ArchivDÄ-TitelSupplement: PerspektivenKardiologie 1/2014Angiologie – Gefässchirurgie: Was tun, wenn Leitlinien sich widersprechen?

Supplement: Perspektiven der Kardiologie

Angiologie – Gefässchirurgie: Was tun, wenn Leitlinien sich widersprechen?

Dtsch Arztebl 2014; 111(15): [26]

Kröger, Knut; Böhner, Hinrich

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Das Blutungsrisiko bei der Kombination von antiaggregatorischen und antikoagulatorischen Substanzen in der Langzeittherapie von Gefäß- patienten wird von Fachgesellschaften derzeit höher bewertet als ihre Vorteile. Daher bedarf es praktischer Entscheidungshilfen für den klinischen Alltag.

Zwischen den Leitlinien und einer Therapieentscheidung in Klinik oder Praxis herrscht oftmals ein Widerspruch. Dieser besteht zum Beispiel hinsichtlich der antiaggregatorischen und antikoagulatorischen Therapie von Gefäßpatienten. Diese Substanzen haben in Studien einen hohen Nutzen bewiesen, sie sind aber auch mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.

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Vorreiter bei der Bewertung antiaggregatorischer und antikoagulatorischer Therapien sind in der Regel die kardiologischen Fachgesellschaften. Aktuell empfiehlt die Leitlinie der Europäischen Kardiologischen Gesellschaft (ESC) zur Therapie des Vorhofflimmerns, dass Patienten mit zusätzlicher koronarer Herzerkrankung nach Stentimplantation oder akutem Koronarsyndrom langfristig nur eine antikoagulatorische Therapie erhalten sollen (2, 3).

Kurzfristig – das heißt: für einen Monat bei unbeschichtetem Stent (BMS), und für sechs bis zwölf Monate bei Medikamenten freisetzendem Stent (DES) oder akutem Koronarsyndrom – sind Zwei- und Dreifachtherapien mit erhöhtem Blutungsrisiko notwendig und vertretbar; langfristig aber nicht.

Grundlage dieser Aussage ist eine Analyse (4) von vier Studien mit 3 008 Patienten, in denen verschiedene Konzepte der Nachbehandlung nach akuter Koronarintervention untersucht wurden. Die Autoren benennen als wichtigstes Ergebnis, dass die duale Plättchenhemmung erforderlich ist, um Stentthrombosen nach akuter Koronarintervention zu verhindern. Interessanterweise waren die Raten von schweren Herz-Kreislauf-Komplikationen und Stent-thrombosen in diesen Studien vergleichbar.

Aus gefäßmedizinischer Sicht stellt sich nun die Frage, ob der bewusste Verzicht auf die Antiaggregation bei Patienten, die einer langfristigen antikoagulatorischen Therapie bedürfen, auch auf atherosklerotische Erkrankungen anderer Gefäßprovinzen übertragbar ist.

Sekundärprävention der Atherosklerose

Unabhängig von interventionellen oder operativen Therapien ist bei jedem Patienten mit Atherosklerose eine Sekundärprävention anzustreben, um deren Progression zu bremsen und die akute Manifestation eines vaskulären Ereignisses zu verhindern. Die Leit-linien der US-Fachgesellschaften (AHA/ACCF) aus dem Jahr 2011 empfehlen (1):

  • bei Patienten mit extrakranieller Arteriosklerose (A. carotis oder A. vertebralis), die einen ischämischen Schlaganfall oder TIA hatten, eine Behandlung mit ASS (75–325 mg täglich) oder Clopidogrel (75 mg täglich) (Level of Evidence: B) und
  • bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschlusskrankheit die Gabe von ASS (75–325 mg täglich) oder Clopidogrel (75 mg täglich) (Level of Evidence: A).

Sie betonen, dass der Antiaggregation der Vorzug vor der Antikoagulation zu geben ist. Außerdem befürworten sie im Fall der zwingenden Indikation zur Antikoagulation (Vorhofflimmern, künstliche Herzklappe, linksventrikuläre Thromben oder gleichzeitige venöse thromboembolische Erkrankung) die Gabe von Warfarin zusätzlich zu niedrig dosierter ASS (75–81 mg täglich) (Level of Evidence: A).

Diesem Vorgehen widerspricht die Europäische ESC-Leitlinie zum Vorhofflimmern zumindest bezüglich der Langzeittherapie von Koronarstents beziehungsweise eines akuten Koronarsyndroms; sie empfiehlt das gezielte Absetzen der Antiaggregantien nach entsprechenden Zeitintervallen. Alle anderen atherosklerotischen Komorbiditäten werden dort nicht erwähnt. Um diesen vielschichtigen Bereich abzudecken, soll dieser Artikel eine Diskussionsgrundlage bieten zu der Frage, wann bei Gefäßpatienten unter antikoagulatorischer Langzeittherapie zusätzlich eine Antiaggregation durchgeführt – und das dadurch erhöhte Blutungsrisiko in Kauf genommen – werden muss.

Karotisstenose: Alle gültigen Leitlinien zur Therapie der symptomatischen Karotisstenose fokussieren auf die interventionelle oder operative Therapie (7, 8). Die Diskussion über die Komedikation von Antiaggregantien und Antikoagulantien wird nur kurz geführt (9). Nach den ESC-Leitlinien sollten alle Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen der Halsschlagader – unabhängig von den Symptomen – niedrig dosiert Acetylsalicylsäure (ASS) respektive (bei ASS-Intoleranz) Clopidogrel erhalten (6), obwohl der Nutzen von Antiaggregantien bei diesen Patienten nicht in Studien untersucht wurde.

Begründet wird dies mit den Ergebnissen der letzten Auswertung der Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration (5). Darin wird das relative Risiko in der Antiaggregation im Vergleich zu ihrem Verzicht mit 0,78 (95-%-Konfidenzintervall 0,61–9,99, p = 0,04) angegeben.

Auch in der deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der extrakraniellen Karotisstenose (12) ist zu lesen, dass es zum Nutzen einer antiaggregatorischen Therapie zusätzlich zu einer (aus anderen Gründen notwendigen) Antikoagulation weder belastbare Daten noch eindeutige Aussagen gibt.

Periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK): Für Patienten mit PAVK empfehlen die ESC-Leitlinien Thrombozytenaggregationshemmer zur Verringerung tödlicher oder nicht-tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse, aber auch um die Offenheitsraten nach Revaskularisationen zu verbessern. In einer Metaanalyse von 16 Studien wurde ihre Wirkung bei Patienten nach infrainguinaler Bypassoperation analysiert (14) Die Antiaggregation verbesserte die primäre Offenheitsrate nach zwölf Monaten (OR 0,59; 95-%-Konfidenzintervall 0,45 bis 0,79).

Die Rolle der Antikoagulation nach infrainguinaler Ballondilatation (PTA) oder Stentplatzierung wurde in drei prospektiven randomisierten Studien beurteilt (13). Dadurch konnte zwar eine signifikante Verbesserung der arteriellen Durchgängigkeit erzielt werden, es kam jedoch zu einem Anstieg der Blutungskomplikationen.

Die deutschen S3-Leitlinien (16) haben einen ähnlichen Wortlaut. Sie sagen, dass die Gabe von Thrombozytenfunktionshemmern nach operativen Eingriffen oder Hybridverfahren, sofern sich keine Kontraindikationen ergeben, langfristig fortgeführt werden solle (Empfehlungsgrad A, Evidenzklasse 1). Außerdem sollten Patienten mit infrainguinalem, femoropoplitealem oder distalem Venenbypass nicht routinemäßig antikoaguliert werden, da das Blutungsrisiko signifikant erhöht ist (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 2).

Eine Aussage, wie mit der Antiaggregation bei Patienten zu verfahren ist, die bereits eine Indikation zur dauerhaften oralen Antikoagulation haben, wird in dieser Leitlinie nicht gemacht.

Nieren- oder Viszeralarterienstenose: Auch für Patienten mit einer relevanten Stenose im Bereich der Nieren- beziehungsweise Viszeralarterien wird eine langfristige Gabe von Antiaggregantien empfohlen, um kardiovaskuläre Komplikationen zu vermeiden (15). Speziell zu den Viszeralarterien heißt es: Obwohl keine kontrollierten Daten diese Strategie stützen, ist nach Intervention die duale Antiaggregation für vier Wochen postinterventionell gefolgt von einer langfristigen Behandlung mit Aspirin der heutige Standard. Bei DES wird diese duale Antiaggregation für sechs bis zwölf Monate empfohlen.

Blutungsrisiko vielfach untersucht

Das Blutungsrisiko unter den verschiedenen Formen der antiaggregatorischen und antikoagulaorischen Therapieformen wurde in den letzten Jahren mehrfach analysiert (1622). Hansen et al. (17) analysierten Daten von Patienten, die wegen Vorhofflimmerns stationär behandelt wurden und nach der Entlassung mindestens ein Rezept für Warfarin, Acetylsalicylsäure (ASS) oder Clopidogrel erhalten hatten.

Während eines Beobachtungszeitraums von im Mittel 3,3 Jahren hatten immerhin 11,4 Prozent der Patienten eine nicht-tödliche oder tödliche Blutung. Die Inzidenzrate für Blutungen war am höchsten für die duale Therapie mit Clopidogrel und Warfarin (13,9 Prozent pro Patientjahr) und die Dreifach-Kombinationstherapie (15,7 Prozent pro Patientjahr).

Akzeptiert man die Monotherapie mit Warfarin als Referenz, betrug die Hazard Ratio (95-%-Konfidenzintervall) für den kombinierten Endpunkt für ASS 0,93 (0,880,98), für Clopidogrel 1,06 (0,871,29), für ASS-Clopidogrel 1,66 (1,342,04), für Warfarin-ASS 1,83 (1,721,96), für Warfarin-Clopidogrel 3,08 (2,323,91) und für Warfarin-ASS-Clopidogrel 3,70 (2,894,76) (Tabelle). Danach sind bei Patienten, die wegen Vorhofflimmerns eine orale Antikoagulation erhalten, alle Kombinationen von Warfarin, ASS und Clopidogrel mit einem erhöhten Risiko von nicht-tödlichen und tödlichen Blutungen verbunden.

Blutungsrisiko für verschiedene antiaggregatorische und antikoagulatorische Behandlungskonzepte bei Patienten nach Kranken­haus­auf­enthalt wegen Vorhofflimmerns
Blutungsrisiko für verschiedene antiaggregatorische und antikoagulatorische Behandlungskonzepte bei Patienten nach Kranken­haus­auf­enthalt wegen Vorhofflimmerns
Tabelle
Blutungsrisiko für verschiedene antiaggregatorische und antikoagulatorische Behandlungskonzepte bei Patienten nach Kranken­haus­auf­enthalt wegen Vorhofflimmerns

In der WOEST*-Studie (23) wurde gezielt getestet, ob 573 oral antikoagulierte Patienten mit Vorhofflimmern nach Stentimplantation mit Clopidogrel allein besser fahren als mit der Kombination von ASS und Clopidogrel. Bei Zweifachtherapie lag die kumulative Blutungsinzidenz nach einem Jahr bei 19,5 Prozent. Die zusätzliche ASS-Gabe erhöhte die Inzidenz signifikant auf 44,9 Prozent (Hazard Ratio [HR] 0,36; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,26–0,50). Dabei verhinderte die Zweifachtherapie thrombotische Komplikationen ebenso wirksam wie die Dreifachtherapie. Weder Myokardinfarkte noch Stentthrombosen traten häufiger auf. Dennoch war die Sterblichkeit unter der Zweifachtherapie signifikant geringer als unter der Dreifachtherapie (2,6 versus 6,4 Prozent). Allerdings war die Studie nicht primär auf Aussagen zur Mortalität angelegt. Es gibt daher in der Kardiologie eine Diskussion, ob man bei oral antikoagulierten Patienten nicht grundsätzlich auf die duale Antiaggregation verzichtet.

Belastbare Daten zu den neuen antiaggregatorischen Substanzen (Ticagrelaor, Prasugrel), die in der Gefäßmedizin keine Zulassung haben, gibt es bisher nicht. Einzelnen Autoren zufolge ist das Blutungsrisiko bei kombinierter Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten wohl noch höher (24).

Empfehlungen für den Alltag – auf konsensusbasiertem Level

Es gibt sich widersprechende Leitlinien zur klinisch sinnvollen Kombination antiaggregatorischer und antikoagulatorischer Therapien bei multimorbiden Patienten, die eine zwingende Indikation für eine langfristige Antikoagulation haben. Insgesamt wird heute das Blutungsrisiko einer zusätzlichen Antiaggregation höher bewertet als ihr Vorteil hinsichtlich der Verhinderung klinisch manifester atherosklerotischer Ereignisse.

Solange die Nutzen-Risiko-Bewertung für eine solche zusätzliche Antiaggregation nicht in großen Kollektiven unter entsprechender Berücksichtigung der individuellen atherosklerotischen Manifestationen untersucht wurde, bleiben alle Aussagen auf einem konsensusbasierten Level. Dennoch glauben wir, dass folgende Statements für die Entscheidungen im klinischen Alltag hilfreich sind.

  • Es gibt keine Evidenz, die eine langfristige antiaggregatorische Therapie mit ASS oder Clopidogrel allein oder in Kombination zusätzlich zu einer bei Vorhofflimmern, künstlicher Herzklappe, akuten oder rezidivierenden venösen Thromboembolien oder kritischen peripheren Bypassen notwendigen Antikoagulation bei Patienten mit atherosklerotischen Veränderungen an anderen Gefäßsegmenten (Karotis, Nierenarterie, Viszeralarterien, periphere Arterien) notwendig macht.
  • Dies gilt auch bei hochgradigen asymptomatischen beziehungsweise symptomatischen Stenosen dieser Gefäßsegmente (Karotis, Nierenarterie, Viszeralarterien, periphere Arterien).
  • Sollte man im individuellen Arzt-Patienten-Gespräch bei Patienten mit hochgradigen asymptomatischen beziehungsweise symptomatischen Stenosen oder rasch progressiver Atherosklerose dieser Gefäßsegmente doch zu der Entscheidung kommen, dass man eine kombinierte antiaggregatorische und antikoagulatorische Therapie einleiten beziehungsweise fortführen will, ist der Patient über die fehlende Evidenz für einen Nutzen und über das erhöhte Risiko für schwere Blutungen aufzuklären.
  • Nach Platzierung eines unbeschichteten Stents im Bereich der Karotis, der Nierenarterien, der Viszeralarterien oder der peripheren Arterien ist es bisher üblich, aus Angst vor einem thrombotischen Frühverschluss für vier Wochen eine Antiaggregation (Monotherapie entweder mit ASS, 75–325 mg täglich, oder Clopidogrel, 75 mg täglich, oder einer Kombination beider Medikamente) zusätzlich zur gleichzeitig unabhängig davon bestehenden Antikoagulation durchzuführen. Danach sollte die orale Antikoagulation als Monotherapie fortgeführt werden. Studien zur Notwendigkeit einer dualen Antiaggregation hat es für diese Gefäße nie gegeben. Sollte sich als Folge der WOEST-Studie in der Kardiologie die Monotherapie mit Clopidogrel durchsetzen, kann diese auch auf die erwähnten Gefäße übertragen werden. Für den Nutzen anderer Antiaggregantien wie Ticagrelor oder Prasugrel gibt es keine Daten.
  • Nach operativen Eingriffen im Bereich der Karotis, der Nierenarterien, der Viszeralarterien oder der peripheren Arterien bei Patienten, bei denen nach Vorhofflimmern, künstlicher Herzklappe, akuten oder rezidivierenden venösen Thromboembolien oder kritischen peripheren Bypässen eine Notwendigkeit zur Antikoagulation besteht, gibt es keine Indikation für eine zusätzliche antiaggregatorische Therapie. Dies gilt unabhängig von dem Eingriff und dem dabei verwendeten Material.

Alle Aussagen gelten unabgängig davon, ob die Patienten zur antikoagulatorischen Therapie Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin, Phenprocumoun, Falithrom) oder ein neues Antikoagulans (Faktor-Xa-Inhibitor, Thrombin-Inhibitor) einnehmen, da es belastbare Daten zu den neuen Antikagulantien und ihrer langfristigen Kombination mit Antiaggregantien nicht gibt.

Prof. Dr. med. Knut Kröger

HELIOS Klinik Krefeld

Dr. med. Hinrich Böhner

St. Rochus-Hospital Castrop-Rauxel

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1514

*WOEST = What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing

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Blutungsrisiko für verschiedene antiaggregatorische und antikoagulatorische Behandlungskonzepte bei Patienten nach Kranken­haus­auf­enthalt wegen Vorhofflimmerns
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