ArchivDeutsches Ärzteblatt18/2014Chronische lymphatische Leukämie: B-Zell-Rezeptor-Inhibitor erweist sich als hochwirksam

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Chronische lymphatische Leukämie: B-Zell-Rezeptor-Inhibitor erweist sich als hochwirksam

Dtsch Arztebl 2014; 111(18): A-800 / B-686 / C-652

Gulden, Josef

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B-Zell-Lymphome einschließlich der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) sind für ihr malignes Wachstum stark vom B-Zell-Rezeptor und dem von ihm ausgehenden Signaltransduktionsweg abhängig. Eine wichtige Kinase in diesem Signalweg ist ein Isoenzym der Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3Kδ). Idelalisib, ein potenter, selektiver und oral verfügbarer Inhibitor der PI3Kδ, war in Phase-I-Studien vielversprechend und wurde deshalb in einer internationalen Phase-III-Studie bei Patienten mit rezidivierter CLL und körperlichen Einschränkungen, die für eine Chemotherapie nicht infrage kamen, mit dem CD20-Antikörper Rituximab kombiniert und gegen Rituximab alleine geprüft.

Die Studie musste bereits nach der ersten geplanten Interimsanalyse wegen „überwältigender Wirksamkeit“ beendet werden: Bei primärem Endpunkt progressionsfreies Überleben lag die Placebogruppe mit 5,5 Monaten weit hinter der Idelalisib-Gruppe, in der der Medianwert zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht war. Nach 24 Wochen waren 93 % der Patienten im Verum-, aber nur noch 46 % derer im Placeboarm progressionsfrei am Leben (Hazard Ratio 0,15; p < 0,001). Bemerkenswert waren auch die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse: Patienten mit unmutiertem IGHV-Status und entweder 17p-Deletion oder p53-Mutationen unterschieden sich beim progressionsfreien Überleben unter Idelalisib/Rituximab nicht von den Patienten ohne diese ungünstigen genetischen Marker.

Die Wirksamkeit ließ sich auch an den Ansprechraten ablesen mit 81 % versus 13 % zugunsten des PI3Kδ-Inhibitors (Odds Ratio 29,92; p < 0,001), ebenso an der Reduktion der Lymphadenopathie, die bei 93 % der Patienten in der Verum-, aber nur bei 5 % in der Placebogruppe um mehr als 50 % vermindert war (Odds Ratio 264; p < 0,001). Selbst das Gesamtüberleben war nach lediglich 12 Monaten schon signifikant verlängert (92 % vs. 80 %; p = 0,02), obwohl Patienten der Placebogruppe bei einer Progression Idelalisib erhalten konnten. Schwere Nebenwirkungen traten unter Idelalisib bei 40 % der Patienten auf, im Placeboarm bei 35 %.

Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo
Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo
Grafik
Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo

Fazit: Die Verbesserungen von Ansprechraten und progressionsfreiem Überleben durch Kombination von Idelalisib und Rituximab sei für die Gruppe der stark vorbehandelten CLL-Patienten mit ungünstiger Prognose „geradezu spektakulär“, kommentiert Prof. Dr. med. Martin Dreyling aus München: „Auch wenn der Kontrollarm nicht der üblichen klinischen Praxis entspricht, stellt dieser erste Vertreter der B-Zell-Rezeptor-Inhibitoren speziell für Hochrisikopatienten mit Frührezidiven und/oder p53-Mutationen einen Durchbruch dar.“

Josef Gulden

Furman RR, et al.: Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. NEJM 2014; 370: 997–1007.

Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo
Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo
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Gesamtüberleben von CLL-Patienten, die entweder Idelalisib plus Rituximab erhielten oder Rituximab plus Placebo

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