ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2014Erworbene Hemmkörperhämophilie bei einer Notfallpatientin

MEDIZIN: Kasuistik

Erworbene Hemmkörperhämophilie bei einer Notfallpatientin

Fehlinterpretation der Gerinnungswerte unter direkter oraler Antikoagulation

Case report: Acquired hemophilia with inhibitors presenting as an emergency—misinterpretation of clotting results during direct oral anticoagulation

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(19): 345-8; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0345

Sümnig, Ariane; Grotevendt, Anne; Westphal, Antje; Fiene, Michael; Greinacher, Andreas; Thiele, Thomas

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Hintergrund: Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) werden zunehmend verschrieben. Die meisten DOACs beeinflussen die herkömmlichen Gerinnungstests wie zum Beispiel die international normalisierte Ratio (INR) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Während bei den Vitamin-K-Antagonisten ein Rückschluss auf den antikoagulatorischen Effekt mittels INR-Testung möglich ist, zeigen DOACs kein einheitliches Bild in den Routine-Gerinnungstests. Dies kann zu Missinterpretationen bei veränderten INR- und aPTT-Werten führen.

Falldarstellung: Eine Patientin unter Antikoagulation mit Rivaroxaban wurde mit einem Ileus und dringlicher OP-Indikation vorgestellt. Die Diagnose der seltenen erworbenen Hemmkörperhämophilie (1,34–1,48 Fälle pro 1 Million Einwohner) erfolgte erst spät anhand einer verlängerten aPTT, da diese mit der Einnahme von Rivaroxaban erklärt wurde. Die Anamnese ergab ungewöhnlich starke, spontane mukokutane Einblutungen unter Antikoagulation sowie eine bereits vor der Antikoagulation verlängerte aPTT.

Verlauf: Die Operation wurde verschoben, um die Elimination von Rivaroxaban abzuwarten. Nach 24 h blieb die aPTT verlängert, und die Verdachtsdiagnose einer Hemmkörperhämophilie wurde gestellt. Die Diagnose wurde durch eine Faktor-VIII-Restaktivität von 1 % und den Nachweis eines Inhibitors gegen Faktor VIII mit 9,2 Bethesda-Einheiten/mL bestätigt.

Schlussfolgerung: Pathologische Gerinnungswerte müssen vor Beginn einer Antikoagulation abgeklärt werden. Bei ungewöhnlich starken Einblutungen unter oraler Antikoagulation sollte an die Erstmanifestation einer erworbenen Koagulopathie wie zum Beispiel eine Hemmkörperhämophilie gedacht werden.

LNSLNS

Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umfassen direkte Thrombininhibitoren (1) und Faktor Xa-Antagonisten (2). DOACs werden zunehmend zur Langzeitantikoagulation bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern oder venösen Thrombembolien eingesetzt (3). Im Vergleich zu den klassischen Vitamin-K-Antagonisten bieten DOACs einige Vorteile. So kann auf ein Monitoring und oft aufwendige Dosisanpassungen zu Therapiebeginn wegen des schnellen und zuverlässigen Wirkungseintritts der DOACs verzichtet werden (4). Ferner entfällt die überlappende Einstellung mit Heparin bis zum Erreichen der therapeutischen Wirkung.

Steckbrief erworbene Hemmkörperhämophilie
Steckbrief erworbene Hemmkörperhämophilie
Kasten
Steckbrief erworbene Hemmkörperhämophilie

Alle derzeit verfügbaren oralen Antikoagulanzien können mit den gängigen Tests der plasmatischen Gerinnung wie der international normalisierten Ratio (INR) oder der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) interferieren (4). Die INR erlaubt eine in der klinischen Praxis hinreichend sichere Abschätzung der Wirkstärke von Vitamin-K-Antagonisten. Dagegen lassen INR and aPTT keine präzisen Rückschlüsse über den antikoagulatorischen Effekt der DOACs zu (5, 6). Weiterhin reagieren Testreagenzien verschiedener Hersteller unterschiedlich sensitiv auf DOACs (4). Dies erschwert die Interpretation von INR- und aPTT-Veränderungen unter DOAC-Einnahme, insbesondere wenn spezifischere Tests zur Spiegelbestimmung wie zum Beispiel Anti-Faktor-Xa-Assays für Faktor-Xa-Antagonisten oder die verdünnte Thrombinzeit für direkte Thrombininhibitoren nicht verfügbar sind.

Im vorliegenden Fall führte die Einnahme eines DOACs zur Fehlinterpretation einer verlängerten aPTT. Dies verzögerte die Diagnose einer erworbenen Hemmkörperhämophilie in einer Notfallsituation. Der Fall demonstriert ein Problem bei der Interpretation von Gerinnungswerten während des Notfallmanagements von Patienten, die DOACs eingenommen haben.

Darüber hinaus wird verdeutlicht, dass pathologische Gerinnungswerte vor dem Beginn einer Antikoagulation abgeklärt werden sollten.

Fallbericht

Eine 76-jährige Frau mit Vorhofflimmern (CHA2DS2- VASc-Score: 7) präsentierte sich mit einem akuten Abdomen und Ileussymptomen in der Notaufnahme. Sie erhielt zur oralen Antikoagulation den Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban (1 × 10 mg), den sie letztmalig 18 h vorher eingenommen hatte. Aufgrund der zunächst gestellten OP-Indikation wurden die Standardgerinnungsparameter INR und aPTT bestimmt. Zusätzlich erfolgte die Bestimmung des Rivaroxaban-Spiegels. Die aPTT war mit 54 s verlängert (Referenzwert: 25–33 s) und die INR war mit 1,1 normwertig (Referenzwert: < 1,3). Der Plasmaspiegel von Rivaroxaban lag bei 86,24 µg/L (zu erwartende therapeutische Spiegel: 90–360 µg/L) (7) und die Nierenfunktion war deutlich eingeschränkt (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [MDRD] 29mL/min). Die Ergebnisse der Gerinnungstests wurden auf die Einnahme von Rivaroxaban zurückgeführt und mit einem deutlich erhöhten Blutungsrisiko assoziiert.

Die Operation wurde verschoben, um die Elimination von Rivaroxaban abzuwarten und damit das Blutungsrisiko zu senken, da aktuell noch kein spezifisches Antidot für Rivaroxaban zur Verfügung steht. Nach 24 h lag der Rivaroxaban-Spiegel unter 0,01µg/L, die INR war mit 1,1 weiterhin normal. Jedoch zeigte sich die aPTT mit 43 s weiterhin deutlich verlängert. Dies führte zum Verdacht einer Koagulopathie. Die weitere Abklärung ergab eine Faktor-VIII-Aktivität von 1 % (Referenzwert: 70–150 %) und einen Hemmkörper gegen Faktor VIII mit 9,2 Bethesda-Einheiten/mL (0–0 BE/ml). Die Diagnose einer erworbenen Hemmkörperhämophilie wurde gestellt. Die abdominalen Beschwerden waren rückläufig unter konservativen Maßnahmen, so dass auf eine Operation verzichtet werden konnte. Eine immunsuppressive Therapie mit Prednisolon und Cyclophosphamid wurde begonnen (8). Nach etwa einem Monat unter Immunsuppression normalisierte sich die Faktor-VIII-Aktivität (Grafik).

Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie
Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie
Grafik
Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie

Die Anamnese ergab, dass die Patientin acht Wochen zuvor nach Erstdiagnose des Vorhofflimmerns auf Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon) eingestellt worden war, wie üblich überlappend mit der Gabe von Enoxaparin. Schon zu diesem Zeitpunkt war die aPTT verlängert (aPTT 53 s, INR 1,1), wurde aber nicht weiter abgeklärt. Zusätzlich bekam die Patientin eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure aufgrund einer stabilen koronaren Herzkrankheit. Zwei Wochen später wurde die Patientin mit ausgeprägten atraumatischen Haut- und Schleimhautblutungen im Gesicht, Nacken, Oropharynx und Epipharynx eingewiesen. Die INR war mit 1,4 noch nicht im therapeutischen Bereich und die aPTT weiterhin stark verlängert (54 s). Die Einblutungen wurden als Folge der gleichzeitigen Therapie mit Acetylsalicylsäure, Enoxaparin und Vitamin-K-Antagonisten gewertet. Retrospektiv betrachtet sind sowohl die Lokalisation und Stärke der Einblutungen als auch die Laborkonstellation dafür nicht typisch. Phenprocoumon wurde abgesetzt und Enoxaparin etwas später durch Rivaroxaban in prophylaktischer Dosis ersetzt.

Diskussion

Der Fallbericht beschreibt die verzögerte Diagnose einer erworbenen Hemmkörperhämophilie in einer Notfallsituation im Zusammenhang mit der Einnahme eines DOACs. Vor Beginn der Antikoagulation war bereits eine verlängerte aPTT nachweisbar. Dieser Befund hätte zum Ausschluss einer Koagulopathie führen müssen.

Die erworbene Hemmkörperhämophilie ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die 1,34–1,48 Personen pro 1 Million Einwohner pro Jahr betrifft, vor allem ältere Menschen (9). Sie wird durch Autoantikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII verursacht. Faktor-VIII-Hemmkörper sind polyklonale IgG-Antikörper. Sie richten sich spezifisch gegen verschiedene Epitope des Faktor-VIII-Moleküls und können dessen Funktion partiell oder komplett neutralisieren (10). Dies führt zu einer schweren Blutungsneigung. Die erworbene Hemmkörperhämophilie wird häufig übersehen. Im Median beträgt die Zeit zwischen erstem Blutungsereignis und Diagnosestellung 1,5 Monate (11). Typische Symptome sind kürzlich neu aufgetretene Einblutungen in die Haut und Schleimhäute, Muskeln und andere Weichteilgewebe. Die Hemmkörper gegen Faktor VIII bewirken eine isolierte aPTT-Verlängerung wegen des Verlusts der Faktor-VIII-Aktivität. Hemmkörper werden üblicherweise mit Hilfe des Bethesda-Assays nachgewiesen, anhand dessen die Potenz des Inhibitors abgeschätzt werden kann (12).

INR und aPTT sind häufig verwendete Gerinnungstests und weit verbreitet. In Kombination erfassen beide Tests die Funktion aller Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme von Faktor XIII (13). Eine isolierte aPTT-Verlängerung weist auf ein Blutungsrisiko hin, das zum Beispiel durch Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder durch eine Verringerung der Gerinnungsfaktoren VIII, IX und XI verursacht werden kann. Dagegen bewirken prothrombotisch wirksame Antiphospholipid-Antikörper ebenfalls eine aPTT-Verlängerung. Eine unklar verlängerte aPTT erfordert deshalb immer eine Abklärung, erst recht wenn eine Operation oder eine Antikoagulation indiziert sind.

Seit ihrer Zulassung ersetzen DOACs wie der Faktor-Xa-Antagonist Rivaroxaban zunehmend die klassischen Vitamin-K-Antagonisten. Für Letztere besteht ein großer Erfahrungsschatz im Umgang mit Notfallpatienten. Dieses Wissen ist für die DOACs noch begrenzt und muss weiter etabliert werden. Die Stärke der Antikoagulation unter Vitamin-K-Antagonisten wird zuverlässig durch die INR erfasst, die in den meisten Krankenhäusern schnell verfügbar ist. Der Einfluss der DOACs auf die INR und aPTT ist dagegen abhängig vom Wirkstoff und der Sensitivität des jeweiligen Tests (4). Das Blutungsrisiko nach Einnahme von DOACs lässt sich somit nicht sicher anhand von INR und aPTT abschätzen.

Das Notfallmanagement von Patienten unter DOAC-Einnahme erfordert die Kenntnis des Wirkstoffes, der Zeit der letzten Einnahme, der Nierenfunktion sowie der Sensitivität von aPTT und INR gegenüber dem jeweiligen DOAC im zuständigen Labor (6, 14). Da noch keine spezifischen Antidots für DOACs existieren, sollten operative Eingriffe wann immer möglich verschoben werden, um die Elimination abzuwarten. Bei der relativ geringen Halbwertzeit von DOACs (circa 8–17 h) ist dies häufig ausreichend (15). Entsprechend wurde die OP der hier beschriebenen Patientin verschoben. Erst nach Elimination des DOACs wurde die erworbene Hemmkörperhämophilie anhand einer verlängerten aPTT erkannt. Eine Operation noch am Tag der Aufnahme hätte höchstwahrscheinlich zu einer unkontrollierten Blutung geführt.

Aktuelle Empfehlungen verweisen auf die Einschätzung des Blutungs- und des thrombembolischen Risikos vor der Einstellung auf eine Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern anhand des HASBLED- und CHA2DS2-VASc-Scores (16) sowie auf die Überprüfung der Nierenfunktion bei DOACs (14, 17). Der vorliegende Fall zeigt, dass die Bestimmung der INR und der aPTT vor Beginn einer Antikoagulation sinnvoll sein kann. Pathologisch veränderte aPTT oder INR-Werte sollten immer abgeklärt werden. Bei untypischen Blutungen unter bestehender Antikoagulation wie zum Beispiel ausgeprägten atraumatisch bedingten Hauteinblutungen sollte an eine weitere Koagulopathie gedacht werden. Zur Diagnosesicherung kann ein erneuter Gerinnungstest 48 h nach Pausieren der DOAC-Einnahme durchgeführt werden. Bleibt zum Beispiel die aPTT pathologisch verlängert, sollten Gerinnungsstörungen wie ein Mangel an den Gerinnungsfaktoren VIII, IX und XI ausgeschlossen werden.

Danksagung
Thomas Thiele ist Stipendiat der Stiftung für Hämotherapieforschung.

Interessenkonflikt
Dr. Thiele bekam Reisekostenerstattung von der Firma Bristol Myer Squibb.

Prof. Greinacher wurde honoriert für Beratertätigkeit von der Firma Bayer. Er bekam Vortragshonorare von den Firmen Bayer, Boehringer Ingelheim und MSD. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihm zuteil von den Firmen Bayer und Boehringer Ingelheim.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 12. 2013, revidierte Fassung angenommen: 1. 4. 2014

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Thomas Thiele
Institut für Immunologie und Transfusionsmedizin
Universitätsmedizin Greifswald
Sauerbruchstraße, 17475 Greifswald
thomas.thiele@uni-greifswald.de

Zitierweise
Sümnig A, Grotevendt A, Westphal A, Fiene M, Greinacher A, Thiele T: Case report: Acquired hemophilia with inhibitors presenting as an emergency—misinterpretation of clotting results during direct oral anticoagulation. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 345–8. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0345

@The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, Universitätsmedizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald: Dr. rer. nat. Grotevendt
Klinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Greifswald: Dr. med. Fiene
Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie
Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie
Grafik
Verlauf von aPTT und INR unter Einnahme verschiedener Antikoagulanzien bei einer Patientin mit Hemmkörperhämophilie
Steckbrief erworbene Hemmkörperhämophilie
Steckbrief erworbene Hemmkörperhämophilie
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