ArchivDeutsches Ärzteblatt16/2014Neuroendokrine Tumoren des Pankreas: Neue Optionen verbessern Prognose

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Neuroendokrine Tumoren des Pankreas: Neue Optionen verbessern Prognose

Dtsch Arztebl 2014; 111(16): A-704

Siegmund-Schultze, Nicola

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Bei Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Pankreas erweitern zielgerichtete Substanzen das Therapiekonzept: Everolimus verlängert Studien zufolge das progressionsfreie Überleben und ist in der Praxis sicher anwendbar.

Ein 37-jähriger Patient in gutem Allgemeinzustand stellt sich mit schmerzlosem Ikterus vor. Die ausführliche Diagnostik ergibt eine Pankreaskopfneoplasie mit Indikation zur Operation. Der Befund der histologischen Untersuchung des Resektats: Es handelt sich um ein infiltrativ in das peripankreatische Fettgewebe eingewachsenes, gut differenziertes neuroendokrines Karzinom des Pankreas mit Einbruch in die Venen. Die Mitoserate ist erhöht (8/10 HPF), das Tumorstadium ist nach der WHO-Klassifikation NET-G2. Beim Restaging mit einer kombinierten Bildgebung aus 68-Gallium-DOTATOC-PET und Computertomographie stellt sich heraus: Der Patient hat multiple Lebermetastasen, vorwiegend Somatostatinrezeptor-negative.

Mit dieser Fallbeschreibung beginnt Dr. med. Ulrich-Frank Pape, Oberarzt an der Medizinischen Klinik für Hepatologie und Gastroenterologie an der Charité Berlin, beim Deutschen Krebskongress die Diskussion über die Wahl der optimalen Therapiesequenz. „Es ist eine Einzelfallentscheidung, die nach einer differenzierten Diagnostik auf Basis der vorliegenden Studien und natürlich unter Berücksichtigung des Verlaufs der Erkrankung, Verträglichkeit und Patientenwünschen getroffen werden muss“, sagt Pape. Es gebe kein fest strukturiertes Vorgehen. Bei Patienten mit fortgeschrittenem, gut differenziertem neuroendokrinem Tumor (NET) des Pankreas erfolge die Behandlung im Allgemeinen multimodal als Kombination chirurgischer und systemischer Therapien, wobei Chemotherapie und/oder die neueren zielgerichteten Substanzen häufig nacheinander angewandt werden. Aber welche Substanz ist in welcher Sequenz eine gute Option?

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Vor Fragen wie dieser stehen die Experten immer häufiger. Neuroendokrine Neoplasien sind zwar seltene Tumoren, aber ihre Inzidenz nimmt seit den letzten drei Jahrzehnten stetig zu, vor allem aufgrund der verbesserten Diagnostik. Zum Zeitpunkt der Diagnose hat bereits circa die Hälfte der Patienten eine fortgeschrittene Erkrankung, bei pankreatischen NET im fortgeschrittenen Stadium werden Fünfjahresüberlebensraten von 27 Prozent angegeben.

Zielgerichtete Substanz wird in die Therapie integriert

Eine Option ist die schon seit den 90er Jahren angewandte Kombination aus Streptozotocin und 5-Fluorouracil. Die Ärzte der Charité entscheiden sich dafür mit dem Ziel der Proliferationskontrolle und der Möglichkeit einer sekundären Resektabilität. Wegen erheblicher gastrointestinaler Unverträglichkeit trotz Antiemese wird der Patient auf FOLFOX-4 umgestellt.

Sechs Monate später wird ein Progress festgestellt, vor allem als Lokalrezidiv. Nun folgt eine Behandlung mit Temozolomid/Capecitabin, die in einer kleineren Studie eine mediane Zeit bis zum Progress von 13,5 Monaten ergeben hatte (Strosberg et al., Cancer 2010). Wenige Wochen nach Beginn dieser Therapie treten lebensbedrohliche gastrointestinale Blutungen aus Jejunalvarizen im Bereich der Gastrojejunostomie auf. Sie können gestillt werden. Nach zehn Monaten wird ein Progress diagnostiziert. Der Patient erhält nun Everolimus (Afinitor®). Die Rationale, so Pape: Der mTOR-Signalweg, den Everolimus inhibitiert, habe bei der Entwicklung von pankreatischen NET eine wichtige Bedeutung, die Antitumorwirkung des mTOR-Inhibitors, der auch antiangionetisch wirkt, sei belegt in der RADIANT-3-Studie.

410 Patienten mit gut bis mäßig differenziertem fortgeschrittenem NET des Pankreas erhielten prospektiv best supportive care und randomisiert entweder zusätzlich Placebo oder Everolimus oral 10 mg täglich. Das mediane progressionsfreie Überleben verlängerte sich unter Everolimus auf mehr als das Doppelte (11,0 vs. 4,6 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,35; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,27–0,45; p < 0,0001). Everolimus reduzierte signifikant das Risiko der Tumorprogression um 65 Prozent (HR: 0,35; 95-%-KI 0,27–
0,45; p < 0,0001). Insgesamt hatten 78 Prozent der Patienten mit Everolimustherapie einen klinischen Nutzen (Yao JC et al, NEJM 2011; 364: 514–23).

„Bei unserem Patienten konnten wir mit Everolimus trotz intensiver Vorbehandlung eine Progressionsverzögerung um 14 Monate erreichen bei guter Verträglichkeit und Lebensqualität“, berichtete Pape. Das sei ein positives Ergebnis, wenn auch der Patient schließlich an den Folgen des Lokalrezidivs und unstillbaren Blutungen aus den Jejunalvarizen gestorben sei.

Eine komplette Remission zu erzielen, sei nicht immer möglich, die sequenzielle multimodale Therapie die Regel. Everolimus ist europaweit zur Behandlung erwachsener Patienten mit inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten NET pankreatischen Ursprungs mit progressiver Erkrankung zugelassen, auch ohne vorangegangene Chemotherapie.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Novartis Oncology Lunchsymposium: Kontroverse klinische Kasuistiken; Deutscher Krebskongress 2014 in Berlin

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