ArchivDeutsches Ärzteblatt15/2014Klinische Studien in der Onkologie: „Die Messlatte sollte höher liegen“

MEDIZINREPORT

Klinische Studien in der Onkologie: „Die Messlatte sollte höher liegen“

Dtsch Arztebl 2014; 111(15): A-639 / B-551 / C-531

Siegmund-Schultze, Nicola

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Die American Society of Clinical Oncology greift die international geführte Debatte über relevante Endpunkte in klinischen Studien auf – mit konkreten Vorschlägen.

Es ist eine Lehre aus der Forschung der letzten Jahrzehnte: Das Ansprechen von Krebspatienten auf eine systemische Therapie lässt sich nicht in erster Linie auf der Basis von Tumorhistologie und klinischen Parametern vorhersagen. Metaanalysen früherer Studien haben bestätigt, dass sich häufig lediglich das progressionsfreie Überleben (PFS) verbesserte, nicht aber das Gesamtüberleben. Es sind die Tumorbiologie und „driver“-Mutationen – sie induzieren die maligne Entartung oder kurbeln die Zellproliferation an –, die zunehmend Bedeutung bekommen: als prädiktive Marker und Zielstrukturen für Arzneimittel. So fokussiert sich die Prüfung „zielgerichteter“ Medikamente auf mittels Biomarker selektierte Patientenpopulationen, für die ein klinisch relevanter Nutzen plausibel wäre. Die Selektion soll helfen, die Zahl der Patienten, die für den Nutzennachweis erforderlich ist, zu reduzieren und Zeit und Kosten zu sparen.

Bedeutung der Biomarker für Krankheitsverlauf oft unklar

International und auch in Deutschland wird seit Jahren kontrovers über die Frage diskutiert, welche Endpunkte in der Ära zielgerichteter Therapien für klinische Studien sinnvoll sind: Welches Gewicht soll die Lebensqualität des Patienten im Verhältnis zur Verzögerung des Krankheitsprogresses oder der Lebensverlängerung haben? Wie sollte das Studiendesign aussehen vor dem Hintergrund, dass die Bedeutung der angewandten Biomarker für den Verlauf der Erkrankung – mit und ohne systemische Behandlung – noch kaum verstanden ist?

Jetzt hat die American Society of Clinical Oncology (ASCO) einen konkreten Vorschlag gemacht, welche Endpunkte in Phase-III-Studien als bedeutsam eingestuft und angestrebt werden sollten, exemplarisch für vier Tumorentitäten im metastasierten Stadium: Mamma-, Pankreas-, Kolon- und Lungenkarzinom.

Das Motto der amerikanischen Fachgesellschaft ist „raise the bar“, etwa: „Legt die Messlatte höher“, an die Erwartungen in den Fortschritt in der Onkologie.

Die ASCO-Arbeitsgruppen haben zunächst die Patientengruppen definiert, auf die sich ihre Empfehlungen für die Prüfung beziehen sollen (alle Erstlinientherapien, außer bei Darmkrebs), dann diskutierten sie die primären und sekundären Endpunkte. Konsens war, dass ein Vorteil im Gesamtüberleben als primärer Endpunkt dem häufig verwendeten „progressionsfreien Überleben“ vorzuziehen sei, auch wenn sich dadurch Studien verlängern könnten. Anzustreben sei eine Hazard Ratio für den Tod (Prüf- versus Standardtherapie) von ≤ 0,8 binnen 2,5 bis 6 Monaten, also eine Verminderung für die Wahrscheinlichkeit zu sterben um relativ 20 Prozent. Sinnvoll könnten nach wie vor Studien sein mit dem Ziel, die Nichtunterlegenheit anstelle eines Überlebensvorteils zu belegen, wenn eine signifikant geringere Toxizität nachgewiesen werde. Als sekundäre Endpunkte schlagen die ASCO-Teams eine Verbesserung der Einjahresüberlebensrate und des PFS vor. Und anzustreben sei die serielle Evaluation der Lebensqualität, auch wenn sie oft schwierig zu messen und zu quantifizieren sei, gebe es doch häufig tumorspezifische Bewertungsinstrumente.

Für vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom zum Beispiel sollte sich das Gesamtüberleben um drei bis fünf Monate im Median verbessern, um als relevant zu gelten, für unvorbehandelte Frauen mit metastasiertem, triple-negativem Mammakarzinom um median 4,5 bis sechs Monate (derzeit median 18 Monate), für Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom, um median drei bis fünf Monate (derzeit median acht bis elf) und für Lungenkrebspatienten um 2,5 bis vier Monate (eTabelle).

Gesamtüberleben sollte der Goldstandard bleiben

Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien
Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien
eTabelle
Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien
„Ich halte die Anforderungen an klinische Studien in der Onkologie für sehr gerechtfertigt“, sagt Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig, Chefarzt der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie im Helios-Klinikum Berlin-Buch und Vorsitzender der Arznei­mittel­kommission der deutschen Ärzteschaft. „Die für neue ,zielgerichtete‘ Wirkstoffe bei fortgeschrittenen soliden Tumoren häufig gezeigten geringen Effektstärken wie die Verlängerung des PFS um drei bis sechs Monate sind unzureichend, um einen für Patienten relevanten Nutzen zu belegen.“ Grundsätzlich zu begrüßen sei die vorgeschlagene Verlängerung des Gesamtüberlebens um drei bis sechs Monate gegenüber der bisher unter zytostatischer Therapie zu beobachtenden medianen Überlebensdauer. „Außerdem weisen die ASCO-Empfehlungen zu Recht darauf hin, dass die mit geeigneten und validierten Instrumenten berichteten Symptome vom Patienten als Nutzenbeleg bei neuen Wirkstoffen von großer Bedeutung sind: Sie spiegeln sowohl Symptome bei Fortschreiten der Tumorerkrankung als auch therapieassoziierte Nebenwirkungen wider und sollten in klinischen Studien konsequent untersucht werden.“

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

American Society of Clinical Oncology Perspective: Raising the bar for clinical trials by defining clinically meaningful outcomes. JCO 2014; doi: 10.1200/JCO.2013.53.8009

@eTabelle im Internet:
www.aerzteblatt.de/14639

Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien
Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien
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Empfohlene Zielwerte für ein klinisch relevantes Ergebnis in onkologischen Phase-III-Studien

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