ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2014Umsetzung von Rote-Hand-Briefen

MEDIZIN: Originalarbeit

Umsetzung von Rote-Hand-Briefen

Eine Analyse von Medikationsdaten aus einer großen Kohorte geriatrischer Patienten

Implementation of warnings from Dear Doctor Letters (Rote-Hand-Briefe)—an analysis of medication data from a large cohort of elderly patients

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(15): 255-63; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0255

Schächtele, Simone; Tümena, Thomas; Gaßmann, Karl-Günter; Fromm, Martin F.; Maas, Renke

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Hintergrund: Rote-Hand-Briefe informieren Ärzte über neu erkannte, relevante Arzneimittelrisiken und über Maßnahmen zu ihrer Minderung. Es ist unklar, inwieweit diese Informationen auch tatsächlich das Verordnungsverhalten beeinflussen.

Methoden: Die „Geriatrie in Bayern Datenbank“ (GiB-DAT) umfasst mehr als 50 Einrichtungen der stationären geriatrischen Krankenversorgung. Mit Hilfe dieser Datenbank wurde die Entlassungsmedikation von 76 568 Patienten (81 ± 8 Jahre, 67 % Frauen) standardisiert erfasst und hinsichtlich der Umsetzung von Warnungen zweier Rote-Hand-Briefe zum Risiko einer dosis- oder interaktionsbedingten QT-Intervall-Verlängerung durch Citalopram und Escitalopram ausgewertet.

Ergebnisse: Im Median erhielten die Patienten bei der Entlassung 8 Medikamente. In den vier Quartalen 2012 nach Erscheinen der Rote-Hand-Briefe kam es im Vergleich zu den vier Quartalen vor Erscheinen zu einem deutlichen Rückgang von 9,8 % auf 4,1 % der bei geriatrischen Patienten nun nicht mehr empfohlenen Verordnungen von Citalopram > 20 mg pro Tag beziehungsweise bei Escitalopram > 10 mg pro Tag von 23,6 % auf 12,8 % (beide p < 0,0001). Die nun kontraindizierte Koverordnung mit weiteren das QT-Intervall verlängernden Medikamenten blieb praktisch unverändert (Citalopram: 19,3 % [95-%-Konfidenzintervall (KI): 17,9–20,9 %] versus 18,4 % [95-%-KI: 17,0–19,8 %]; Escitalopram: 17,6 % [95-%-KI: 15,8–19,6 %] versus 17,1 % [95-%-KI: 14,5–19,9 %]).

Schlussfolgerung: Einfache Inhalte aus Rote-Hand-Briefen wie die Reduktion der Maximaldosis wurden besser umgesetzt als komplexe Warnungen hinsichtlich kontraindizierter Komedikation. Qualitätssicherungssysteme wie das GiB-DAT-Netzwerk ermöglichen es, derartige Probleme zu erkennen. Zulassungsbehörden und Hersteller sollten die klinische Umsetzbarkeit von Warnungen erleichtern, beispielsweise durch Bereitstellung offizieller Referenzlisten der von Warnungen betroffenen Arzneimittel.

LNSLNS

Bei Untersuchungen zur Häufigkeit von Medikationsfehlern fielen den Autoren wiederholt nicht beachtete Kontraindikationen auf, die auch Inhalt von aktuellen Rote-Hand-Briefen waren (1). Es stellte sich daher die Frage, inwieweit und wie schnell diese sicherheitsrelevanten Inhalte im klinischen Alltag umgesetzt werden.

In Deutschland erscheinen pro Jahr etwa 20–40 Rote-Hand-Briefe. Deren Zweck ist es, noch vor Aktualisierung der betreffenden Fachinformationen die Fachkreise (wie Ärzte und Apotheker) über neu erkannte, bedeutende Arzneimittelrisiken und Maßnahmen zu ihrer Minderung zu informieren (2).

Im Oktober 2011 erschien in Deutschland ein Rote-Hand-Brief zur dosisabhängigen QT-Intervall-Verlängerung durch Citalopram. Wesentliche Inhalte waren die Reduktion der täglichen Maximaldosis auf 20 mg bei Patienten > 65 Jahren sowie für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und die nun kontraindizierte Gabe bei bestehender QT-Intervall-Verlängerung oder Kombination mit anderen QT-Intervall-verlängernden Medikamenten (35) (eKasten).

Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011
Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011
eKasten
Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011

Zwei Monate später folgte eine vergleichbare Warnung für Escitalopram (68), die Maximaldosierung wurde hier analog zu Citalopram auf 10 mg bei älteren Patienten begrenzt. Diese neuen Anwendungshinweise wurden in einer Aktualisierung der Fachinformationen der Originalpräparate im Dezember 2011 bereits für Cipralex® und im März 2012 für Cipramil®, sowie der nur bei Citalopram verfügbaren Generika bis Mai 2012 umgesetzt.

Erbliche wie auch medikamentös induzierte Störungen der Repolarisation der Herzmuskelzellen können sich im EKG als verlängertes QT-Intervall zeigen. Da die Länge des QT-intervalls auch von der Herzfrequenz abhängt, wird meist ein frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) angegeben. Bei einem verlängerten QTc-Intervall besteht ein erhöhtes Risiko für Torsade-de-Pointes-(TdP-)Tachykardien, die im Kammerflimmern enden können (9, 10).

Die Autoren nahmen diese Rote-Hand-Briefe zum Anlass, exemplarisch die Umsetzung der darin enthaltenen Empfehlungen anhand von Daten der „Geriatrie in Bayern Datenbank“ (GiB-DAT) bei diesen Patienten zu untersuchen. Bei geriatrischen Patienten muss aufgrund vermehrter Multimorbidität und Polypharmazie von einer besonderen Relevanz der Warnungen ausgegangen werden.

Methoden

GiB-DAT-Netzwerk

Die Untersuchung erfolgte anhand von Daten der „Geriatrie in Bayern Datenbank“ (GiB-DAT) (11, 12), einem Netzwerk von mehr als 50 Einrichtungen der stationären geriatrischen Krankenversorgung. Diese haben sich zusammengeschlossen, um kontinuierlich die Qualität der Patientenversorgung zu erfassen und zu verbessern (13). Die teilnehmenden Einrichtungen übermitteln unter anderem pseudo- beziehungsweise anonymisierte Daten zur Entlassungsmedikation. Die Daten sind formal als fallbasiert zu betrachten, weil ein geringer Prozentsatz an wiederholten Aufnahmen nicht auszuschließen ist. GiB-DAT umfasst standardisierte Daten von etwa 91 % aller bayerischen geriatrischen Rehabilitationseinrichtungen und etwa 74 % aller bayerischen Akutgeriatrien (Stand Oktober 2012) (14). Für die Untersuchung der Autoren lag ein positives Ethikvotum der Ethikkommission der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vor. Für die Analyse der Verordnung beziehungsweise Ko-Verordnung von Citalopram und Escitalopram mit QT-Intervall-verlängernden Medikamenten stand die komplette ATC-codierte Entlassungsmedikation von 76 568 Patienten zur Verfügung. Bei mehr als 95 % dieser Patienten konnte dabei zusätzlich die genaue Dosierung der betroffenen Wirkstoffe ausgewertet werden.

Untersucht wurden anhand der Entlassungsmedikation die verschriebenen Citalopram- oder Escitalopramdosen sowie die nach Erscheinen der Rote-Hand-Briefe im vierten Quartal 2011 kontraindizierte Ko-Verordnung von Citalopram oder Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Medikamenten in je vier Quartalen vor und nach Erscheinen der Rote-Hand-Briefe. Anhand der verschriebenen Dosierungen wurde zusätzlich die Einhaltung der maximalen Tagesdosen für beide Wirkstoffe überprüft.

Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe sind im eKasten zusammengefasst.

QT-Intervall-verlängernde Medikamente

Es erfolgte die Klassifikation der Medikation als QT-Intervall verlängernd anhand der jetzt unter CredibleMeds.org (vorher azcert.org) veröffentlichten Listen des Centers for Education & Research on Therapeutics der Universität von Arizona (AZCERT), weil eine verbindliche Liste zu diesen risikobehafteten Medikamenten für Deutschland nicht vorliegt (15). Für die Analysen haben die Autoren diese Medikamente mit folgendem QT-Risiko ausgewählt: „risk of TdP“ (nachgewiesenes Risiko für das Auslösen von TdP-Tachykardien entsprechend „Hochrisiko QT-AM“), „possible risk of TdP“ (potenzielles Risiko aufgrund von vorliegenden Einzellfallberichten), „conditional risk of TdP“ (bedingtes TdP-Risiko, nur unter bestimmten Voraussetzungen). Für die Analysen betrachteten die Autoren entweder alle Gruppen zusammen (QT-AM) oder nur die Gruppe „risk of TdP“ (Hochrisiko QT-AM).

Für die beschriebenen Auswertungen wurde die Liste mit den in Deutschland verfügbaren Medikamenten (Stand vom 17. Mai 2012) verwendet (eTabelle).

Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)
Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)
eTabelle
Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)

Statistische Analysen

Die Daten wurden in einer MS Visual Fox Pro Datenbank Version 9.0 erfasst, in SPSS Version 13.0 exportiert (SPSS, Chicago, IL). Für die im Wesentlichen deskriptiven Statistiken (Mittelwert, Median, Prozentanteile, Standardabweichung beziehungsweise Quartile etc.) wurde ebenfalls SPSS verwendet. Exakte Konfidenzintervalle wurden über ein frei verfügbares Online Tool berechnet (16). Für die Vergleiche von Häufigkeiten (kategoriale Daten) wurde der Exakte Test nach Fisher verwendet (17).

Ergebnisse

Insgesamt wurde die Entlassungsmedikation von 76 568 geriatrischen Patienten (81 ± 8 Jahre, 67 % Frauen) 12 Monate vor und nach Erscheinen der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram und Escitalopram untersucht (Tabelle 1). Im Median erhielten die Patienten bei Entlassung 8 Medikamente. Die Daten von 8 804 Patienten aus dem Quartal 4–2011, in dem die Rote-Hand-Briefe erschienen, wurden bei den weiteren Vergleichen ausgeschlossen.

Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012
Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012
Tabelle 1
Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012

Beachtung der geänderten Maximaldosierungen

Aufgrund der Tatsache, dass 98 % aller untersuchten Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahre angehören, galten für diese die ab Erscheinen der Rote-Hand-Briefe reduzierten maximalen Tagesdosen von 20 mg für Citalopram beziehungsweise 10 mg für Escitalopram.. Die Analyse der verordneten Dosierungen in den vier Quartalen vor und nach Erscheinen der Rote-Hand-Briefe ergab, dass die ab diesem Zeitpunkt einzuhaltende Maximaldosierung bei Citalopram nur noch bei 4,1 % [95-%-KI: 3,4–4,9 %] der Verordnungen im Gegensatz zu 9,8 % [95-%-KI: 8,7–11,0 %] vor Erscheinen der Sicherheitsmeldung überschritten wurde (p-Wert < 0,0001). Zusätzlich konnte ein deutlicher Wechsel der Verordnungshäufigkeit von 20 mg auf 10 mg Citalopram beobachtet werden (Grafik 1a). Analog ging auch bei Escitalopram der Anteil von Patienten mit Dosierungen über 10 mg/Tag von 23,6 % [95-%-KI: 21,5–25,7 %] auf 12,8 % [95-%-KI: 10,6–15,5 %] zurück (p < 0,0001) (Grafik 1b).

Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Grafik 1a
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram
Grafik 1b
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram

Ko-Verordnungen von Citalopram beziehungsweise Escitalopram mit QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln

In den vier Quartalen vor Erscheinen des Rote-Hand-Briefes (4–2010 bis 3–2011) erhielten 2 710 (8,3 %) von 32 677 Patienten Citalopram (Tabelle 2). Bei 524 (19,3 % [95-%-KI: 17,9–20,9 %]) dieser Patienten wurde Citalopram zusammen mit einem weiteren QT-Intervall-verlängernden Medikament verordnet, davon bei 135 Patienten (5,0 % [95-%-KI: 4,2–5,9 %]) zusammen mit Medikamenten, die mit einem hohem Risiko für das Auftreten von TdP-Tachykardien behaftet sind. Diese Zahlen haben sich nach Erscheinen des Rote-Hand-Briefes nicht wesentlich verändert (p = 0,37 beziehungsweise p = 0,41): In den nachfolgenden vier Quartalen des Jahres 2012 erhielten insgesamt 2 783 (7,9 %) von 35 087 Patienten Citalopram. Bei 511 (18,4 % [95-%-KI: 17,0–19,8 %]) Patienten wurden nun die QT-relevanten Medikamente koverordnet, davon bei 125 (4,5 % [95-%-KI: 3,8–5,3 %]) Patienten Medikamente mit hohem Risiko für das Auftreten von TdP-Tachykardien (Grafik 2). Mit den QT-relevanten Ko-Verordnungen vor und nach Erscheinen des Rote-Hand-Briefes verhielt es sich bei Escitalopram praktisch identisch wie bei Citalopram (17,6 % vs. 17,1 %, [p = 0,77]) Anteil QT-AM beziehungsweise 4,6 % vs. 5,3 % (p = 0,53) Anteil Hochrisiko QT-AM (Grafik 2).

Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Grafik 2
Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation
Tabelle 2
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation

Anders als bei Citalopram kam es dagegen im beobachteten Zeitraum zu einem deutlichen Rückgang der Escitalopram-Verordnungen insgesamt um mehr als 50 % von insgesamt 1 578 Verordnungen bei 32 677 Patienten (4,8 %) auf 739 bei 35 087 Patienten (2,1 %), (Grafik 3).

Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram
Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram
Grafik 3
Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram

TOP 20 der häufigsten Kombinationen mit weiteren QT-Risiko-Medikamenten

Bei der Auswertung der häufigsten Kombinationen von QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln mit Citalopram und Escitalopram waren nur 20 Wirkstoffe jeweils für mehr als 90 % aller Ko-Verordnungen verantwortlich. Die mit Citalopram und Escitalopram jeweils am häufigsten applizierten QT-Intervall-verlängernden Medikamente waren, bei beiden gleich, an erster Stelle Quetiapin und Risperidon, gefolgt von Domperidon und Amitriptylin beziehungsweise Amiodaron und Domperidon (Tabelle 3).

TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe
TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe
Tabelle 3
TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe

Diskussion

Bei der Evaluation der Entlassungsmedikation einer großen Kohorte geriatrischer Patienten konnten die Autoren feststellen, dass simple Vorgaben aus Rote-Hand-Briefen, wie neue Maximaldosen, stärkere Beachtung fanden als komplexere Warnungen, wie die nun kontraindizierte Ko-Medikation QT-Intervall-verlängernder Medikamente, die weitgehend unverändert blieb. Es sollte primär untersucht werden, inwieweit Vorgaben aus Rote-Hand-Briefen nach deren Erscheinen im klinischen Alltag umgesetzt werden. Die sich fast zwangsläufig anschließende Frage zur klinischen Relevanz der Warnungen ist Gegenstand anderer Untersuchungen. Eine rein zeitliche Assoziation von Ereignissen kann selbstverständlich keine Kausalität beweisen. Allerdings lässt die beobachtete divergente Entwicklung der Ko-Verordnung kontraindizierter Medikamente, der Dosierung und der absoluten Verordnungshäufigkeiten bestimmte Interpretationen besonders plausibel erscheinen.

Ursprünglicher Auslöser für die untersuchten Rote-Hand-Briefe war eine am 24. August 2011 veröffentlichte Warnung der US-Food- and Drug-Administration (FDA). Die zugrundeliegende Studie erbrachte als erste prospektive Studie den Nachweis für eine dosisabhängige QT-Verlängerung von Citalopram in therapeutischen Dosen (18, 19). Obwohl diese in den zur Bewertung herangezogenen Studien bei Escitalopram nicht so stark ausgeprägt war und die Warnung in den USA im Gegensatz zu Europa auf Citalopram beschränkt blieb, kann daraus nach Ansicht einiger Autoren nicht auf eine größere kardiologische Sicherheit von Escitalopram geschlossen werden (20). Die klinische Sinnhaftigkeit der spezifischen Warnungen zu QT-Risiken bleibt in der aktuellen Literatur allerdings umstritten (2123). Nachdem in einer Untersuchung mit mehr als 3,4 Millionen Patienten für Citalopram kein erhöhtes Risiko ventrikulärer Arrhythmien und plötzlichen Herztod nachgewiesen werden konnte (24), fand eine dänische Untersuchung ein um knapp 30 % erhöhtes Risiko für einen präklinischen Herzstillstand durch Citalopram (Odds Ratio 1,29; 95-%-KI: 1,02–1,63) (25). In diesem Zusammenhang ist eine sehr kritische Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN) interessant, die von einem betroffenen pharmazeutischen Unternehmen an Ärzte verschickt wurde. Darin wird ein „rationaler“ Umgang mit den Rote-Hand-Briefen empfohlen (ohne dass mögliche Interessenkonflikte der Autoren offengelegt werden). Unabhängig vom Inhalt ist das Verbreiten relativierender Stellungnahmen durch betroffene Hersteller sicherlich problematisch (26, 27).

Auf Basis einer kürzlich erschienenen Untersuchung wird die Datenlage zur Gefährdung durch erhöhte Dosierungen auch im Hinblick auf die nach Dosisreduktion möglicherweise geringere klinische Wirksamkeit bei Depressionen neu diskutiert. Die Warnungen der Zulassungsbehörden werden noch mehr infrage gestellt (28). In dieser amerikanischen Analyse mit einem Patientenkollektiv von mehr als 600 000 Patienten, die zwischen 2004 und 2009 Citalopram erhalten hatten, konnte kein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und Mortalität für höhere Dosierungen als 40 mg nachgewiesen werden.

Im Fall von Citalopram, und besonders auch Escitalopram, könnte also argumentiert werden, dass die Vorgaben nicht umgesetzt wurden, weil den Ärzten bekannt war, dass der Sinn dieser speziellen Warnungen in der aktuellen Literatur durchaus kritisch diskutiert wird. Bei genauerer Betrachtung scheint dies aber nicht der Fall zu sein. Denn obwohl gerade die Abhängigkeit von der Dosierung in der Literatur besonders kritisch hinterfragt wird und lediglich als ein Risikofaktor unter vielen, wie zum Beispiel Geschlecht und Elektrolytstatus, fungiert (29), haben deutsche Kollegen die Empfehlungen zur reduzierten Dosierung, nicht aber die Warnungen zu kontraindizierten Kombinationen, relativ konsequent umgesetzt.

Eine Erklärung könnte sein, dass für den Arzt bei der Verordnung eines neuen Medikamentes zur bereits bestehenden Medikation der Abgleich aller Fachinformationen und erschienenen Rote-Hand-Briefe kaum praktikabel ist, denn entgegen weitläufiger Annahmen sind Warnungen in Fachinformationen häufig nicht konsistent (Pfistermeister B, Fromm MF Maas R. Gleicher Wirkstoff – unterschiedliche Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen. Ein Vergleich von Fachinformationen verschiedener Generika. Arzneiverordnung in der Praxis 2013; 40: 88 [Abstract]). Ein genereller Einfluss von Sicherheitsmeldungen auf die Verordnungszahlen wurde bereits in einer niederländischen Untersuchung beobachtet (30). Auffällig ist der deutliche Verordnungsrückgang von Escitalopram, der bei Citalopram nicht zu beobachten ist (Grafik 3). Dies spricht gegen einen Zusammenhang mit den Rote-Hand-Briefen. Ursache ist vermutlich die erstattungsrelevante Einordnung von Escitalopram in die Festbetragsgruppe „Selektive-Serotonin-Wiederaufnahmehemmer“ durch einen zum 1. Juli 2011 in Kraft getretenen Beschluss des Gemeinsamen Bundes­aus­schuss (G-BA) (31, 32).

Viele Autoren gehen davon aus, dass die Kombination QT-Intervall-verlängernder Arzneimittel das Gesamtrisiko für das Auftreten von TdP noch weiter steigert (33, 34). Für eine breitere Kontrolle der QT-Intervalle zu Beginn einer Komedikation durch eine EKG-Messung sprechen die Ergebnisse einer niederländischen Studie (35). Dazu wurde die praktische Umsetzung von elektronischen Warnhinweisen zu QTc-Verlängerungen bei Verordnungen problematischer Kombinationen untersucht. Nur bei etwa einem Drittel der gesamten Fälle, bei denen die Ärzte die Medikamente trotz Warnhinweis verordneten, wurde ein EKG vor und nach Initiierung der Behandlung durchgeführt. In 51 % der Fälle wurden bei diesen Patienten QTc-Intervall-Verlängerungen diagnostiziert, in 31 % der Fälle musste sogar von einem erhöhten Risiko für das Auftreten von TdP-Tachykardien, definiert durch ein QTc-Intervall > 500 ms oder eine Verlängerung des QTc-Intervalls > 60 ms, ausgegangen werden.

Jedoch liegen Daten zur Überprüfung spezifischer Inhalte von Rote-Hand-Briefen, wie hier der individuellen QT-Intervalle vor Einnahme zum Ausschluss einer vorbestehenden QT-Verlängerung, oft nicht vor. Doch selbst dann wäre eine Überprüfung einer risikobehafteten QT-Verlängerung schwierig gewesen, da klare Grenzwerte für QT- beziehungsweise QTc-Intervalle in den Warnungen fehlen. Dieses Problem besteht auch in den aktualisierten Fachinformationen von Citalopram und Escitalopram. Eine EKG-Messung vor Beginn der Behandlung sollte darin lediglich bei klinisch stabilen Herzerkrankungen in Erwägung gezogen werden (36, 37).

Alternativ haben Untersuchungen gezeigt, dass auch die Serumkonzentration von Citalopram einen Hinweis bezüglich des QT-Risikos geben kann (38). Allerdings ist auch dadurch kein Rückschluss auf den kombinierten Effekt von mehreren QT-Intervall-verlängernden Medikamenten möglich. Ein ebenfalls relevantes Risiko von QT-Intervall-Verlängerungen besteht auch aufgrund von CYP2C19-Interaktionen, die zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen können. Diese Thematik wurde jedoch in den Rote-Hand-Briefen nicht angesprochen. Durch die hohe Zahl der pro Patient verordneten Arzneimittel (im Median 8) ist in der Untersuchung der Autoren bei vielen geriatrischen Patienten insgesamt von einem nur schwer abschätzbaren Gesamtnebenwirkungsprofil auszugehen. Die Autoren sehen die Hersteller und Zulassungsbehörden in der Pflicht, medizinisch eindeutige, und vor allem auch klinisch umsetzbare Angaben zu machen. Aus Neuseeland gibt es dazu als Vorlage von offizieller Seite eine hilfreiche Stellungnahme, die viele relevante Wirkstoffe einzeln bewertet (39). Angesichts der Vielzahl der betroffenen Kombinationen wird deutlich, dass bei derartigen Warnungen eine breitere EDV-Unterstützung bei Verordnungen hilfreich wäre. Mit der von den Autoren erstellten TOP-20-Liste der häufigsten Komedikationen könnten aber auch ohne EDV schon über 90 % aller bedenklichen Zweierkombinationen erkannt werden.

Zu bedenken ist auch, dass in den von den Autoren in dieser Untersuchung verwendeten CredibleMed-Listen die in Deutschland in der Geriatrie häufig verordneten und ebenfalls als QT-risikobehaftet geltenden Wirkstoffe wie Pipamperon und Melperon nicht enthalten sind (9). Dadurch wird die Notwendigkeit einer verbindlichen Liste auf nationaler Ebene besonders deutlich. Limitierend ist anzuführen, dass in der Analyse der Autoren keine Erfassung des ambulanten Bereichs erfolgte, wobei sich Effekte, wie zum Beispiel Dosisreduktion, in Folge auch auf den stationären Bereich übertragen. Zu bedenken ist weiterhin, dass sich die Untersuchung der Autoren auf Rote-Hand-Briefe zu Citalopram und Escitalopram fokussiert. Zur Beurteilung der Übertragbarkeit auf andere Rote-Hand-Briefe bedarf es weiterer Untersuchungen.

Schlussfolgerung

In der Untersuchung der Autoren wurden einfache Warnungen zweier Rote-Hand-Briefe für Citalopram und Escitalopram zur Änderung der bei geriatrischen Patienten erlaubten Höchstdosis deutlich besser umgesetzt als die der neu aufgenommenen kontraindizierten Kombination mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Medikamenten.

Hersteller und Zulassungsbehörden sollten die Angaben in Rote-Hand-Briefen präziser und vor allem klinisch umsetzbar formulieren. Von großem Nutzen wären dabei verbindliche Verordnungslisten auf nationaler Ebene. Mit Qualitätssicherungssystemen wie dem GiB-DAT-Netzwerk ist es möglich, derartige Probleme aufzudecken und zusätzliche Maßnahmen, wie zum Beispiel EKG-Monitoring oder Dokumentation weiterer Risikofaktoren, zur Verbesserung der Arznei­mittel­therapie­sicherheit zu ergreifen.

Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 3. 10. 2013, revidierte Fassung angenommen: 4. 2. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Renke Maas
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Fahrstraße 17, 91054 Erlangen
renke.maas@pharmakologie.med.uni-erlangen.de

Zitierweise
Schächtele S, Tümena T, Gaßmann KG, Fromm MF, Maas R: Implementation of warnings from Dear Doctor Letters (Rote-Hand-Briefe)—an analysis of medication data from a large cohort of elderly patients. Dtsch Arztebl Int 2014; 111(15): 255–63. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0255

@eTabelle, eKasten:
www.aerzteblatt.de/14m0255

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Geriatrie-Zentrum Erlangen, Waldkrankenhaus St. Marien gGmbH, Erlangen: Prof. Dr. med. Gaßmann
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Grafik 1a
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 10 mg, 20 mg und > 20 mg italopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram
Grafik 1b
Anteilige Entwicklung der Patienten mit täglichen Dosierungen von 5 mg, 10 mg und > 10 mg Escitalopram
Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Grafik 2
Anteil der Patienten mit Ko-Verordnung von Citalopram beziehungsweise Escitalopram und weiteren Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern
Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram
Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram
Grafik 3
Entwicklung der Anzahl der Verordnungen von Citalopram und Escitalopram
Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012
Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012
Tabelle 1
Charakterisierung der Studienpopulation in den 9 Quartalen 4–2010 bis 4–2012
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation
Tabelle 2
Anteile der Ko-Medikation von Citalopram und Escitalopram mit weiteren QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln (QT-AM) an der gesamten Studienpopulation
TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe
TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe
Tabelle 3
TOP 20 der mit Citalopram beziehungsweise Escitalopram kombinierten QT-Intervall-verlängernden Wirkstoffe
Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011
Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011
eKasten
Wesentliche Inhalte der Rote-Hand-Briefe zu Citalopram vom 31. 10. 2011 und zu Escitalopram vom 5. 12. 2011
Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)
Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)
eTabelle
Übersicht der in Deutschland verfügbaren QT-Intervall-verlängernden Medikamente (modifiziert nach CredibleMeds.org)
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