Grund: Die Verordnung eines gentechnologisch hergestellten Arzneimittels kostet nach Berechnungen des AVR im Durchschnitt 375 Euro und ist damit, so die Autoren, siebenmal so teuer wie die durchschnittliche Verordnung im Gesamtmarkt, die bei 48 Euro liegt.

Wirtschaftliches Potenzial ist noch nicht ausgeschöpft

Die Hoffnung, insbesondere der Kostenträger, richtet sich deshalb auf Biosimilars. „Wir haben 2015 in Deutschland erstmals die Situation, dass mehr Biopharmazeutika ihren Patentschutz verlieren als chemisch-synthetische Arzneimittel“, sagt Bork Bretthauer, Geschäftsführer des Pharmaverbands Pro Generika im Gespräch mit dem Deutschen Ärzteblatt. In Umsatzzahlen stehen dann etwa 1,2 Milliarden Euro 916 Millionen gegenüber. Im hochpreisigen Markt der Biologika bedeute das ein enormes Potenzial für die Versorgung, meint Bretthauer. „Denn bei den Biosimilars der ersten Generation – Somatropin, Erythropoetin und Filgrastim – sehen wir jetzt schon, dass es einen erheblichen Preisvorteil gibt.“ Insgesamt gaben die gesetzlichen Krankenkassen 2012 dafür nach Angaben von Pro Generika 66 Millionen Euro aus.

Die Preisunterschiede zwischen Biosimilar und Originalprodukt lagen dabei nach Berechnungen des AVR zwischen acht Prozent für Erythropoetin und 32 Prozent für Somatropin. Das ist bei weitem nicht das Einsparpotenzial, dass man mit klassischen Generika erreicht, die je nach Zahl der Konkurrenzprodukte bis zu 80 Prozent billiger sind als das Original. Geschuldet ist das den komplexen Herstellungsverfahren und den wesentlich aufwendigeren klinischen Prüfungen, die für die Zulassung von Biosimilars erforderlich sind. „Wenn Sie ein Generikum auf den Markt bringen wollen, haben Sie im Schnitt eine Entwicklungszeit von zwei Jahren und Kosten von rund fünf Millionen Euro“, sagt Bretthauer. „Dem stehen acht Jahre Entwicklungszeit und Investitionskosten von bis zu 145 Millionen Euro für die neue Generation der biosimilaren Antikörper gegenüber.“ Dennoch erklären auch die Analysten des Branchendienstes IMS Health, dass durch Biosimilars Kostenersparnisse zu erwarten sind. Allerdings sei bislang eine valide Prognose der Marktentwicklung nicht möglich.

Aus Sicht von Bretthauer wird das Potenzial von Biosimilars längst nicht ausgeschöpft. Beispiel Erythropoetin: „Da liegt der Versorgungsanteil im Saarland bei 17 Prozent, während er in Bremen 70 Prozent beträgt.“ Diese regionalen Unterschiede ließen sich nicht auf das Produkt zurückführen. Vielmehr habe die Kassenärztlichen Vereinigung (KV) Bremen, wie auch die KV Sachsen, mit den dortigen Krankenkassen vereinbart, dass neu einzustellenden Patienten grundsätzlich ein Biosimilar verordnet wird – es sei denn, medizinische Gründe sprächen dagegen. Es müsse im ureigensten Interesse von KVen, Kassen und Unternehmen liegen, umfassend gerade auch über die neu zur Verfügung stehenden Biosimilars zu informieren. „Denn dort, wo die Biosimilar-Quote gering ist, wird für dieselbe Versorgungsqualität deutlich mehr Geld aufgewendet“, so Bretthauer.

Davon sind auch Ärztinnen und Ärzten betroffen: Verordnen sie zu teuer, droht unter Umständen ein Arzneimittelregress. Denn hochpreisige Biopharmazeutika gelten nicht unbedingt als Praxisbesonderheiten. „Die jeweils ,vorab‘ als Praxisbesonderheit zu berücksichtigenden Arzneimittelverordnungen unterscheiden sich von KV zu KV“, heißt es dazu aus der Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV). Grundsätzlich sei es dem Arzt freigestellt, darüber hinaus weitere Praxisbesonderheiten geltend zu machen. Ob und in welchem Umfang diese akzeptiert würden, obliege aber den Prüfgremien.

Damit die Arzneimittelausgaben nicht aus dem Ruder laufen, kann sich die KBV Verordnungsquoten oder Rabattverträge für Biosimilars vorstellen. In die Rahmenvorgaben Arzneimittel haben allerdings bislang nur die Epoetine Eingang gefunden, für die Mindestverordnungsquoten vereinbart werden sollen. Inwieweit künftig weitere Biosimilars berücksichtigt würden, hänge auch von der Marktsituation ab, also der Zahl der verfügbaren Biosimilars, der Preisunterschiede und des Verordnungsvolumens, heißt es aus der KBV. Man wolle schließlich durch die Vorgabe von Verordnungsquoten keine Monopole schaffen.

Ähnliches gelte für Rabattverträge. Sie würden unter dem Aspekt des Patentablaufs verschiedener Produkte sicherlich ein Thema. Aber auch hier werde es eine Rolle spielen, wie sich die Biosimilars im Markt platzierten und ob sich ein relevanter Wettbewerb um Marktanteile und Preise einstelle. Der AOK Bundesverband ist jedenfalls im vergangenen Sommer mit der Ausschreibung eines Rabattvertrags für Filgrastim gescheitert. Weil kein Angebot einging, musste der Verband die Ausschreibung zurückziehen. „Zurzeit gibt es also kaum Dynamik im Markt“, heißt es aus der AOK.

Pro Generika-Geschäftsführer Bretthauer hält Rabattverträge grundsätzlich für den falschen Weg, wenn man das Einsparpotenzial von Biosimilars erschließen will: „Wir reden hier noch von einem sehr kleinen Markt, der sich überhaupt erst einmal entwickeln muss.“ Biosimilars würden erst von wenigen Unternehmen angeboten, und es gebe gar nicht die Bandbreite an miteinander konkurrierenden Wirkstoffen wie im klassischen Generikamarkt. „Man muss jetzt erst einmal die Weichen so stellen, dass Biosimilars möglichst frühzeitig in den Markt kommen“, fordert Bretthauer. Da könne man nicht gleich mit dem stärksten Kostendämpfungsinstrument zuschlagen.

Wirtschaftliches Potenzial ist noch nicht ausgeschöpft

„Außerdem nehmen sie im Rahmen von Rabattverträgen dem Arzt komplett die Verordnungsentscheidung aus der Hand“, gibt Bretthauer zu bedenken. „Statt dessen muss man die Ärzte viel stärker einbeziehen, wenn es um die Frage geht, welche Rolle Biosimilars in der Versorgung spielen können.“ Bretthauer ist deshalb ein klarer Befürworter von Verordnungsquoten – wenn es sein muss, von gesetzlich festgelegten.

Gegen feste Biosimilar-Quoten spricht sich dagegen der vfa aus. Zum einen seien Biosimilars kein Garant für substanzielle Kostensenkungen, sagt vfa-Pressereferent Dr. Rolf Hömke. Zum anderen konkurrierten Biosimilars nicht nur mit den Originalen, sondern auch mit weiterentwickelten Biopharmazeutika, die zum Teil deutliche therapeutische Vorteile böten. Der vfa hält es deshalb für medizinisch inakzeptabel, die Verordnung der weiterentwickelten Medikamente durch verpflichtende Quoten für Biosimilars zu rationieren. Bleibt das Problem der enormen Verordnungskosten für Biopharmazeutika. Die seien nicht vorrangig den komplizierten Herstellungsverfahren geschuldet, meint Hömke. Entwicklungskostenanalysen unterschieden zu Recht nicht zwischen großen und kleinen Molekülen.

Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars
Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars
Tabelle
Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars

„Die Forschungs- und Entwicklungskosten eines Wirkstoffs werden dominiert vom Aufwand für die klinischen Studien mit Patienten.“ Und der unterscheide sich nicht wesentlich zwischen Biopharmazeutika und neuen chemisch-synthetischen Wirkstoffen. Der Preis eines Arzneimittels richte sich eher nach der Indikation, in der es eingesetzt werde: „Die Krebstherapie ist tendenziell teuer. Dasselbe gilt für die Therapie von multipler Sklerose oder rheumatoider Arthritis“, sagt Hömke. „Weil viele Biologika gerade für solche Indikationen entwickelt wurden, konnte der Eindruck entstehen, sie seien extrem teuer.“

Vor diesem Hintergrund sieht auch der vfa das kostensenkende Potenzial von Biosimilars, „aber nicht immer und überall“. Denn die Entwicklungskosten der Nachahmerpräparate schlügen durchaus auf den Preis durch. „Dies muss jeder Biosimilar-Hersteller in der Kalkulation berücksichtigen“, erklärt Hömke. Die Verheißung „Top-Medizin zum günstigen Preis“ habe sich im Fall der Biosimilars jedenfalls nicht durchgängig erfüllt.

Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

Heike Korzilius

Anforderungen des vfa an Biosimilars

  • Ausführliche vergleichende Daten zur Qualität sowie vergleichende nichtklinische und klinische Daten
  • Beobachtungsstudien nach der Zulassung von Biosimilars
  • Umfassende Fachinformation von Biosimilars mit Übersicht, welche Anwendungsgebiete durch Studien belegt sind und welche ohne eigene Daten (per Extrapolation) vom Biopharmazeutikum des Originalherstellers abgeleitet wurden
  • Klare Identifizierbarkeit von Biosimilars durch den Produktnamen (Handelsnamen) und eine unterscheidbare Wirkstoffbezeichnung (INN) sowie Chargennummer für die eindeutige Rückverfolgbarkeit bei Nebenwirkungsmeldungen
  • Produktgenaue Dokumentation in den Patientenakten und bei den Meldungen von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
  • Keine automatische Substitution in der Apotheke
  • Keine Quotenvorgaben für Ärzte für die Verschreibung von Biosimilars
  • Wahrung der Therapiefreiheit des Arztes: Keine unkontrollierten Produktwechsel und kein „Produkt-Hopping“
Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars
Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars
Tabelle
Von der Europäischen Behörde EMA zugelassene Biosimilars

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