ArchivDeutsches Ärzteblatt17/2014Effekt von Theophyllin auf Hospitalisierung und Exazerbationen bei Patienten mit COPD

MEDIZIN: Originalarbeit

Effekt von Theophyllin auf Hospitalisierung und Exazerbationen bei Patienten mit COPD

Ergebnisse einer Routinedatenanalyse des Disease-Management-Programms in Bayern

The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients—audit data from the Bavarian disease management program

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(17): 293-300; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0293

Fexer, Johannes; Donnachie, Ewan; Schneider, Antonius; Wagenpfeil, Stefan; Keller, Manfred; Hofmann, Frank; Mehring, Michael

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Hintergrund: Theophyllin wird häufig zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt. Aufgrund der gegenwärtigen Studienlage besteht eine große Unsicherheit bezüglich dessen Wirkung und Sicherheit. Vor diesem Hintergrund wurde der Einfluss von Theophyllin auf die Hospitalisierungs- und Exazerbationsrate anhand des ambulanten Disease-Management-Programms COPD in Bayern evaluiert.

Methode: Insgesamt wurden Datensätze von 30 330 Patienten untersucht. Unter Verwendung von logistischen Regressionsmodellen wurden Propensity Scores berechnet, die für die Baseline-Charakteristika kontrollierten. Anhand der ermittelten Propensity Scores wurden vergleichbare Patientengruppen gebildet, welche im Median über 9 (Theophyllin-Gruppe) beziehungsweise 10 Quartale hinweg (Kontrollgruppe) beobachtet wurden.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 1 496 Patienten, die eine Theophyllin-Therapie erhielten, mit 1 496 Patienten ohne Theophyllin-Therapie gematcht. Die Wahrscheinlichkeit für eine Exazerbation innerhalb des Beobachtungszeitraumes betrug für Patienten der Kontrollgruppe 33,5 % und für Patienten der Theophyllin-Gruppe 43,4 % (Hazard Ratio [HR]: 1,41; 95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,24–1,60]), mit einer „number needed to harm“ (NNH): 11 (95-%-KI: 7,7–20,9). 11,4 % der Patienten der Kontrollgruppe und 17,4 % der Patienten der Theophyllin-Gruppe wurden hospitalisiert (HR: 1,61; 95-%-KI: 1,29–2,01), mit einer NNH von 17 (95-%-KI: 11,0–34,5).

Schlussfolgerung: Eine Therapie mit Theophyllin ist mit einem erhöhten Auftreten von Exazerbationen und Kranken­haus­auf­enthalten assoziiert. Daher sollte der therapeutische Wert von Theophyllin überdacht und in weiteren Studien überprüft werden.

LNSLNS

Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist weltweit eine der Haupttodesursachen. Sie ist sowohl in wirtschaftlicher als auch in sozialer Hinsicht sehr bedeutsam (1). Schätzungen gehen von einer Prävalenz der COPD ab GOLD-Stadium-II (GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) von mehr als 10 % aus (2). Nachweislich geht mit einer Exazerbation eine rapide Abnahme des Gesundheitszustands einher (3).

Aktuelle Leitlinien empfehlen zur Erstbehandlung Beta-2-Agonisten und Anticholinergika, wobei inhalative Kortikosteroide für Patienten in einem späteren Stadium der Erkrankung in Betracht gezogen werden (4).

Aus der Gruppe der Bronchodilatatoren gelten Methylxanthine als weitere Behandlungsmöglichkeit. Das meist genutzte Derivat ist hierbei Theophyllin. Obwohl es heutzutage noch ein relativ häufig verschriebenes Medikament ist, empfehlen aktuelle Leitlinien Theophyllin lediglich als Third-Line-Therapie. Zum einen wird dies damit begründet, dass effektivere Bronchodilatatoren zur Verfügung stehen (4). Zum anderen wird argumentiert, dass Theophyllin eine nur sehr geringe therapeutische Breite aufweist, welches ein hohes Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Übelkeit, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Herzrhythmusstörungen birgt (46). In zwei Reviews konnte gezeigt werden, dass Theophyllin zwar einen moderat positiven Effekt bezüglich der Einsekundenkapazität (FEV1) und der forcierten Vitalkapazität (FVC) hat (7, 8), allerdings waren diese Effekte begleitet von einem erhöhten Risiko für Übelkeit (8).

Die potenziellen Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen macht Theophyllin zu einem problematischen Medikament in der Behandlung von COPD-Patienten (9). Dies ist insbesondere innerhalb der ambulanten Versorgung riskant, da hier die Kontrolle des Theophyllin-Serumspiegels und die Behandlung von unerwünschten Nebenwirkungen weitaus schwieriger zu organisieren ist. Roberts et al. konnten zeigen, dass für eine akute Exazerbation das Vorhandensein von fünf oder mehr Medikamenten zum Zeitpunkt der Aufnahme als Prädiktor für eine künftige stationäre Wiederaufnahme angesehen werden kann (10). Allerdings gibt es nur wenige Daten zum Effekt von Theophyllin bezüglich Exazerbationen und Hospitalisierungen.

Ein systematisches Review konnte hinsichtlich der Behandlung von akuten Exazerbationen keinen positiven Effekt von Theophyllin nachweisen – bei fehlender bronchodilatativer Wirkung und gleichzeitiger Zunahme von unerwünschten Nebenwirkungen (11). Niewoehner et al. zeigten in einer großen Placebo-kontrollierten Studie, dass eine initiale Therapie mit Theophyllin einen Risikofaktor für weitere Exazerbationen darstellt (12). Eine Studie, die im Rahmen der deutschen Primärversorgung durchgeführt wurde, konnte nachweisen, dass Asthmapatienten häufiger ins Krankenhaus mussten, wenn sie Theophyllin erhielten (13). Allerdings handelt es sich hierbei um ein sekundäres Ergebnis einer Studie zur Qualitätsverbesserung der Asthmabehandlung, weshalb ein zufälliges Ergebnis nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Daher stellt sich die Frage, ob Patienten tatsächlich von einer Therapie mit Theophyllin profitieren oder ob unerwünschte Nebenwirkungen die Vorteile des Medikaments in der ambulanten Behandlungssituation aufwiegen.

Die vorliegende Studie untersucht anhand der Daten einer Gruppe von ambulant versorgten COPD-Patienten, die in einem Disease-Management-Programm (DMP) in Bayern eingeschrieben waren, den Zusammenhang zwischen Theophyllin und dem Risiko von Exazerbationen und stationären Notfallbehandlungen. Einem kürzlich veröffentlichten Gutachten des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) zufolge, stimmen die Empfehlungen der aktuellen internationalen Leitlinien mit den Anforderungen des DMPs COPD im Wesentlichen überein (14).

Methoden

Studienpopulation und Design

Es wurden anonyme Patientendaten analysiert, die im Rahmen des Disease-Management-Programms COPD der Kassenärztlichen Vereinigung Bayerns erhoben wurden. Um einen Patienten in das DMP einzuschreiben, musste vorab nach standardisierten Kriterien die Diagnose gestellt und dokumentiert werden. Grafik 1 stellt ein Schema des Studiendesigns dar. Die potenzielle Studienpopulation bestand aus 30 330 Patienten, die zwischen Juli 2006 und dem Beginn des Beobachtungszeitraums (ab Januar 2009) im DMP COPD eingeschrieben waren. Es wurden retrospektiv zwei getrennte Gruppen von Patienten gebildet, eine Theophyllin-Gruppe und eine Kontrollgruppe. Die Patienten der Theophyllin-Gruppe mussten vor der ersten Theophyllin-Verschreibung einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten nachweisen, in dem keine Therapie mit Theophyllin dokumentiert worden war. Demnach konnten insgesamt 1 690 Patienten identifiziert werden, bei denen bis zum Beginn des Beobachtungszeitraums eine Therapie mit Theophyllin dokumentiert wurde. Die potenzielle Kontrollgruppe bestand aus allen Patienten, die im Laufe der gesamten DMP-Teilnahme keinerlei Theophyllin erhielten. Somit konnten 28 640 Patienten identifiziert werden, die als potenzielle Kontrollengruppenteilnehmer in Betracht kamen. Da Theophyllin am häufigsten bei schweren Stadien der COPD angewendet wird, wurde FEV1 in % vom Soll (15) als wichtigster Störfaktor gewertet, der sowohl den Propensity Score als auch das Auftreten von Exazerbationen und Hospitalisierung beeinflusst.

Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Grafik 1
Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Patienten, die fehlende beziehungsweise nicht plausible Angaben bezüglich Größe, Alter, Geschlecht und des FEV1-Wertes aufwiesen, wurden von der Analyse ausgeschlossen. Nach erfolgter Bereinigung der Daten konnten 1 496 Patienten der Theophyllin-Gruppe zugeteilt werden und 23 354 Patienten der potenziellen Kontrollgruppe. Eine Darstellung der Zeitachse zum Studienverlauf wird in Grafik 2 wiedergegeben.

Zeitachse des Studienverlaufs
Zeitachse des Studienverlaufs
Grafik 2
Zeitachse des Studienverlaufs

Matching

Die Autoren der vorliegenden Untersuchung gehen davon aus, dass die Schwere der Erkrankung einen kausalen Effekt sowohl auf die Endpunkte als auch auf die Verschreibung von Theophyllin besitzt. Diese Abhängigkeit nicht zu berücksichtigen würde zu falschen Assoziationen führen. Daher wurde die Propensity Score-Methode von Rosenbaum und Rubin verwendet, um aussagekräftige Rückschlüsse auf die Wirkung von Theophyllin zu ermöglichen.

Der Propensity Score drückt im vorliegenden Fall die Wahrscheinlichkeit aus, in welchem Ausmaß ein Patient eine Therapie mit Theophyllin erhalten hat, unter Berücksichtigung aller relevanten Variablen (16). Unter perfekten Bedingungen ist ein solches Quasi-Experiment mit einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) gleichzusetzen. In der Praxis ist aber eine solche Äquivalenz mit Beobachtungsdaten nur annähernd zu erreichen. Dennoch kann durch die gezielte Modellierung und Überprüfung der kausalen Annahmen die Gefahr eines verzerrten Befundes deutlich reduziert werden. Deshalb wird die Methode sowohl in der Medizin als auch in anderen wissenschaftlichen Bereichen zunehmend angewendet (17).

Die Propensity Scores wurden anhand der Baseline-Variablen aus der Assessmentphase mittels logistischer Regression berechnet. Folgende Variablen wurden dabei berücksichtigt:

  • Geschlecht
  • Alter
  • BMI
  • FEV1
  • Rauchen
  • Medikation

– kurzwirksame Beta-2-Agonisten oder
Anticholinergika

– lang wirkenden Beta-2-Agonisten

– lang wirkende Anticholinergika

– inhalative Kortikosteroide

– systemische Kortikosteroide

– andere COPD-spezifische Medikation.

Ferner wurde die Frage miteinbezogen, ob der koordinierende Arzt ein Allgemeinarzt oder ein niedergelassener Lungenfacharzt war.

Ebenfalls wurden die Endpunkt-Variablen (Anzahl an Hospitalisierungen und Exazerbationen), die innerhalb der neunmonatigen Assessmentphase dokumentiert wurden, im Rahmen des Matchings berücksichtigt. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden anhand der jeweiligen absoluten standardisierten Differenzen analysiert, wobei eine Differenz von kleiner 10 % als unbedeutend gewertet wurde (1820). Weitere Details zur Methodik und der zugrundeliegenden Qualität der Beobachtung sind im eKasten beschrieben.

Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
eKasten
Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität

Follow-up der Theophyllin- und Kontrollgruppen

Die Teilnehmer der Theophyllin- und Kontrollgruppen wurden retrospektiv bis Juni 2012 beobachtet. Die individuelle Nachbeobachtungszeit variierte zwischen den Teilnehmern, da der Zeitpunkt der Erstverordnung des Theophyllins (Theophyllin-Guppe) beziehungsweise ein entsprechend dieser Gruppe ausgewählter Zeitpunkt (Kontrollgruppe) ausschlaggebend für den Beginn des Beobachtungszeitraums war.

Die erhobenen Dokumentation der Teilenehmer wurden im Hinblick auf Regelmäßigkeit und Vollständigkeit für den gesamten Beobachtungszeitraum überprüft. Für jeden Probanden wurde die Zeit bis zur ersten Exazerbation und/oder Hospitalisierung im Zusammenhang mit COPD ermittelt. Die generierten Daten wurden für beide Endpunkte mithilfe von Kaplan-Meier-Kurven (21) und Cox-Regressionsmodellen (22) analysiert. Die Kaplan-Meier-Kurven geben eine nichtparametrische visuelle Zusammenfassung der Ergebnisse, während mit Hilfe der Regressionsmodelle eine für die Matching-Variablen adjustierte Hazard Ratio für die Wirkung von Theophyllin abgebildet wird (23). Mit Hilfe der Kaplan-Meier-Methode lässt sich der Anteil von Teilnehmern abschätzen, die innerhalb des Beobachtungszeitraumes keine Ereignisse aufweisen. Dagegen ist die „number needed to harm“ (NNH) als Kehrwert der proportionalen Differenz der Gruppen definiert. Dieser Wert kann als mittlere Anzahl von Patienten interpretiert werden, die mit Theophyllin behandelt werden müssen, um ein durch Theophyllin induziertes Ereignis im Laufe des Beobachtungszeitraums zu beobachten (24). Die NNH wurde berechnet, um die Bedeutung der Ergebnisse besser zu veranschaulichen. Diese Zahl muss jedoch immer in Verbindung mit dem Beobachtungszeitraum von 3,5 Jahren interpretiert werden. Die statistische Analyse wurde mit dem Statistikprogramm R durchgeführt unter Verwendung der Zusatzpakete „matching“ und „survival“ (2527).

Ergebnisse

Baseline-Charakteristika

Auf Grundlage der Baseline-Charakteristika wurden den 1 496 Patienten der Theophyllin-Guppe vergleichbare Patienten aus der potenziellen Kontrollgruppe gegenübergestellt. Die Tabelle und Grafik 3 veranschaulichen die Verteilungen der Matching-Variablen beider Gruppen vor und nach dem Matching.

Darstellung der Kovariablen
Darstellung der Kovariablen
Grafik 3
Darstellung der Kovariablen
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
Tabelle
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching

Die Tabelle zeigt, dass Patienten mit einer Verordnung von Theophyllin bereits an einer tendenziell fortgeschrittenen COPD leiden. Auffallend ist zudem, dass sich die meisten Kovariablen erheblich zwischen den Gruppen unterscheiden (Grafik 1). Dabei sind bei den Parametern Medikation, FEV1, Exazerbationen und Notfallaufnahmen die Unterschiede am größten.

Die Medikation von Kortikosteroiden war in der Theophyllin-Guppe überraschend hoch. Demnach erhielten 44 % der Patienten inhalative und 18 % orale Kortikosteroide. Der durchschnittliche FEV1-Wert der potenziellen Kontrollgruppe fiel deutlich höher aus als der der Theophyllin-Guppe, was für einen größeren Anteil gesünderer Patienten innerhalb der Kontrollgruppe sprechen könnte. Nach dem Matching waren alle 26 Baseline-Charakteristika beider Gruppen vergleichbar. Die absoluten standardisierten Differenzen wurden auf unter 10 % reduziert, sodass die beobachteten Störfaktoren als adäquat bereinigt gelten (18, 19).

Hauptendpunkte

Die Zeit bis zum Auftreten der ersten Exazerbation beziehungsweise bis zur ersten Hospitalisierung wird anhand der Kaplan-Meier-Kurven in Grafik 4 dargestellt. Diese Endpunkte wurden über einen maximalen Zeitraum von bis zu 3,5 Jahren beobachtet. Die Studienteilnehmer wurden im Median über einen Zeitraum von 9 Quartalen (Theophyllin-Guppe) beziehungsweise 10 Quartalen (Kontrollgruppe) beobachtet. Für beide Endpunkte wurde ein signifikant erhöhtes Risiko für die Teilnehmer der Theophyllin-Gruppe identifiziert.

Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung
Grafik 4
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung

Die Cox-Regression ergab eine Hazard Ratio (HR) von 1,41 (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 1,24–1,60) für die Zeit bis zur ersten Exazerbation und 1,61 (95-%-KI: 1,29–2,01) für die Zeit bis zur ersten Hospitalisierung. Die Kaplan-Meier-Schätzung ergab eine Wahrscheinlichkeit von 33,5 % (95-%-KI: 30,7– 36,3) für die Kontrollgruppe beziehungsweise 42,4 % (95-%-KI: 39,2–45,3) für die Theophyllin-Guppe. Daraus resultiert eine NNH von 11 (95-%-KI: 7,7–20,9) für eine Exazerbation innerhalb des 42-monatigen Beobachtungszeitraums. Für die Hospitalisierung lagen die Wahrscheinlichkeiten bei 11,4 % (95-%-KI: 9,5–13,3) für die Kontrollgruppe und 17,4 % (95-%-KI: 14,9–19,8) für die Theophyllin-Gruppe. Daraus resultiert eine NNH von 17 (95-%-KI: 11,0–34,5).

Diskussion

Die vorliegende Analyse legt nahe, dass Theophyllin in der Behandlung von COPD-Patienten als problematisch anzusehen ist. Obwohl die beobachteten Effekte moderat sind, erzeugt die Größe der Studienpopulation robuste und klinisch signifikante Ergebnisse, mit einer NNH von 11 (HR: 1,41) für Exazerbationen und einer NNH von 17 (HR: 1,61) für Hospitalisierung.

Die aktuellen Richtlinien betrachten Theophyllin bereits gegenüber den lange wirksamen Bronchodilatatoren als weniger wirksam und weniger gut verträglich. Es sollte daher auch nur empfohlen werden, wenn eine „sonstige langfristige Behandlung mit Bronchodilatatoren nicht verfügbar oder bezahlbar ist“ (4). Dennoch gibt es keinen klaren Konsens über die Rolle von Theophyllin zur Behandlung von COPD-Patienten in der ambulanten Versorgung. Cyr et al. konnten durch die Auswertung von Angaben in Datenbanken der Gesundheitsverwaltung der Provinz Quebec, Kanada, nachweisen, dass innerhalb einer großen Kohorte von 36 492 COPD-Patienten über einen Beobachtungszeitraum von sieben Jahren Patienten mit einer Theophyllinbehandlung eine geringere Wahrscheinlichkeit für Exazerbationen aufwiesen als Patienten mit einer LABA-Therapie (LABA = langwirksame β2-Sympathomimetika) (Rate Ratio: 0,89; 95-%-KI: 0,84–0,95) (28). Allerdings unterscheidet sich die Untersuchung von Cyr et al. deutlich von der vorliegenden Analyse, die mittels einer kausal ausgerichteten Methodik versucht, die Effekte von Theophyllin und Störfaktoren gezielt zu trennen.

Ram und Kollegen berichten in einem Review anhand von zwei Studien, die das Auftreten akuter Exazerbationen unter Theophyllin untersucht haben, dass kein signifikanter Unterschied zwischen der Placebo- und der Theophyllin-Gruppe gefunden werden konnte (8). Zum einen kann die Gesamtanzahl von Patienten (n = 244) zu klein gewesen sein, andererseits könnte auch eine zu kurze Beobachtungsdauer von 2 bis 4 Wochen verantwortlich gemacht werden für die nichtsignifikanten Gruppenunterschiede.

In der Studie von Rossi et al. konnte bezüglich des FEV1-Wertes gezeigt werden, dass Salmeterol gegenüber Theophyllin in der Behandlung von COPD wirksamer war. Darüber hinaus traten Nebenwirkungen häufiger bei Patienten auf, die Theophyllin bekamen (29). Auch ZuWallack et al. konnten nachweisen, dass Theophyllin im Vergleich zu Salmeterol deutlich mehr Nebenwirkungen (30) verursachte. Im Vergleich zu der vorliegenden erhobenen Hazard Ratio von 1,41 für Exazerbationen, fand auch Niewoehner et al. bereits im Rahmen einer multizentrischen Sekundäranalyse heraus, dass eine Behandlung mit Theophyllin einen Risikofaktor für Exazerbationen darstellt, mit einer Hazard Ratio von 1,26 (95-%-KI: 1,02–1,57).

Limitationen

Eine wichtige Limitation der vorliegenden Studie ist, dass die erhobenen Daten ausschließlich auf den standardisierten Arztangaben beruhen. Es erfolgte keine systematische externe Kontrolle der Diagnosestellung oder eine Validierung der ärztlichen Dokumentation. Zudem wurden keine näheren Angaben bezüglich des genauen Zeitpunktes der Medikamenteneinnahme und Dosierung erhoben.

Bezüglich der spirometrischen Kennwerte wurden nur ein pathologischer Tiffeneau-Quotient und die Angabe von FEV1 in Liter dokumentiert, wobei sich auf Basis von Geschlecht und Alter das FEV1 in % des Soll berechnen lässt.

Aufgrund der genannten Limitationen ist die Datenqualität der DMP-Dokumentationen prinzipiell nicht mit der einer unter optimalen Bedingungen durchgeführten klinischen Studie vergleichbar.

Die Daten im Rahmen des DMP COPD wurden zwar standardisiert, aber nicht ausschließlich zu medizinischen Forschungszwecken generiert. Diese Vorgehensweise birgt Vor- und Nachteile in sich. Allerdings kann man anhand der vorliegenden Analysen konstatieren, dass hiermit eher die reale Primärversorgung abgebildet wird, als dies im Rahmen einer gezielten Erhebung von relevanten Details zu Studienzwecken möglich ist.

Einige Patienten waren trotz FEV1-Werten größer 80 % in das DMP eingeschrieben. Dieser Aspekt kann nicht vollständig durch die zusätzlichen Untersuchungen beziehungsweise erhobenen Befunde – wie des Gesamtatemwegswiderstandes, Hyperinflation der Lunge (bestimmt durch Ganzkörperplethysmographie) oder verminderter Gasaustausch – erklärt werden. Es könnte daher sein, dass einige dieser Patienten trotz Einschluss in das DMP COPD an einem Asthma bronchiale litten. Dieser Aspekt wurde aber beim Propensity Score Matchings berücksichtigt, indem unter anderem auch die FEV1-Werte kontrolliert wurden.

Es wurden vornehmlich eher stärker erkrankte Patienten miteinander verglichen (Tabelle). Die kausale Interpretation von Beobachtungsstudien anhand von Routinedaten ist aufgrund der fehlenden Randomisierung und klinischen Versuchsplanung eingeschränkt. Dies hat zur Folge, dass selbst unter Berücksichtigung aller potenziellen Störfaktoren innerhalb eines Regressionsmodells nicht mit ausreichender Sicherheit ausschließlich der zu messende Effekt identifiziert werden kann (3135). Daher besteht in der Anwendung des Propensity Score Matching eine wichtige Stärke der vorliegenden Studie, da sie hier eine sicherere Trennung der Effekte gewährleistet. Trotz der bekannten Schwächen betrachten die Autoren die regelmäßig erhobenen Dokumentationen als eine ausreichend solide Grundlage für die vorgenommene Längsschnittstudie.

Resümee

Während die Analyse großer Datensätze eine Verallgemeinerung auf eine breite Primärversorgung zulässt, können mit den vorliegenden Daten und Ergebnissen die zugrundeliegenden pharmakotherapeutischen Zusammenhänge nicht abschließend geklärt werden. Hierzu sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle von Theophyllin in der Primärversorgung zu untersuchen, insbesondere im Hinblick auf die verschriebene und eingenommene Dosis.

Grundsätzlich kann die Wirksamkeit von Theophyllin und der möglichen Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten nur im Rahmen von randomisierten kontrollierten Studien abschließend beurteilt werden. Es scheint jedoch schwer vorstellbar, dass Ethikkommissionen dies bewilligen würden. Zu fordern wären daher weitere, breit angelegte Untersuchungen von Routinedaten, zum Beispiel durch Krankenkassen, das Zentralinstitut der Kassenärztlichen Vereinigung oder durch andere Kassenärztliche Vereinigungen.

Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
eGrafik
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
Vollständigkeit der beobachteten Fälle
Vollständigkeit der beobachteten Fälle
eTabelle
Vollständigkeit der beobachteten Fälle

Interessenkonflikt
Prof. Schneider ist externer Sachverständiger für DMP COPD im GBA.
Er wurde für Schulungsvorträge honoriert für DMP Asthma/COPD von der
KV Bayern.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 15. 7. 2013, revidierte Fassung angenommen: 17. 2. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Michael Mehring
Institut für Allgemeinmedizin, Technische Universität München
Orleansstraße 47
81667 München
michael.mehring@tum.de

Zitierweise
Fexer J, Donnachie E, Schneider A, Wagenpfeil S, Keller M, Hofmann F, Mehring M: The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients—audit data from the Bavarian disease management program. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 293–300. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0293

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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* Die beiden Autoren F. Fexer und E. Donnachie teilen sich die Erstautorenschaft.
Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Grafik 1
Studiendesign FEV1, Einsekundenkapazität; DMP, Disease-Management-Programm; COPD, chronisch obstruktive Lungenerkrankung
Zeitachse des Studienverlaufs
Zeitachse des Studienverlaufs
Grafik 2
Zeitachse des Studienverlaufs
Darstellung der Kovariablen
Darstellung der Kovariablen
Grafik 3
Darstellung der Kovariablen
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung
Grafik 4
Kaplan-Meier Kurven für Exazerbationen und notfallmäßige stationäre Behandlung
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
Tabelle
Baseline-Charakteristika vor und nach Matching
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
eGrafik
Verteilung der Propensity Scores vor und nach Matching
Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
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Detaillierte Beschreibung der Methode und der Follow-up-Qualität
Vollständigkeit der beobachteten Fälle
Vollständigkeit der beobachteten Fälle
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Vollständigkeit der beobachteten Fälle
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34.Rosenbaum PR: Observational Studies. 2nd edition. New York: Springer 2002.
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  • Keine neuen Erkenntnisse
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111(38): 646; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0646a
    Windeler, Jürgen
  • Schlusswort
    Dtsch Arztebl Int 2014; 111(38): 646; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0646b
    Mehring, Michael; Schneider, Antonius; Fexer, Johannes; Donnachie, Ewan; Keller, Manfred; Hofmann, Frank; Wagenpfeil, Stefan

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Avatar #539999
klausenwächter
am Samstag, 26. April 2014, 13:03

Sicherheit im Versorgungsvertrag

Bei einer klinisch relevanten Differenz von 10 für die Mittelwerte der Krankenhauseinweisungen 33% Kontrolle 43% Noxe und einer Differenz der Streuungen von 20 sind bei einem Alpha von 0,05 und einer Power von 0,80 jeweils 33 Fälle in den beiden Gruppen erforderlich, um die Frage nach der Wirksamkeit der verdächtigen Noxe zu entscheiden. Die mit Mängeln in der Zusammensetzung der Kontrollgruppe aufgeworfene Frage nach der Sicherheit in der Versorgung von Patienten mit COLD kann zügig mit einer umschriebenen Testung beantwortet werden.
Avatar #539999
klausenwächter
am Samstag, 26. April 2014, 12:52

Ungenauigkeit bei der Zusammensetzung der Kontrollgruppe

Die Kontrollgruppe muß dem gleichen Krankheitsstadium der Beobachtungsgruppe entsprechen. Da Theophyllin bei fortgeschrittenen Stadien der COPD traditionell verordnet und als Zweitlinientherapie empfohlen wird, müßt die Kontrollgruppe in der vorliegenden Untersuchung COPD des Schweregrades D entsprechende Stadium III-IV mit hoher Exazerbationsrate (≥ 2 Exazerbationen/Jahr) und vermehrten Symptomen (CAT ≥ 10 mMRC ≥ 2) umfassen.
Das abgeleitete Studienergebnis ist nicht schlüssig.
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