THEMEN DER ZEIT

Portable Lab-on-a-chip-Systeme: Hip oder Hype?

Dtsch Arztebl 2014; 111(19): A-836 / B-720 / C-682

Schmidt, Silke; Hoffmann, Wolfgang; Dierks, Christian

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Als portable „Lab-on-a-chip“- Systeme (LOCs) werden funktionale Systeme bezeichnet, die verschiedene labordiagnostische Verfahren auf einem Chip integrieren und sich durch Miniaturisierung, Parallelisierung und Diversifizierung auszeichnen. LOCs arbeiten biomarkerbasiert und mit sehr geringen Reaktionsvolumina, wobei weder Probenvorbereitung noch Pipettierschritte erforderlich sind. Der Einsatz diagnostischer LOC-Anwendungen in der Gesundheitsversorgung hat Auswirkungen auf die Verfügbarkeit von diagnostischen Testergebnissen. Mit der Identifizierung neuer Biomarker können auch mehr LOC-basierte Testverfahren entwickelt werden. Solche Anwendungen werden in der medizinischen Versorgung zunehmend relevant, vor allem im Bereich der individualisierten Medizin und der Point-of-Care- beziehungsweise Point-of-Need-Diagnostik (1).

Einweg-Testträger aus Polymerfolie, auf dem alle Analyseschritte integriert sind und automatisiert ablaufen. Die Probe wird auf die Disk pipettiert, wo sie sich mit vorgelagerten Reagenzien in Alubeuteln (auf dem Chip rechts) mischt. Durch Rotation des Chips gelangt die zu analysierende Probe über Kanalstrukturen in Reaktionskammern, wo das Ergebnis entweder über einen Farbumschlag oder andere Lichtsignale angezeigt wird. Durch die Variation der Reagenzien oder Mikrostrukturen lässt sich das Konzept leicht auf unterschiedliche Nachweise anpassen. Schnelltests für die Nukleinsäureanalytik, DNA-Extraktion und Immunoassays wurden bereits umgesetzt. Quelle: HSG-IMIT & IMTEK, Bernd Müller Fotografie (Institut für Mikro- und Informationstechnik – www.hsg-imit.de)
Einweg-Testträger aus Polymerfolie, auf dem alle Analyseschritte integriert sind und automatisiert ablaufen. Die Probe wird auf die Disk pipettiert, wo sie sich mit vorgelagerten Reagenzien in Alubeuteln (auf dem Chip rechts) mischt. Durch Rotation des Chips gelangt die zu analysierende Probe über Kanalstrukturen in Reaktionskammern, wo das Ergebnis entweder über einen Farbumschlag oder andere Lichtsignale angezeigt wird. Durch die Variation der Reagenzien oder Mikrostrukturen lässt sich das Konzept leicht auf unterschiedliche Nachweise anpassen. Schnelltests für die Nukleinsäureanalytik, DNA-Extraktion und Immunoassays wurden bereits umgesetzt. Quelle: HSG-IMIT & IMTEK, Bernd Müller Fotografie (Institut für Mikro- und Informationstechnik – www.hsg-imit.de)

In der Regel können sowohl Ärzte als auch geschultes medizinisches Fachpersonal LOC-Tests vor Ort einsetzen. Diagnostische Ergebnisse stehen dadurch schneller als nach herkömmlicher Analyse im Zentrallabor zur Verfügung. Einige LOCs können von Patienten selbst und von medizinischen Laien angewendet werden (Direct-to-Consumer-Anwendungen, DTC; [2]).

Vielfältige Nutzung möglich

Portable, von stationärer Technik unabhängige LOC-Anwendungen lassen sich für eine Vielzahl diagnostischer Ziele nutzen. Der Trend geht zu vollständig integrierten diagnostischen Einheiten. Die in derzeit verfügbaren Systemen häufig noch benötigten separaten Ausleseeinheiten werden zunehmend durch etablierte und verbreitete „Endgeräte“ wie Smartphones und Tablets ersetzt.

Bislang gibt es nur wenige Point-of-Care-Anwendungen auf dem deutschen Markt (3). Die Anzahl mikrofluidisch basierter kommerzieller Entwicklungen ist international jedoch bereits beachtlich (4), auch wenn sich viele dieser Systeme noch im Entwicklungsstadium befinden. Dabei stehen für diese patientennahe Diagnostik zunächst die Vorteile einer kosteneffizienten und schnellen Testung vor Ort im Vordergrund. Aufgrund dieser Eigenschaften wird LOC-basierten portablen Diagnostiksystemen auch ein großes Potenzial in der globalen Gesundheitsversorgung zugeschrieben, etwa für den Einsatz in Gebieten mit unzureichender Laborinfrastruktur und in Epidemiefällen (5). Zum Spektrum dieses Public-Health-Anwendungsbereichs zählen so unterschiedliche Indikationen wie Infektionen mit multiresistenten Tuberkuloseerregern in den Sammellagern aus den EU-Erweiterungsgebieten, HIV-Selbsttestungen in Hochrisikogruppen oder Influenza-Selbsttestungen bei Pandemien (auch als DTC-Anwendungen).

Mikrosystemtechnisch hergestellter Chip zur Blutanalyse. Quelle: Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik, Bernd Müller Fotografie
Mikrosystemtechnisch hergestellter Chip zur Blutanalyse. Quelle: Fraunhofer-Institut für Biomedizinische Technik, Bernd Müller Fotografie

Aufgrund der Entwicklungsdynamik miniaturisierter portabler Diagnostik im Allgemeinen und von LOC-basierten diagnostischen Anwendungen im Besonderen untersucht der Projektverbund DIA-LOC** (siehe http://dia-loc.p-h-m.org) die Potenziale und möglichen Risiken sowohl von entsprechenden Point-of-Care-Testungen (POCT) als auch von DTC-Anwendungen aus interdisziplinärer Perspektive im Hinblick auf technische, versorgungsbezogene, psychosoziale, rechtliche und ethische Aspekte. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert den Projektverbund im Rahmen der Initiative ELSA „Ethische, rechtliche und soziale Aspekte der modernen Lebenswissenschaften“.

Technische Aspekte

Aus technischer Sicht handelt es sich bei einem LOC-System um eine mikrofluidische Plattform, die strömungstechnische Grundoperationen zur Integration von Laborprozessen auf einem Chip bereitstellt. Eingesetzt werden LOC-Systeme sowohl in der Industrie und im Großlabor als auch direkt beim Endnutzer. Zudem gibt es neben spezialisierten Techniken etwa zur Messung von Biomarkern oder einzelnen Parametern wie dem Blutglukoselevel auch Systeme, die komplexe Prozesse wie genetische Analysen ermöglichen.

Von besonderer Bedeutung beim Einsatz eines LOC-Systems ist das Qualitätsmanagement, da es unterschiedliche qualitative Auswirkungen je nach Anwendung geben kann. So macht es zum Beispiel einen qualitativen Unterschied, ob der Anwender selbst das Ergebnis interpretieren muss oder das LOC-System dieses eindeutig vorgibt. Das Vertrauen in die Ergebnisse lässt sich steigern, wenn LOC-Systeme Daten medienbruchfrei direkt an einen Experten übertragen können, der diese interpretiert.

Tragbares Analysegerät mit einer „LabDisk“ für die Vor-Ort-Diagnostik von Krankheitserregern: Die Analyse ist ohne spezielle Kenntnisse und ohne Laborumgebung direkt beim Patienten möglich. Bei Verdacht auf Sepsis etwa kann dadurch schneller als über ein Zentrallabor mit der richtigen Medikation begonnen werden. Die Disks werden ähnlich den Blister-Verpackungen von Tabletten hergestellt.
Tragbares Analysegerät mit einer „LabDisk“ für die Vor-Ort-Diagnostik von Krankheitserregern: Die Analyse ist ohne spezielle Kenntnisse und ohne Laborumgebung direkt beim Patienten möglich. Bei Verdacht auf Sepsis etwa kann dadurch schneller als über ein Zentrallabor mit der richtigen Medikation begonnen werden. Die Disks werden ähnlich den Blister-Verpackungen von Tabletten hergestellt.

Aus Sicht der Versorgungsepidemiologie sind die Identifizierung, die Charakterisierung und die qualitative und quantitative Evaluation der Effektivität und gesundheitsökonomischen Effizienz von neuen Biomarkern auf der Basis von portablen LOCs wichtige Voraussetzungen für die Umsetzung einer individualisierten Medizin (6).

Für die Analyse wurden qualitative teilstandardisierte Interviews mit Experten aus der Entwicklung, Industrie und dem Gesundheitswesen durchgeführt, um diejenigen Erkrankungen zu ermitteln, die eine bevölkerungsbezogen hohe Bedeutung haben und bei denen die Bestimmung von Biomarkern klinisch relevante Vorteile ermöglicht. Neben bakteriellen Infektionen besitzen LOCs nach Ansicht der Experten bei kardiovaskulären Erkrankungen und viralen Infektionen das größte Potenzial für klinisch-relevante Anwendungen. Künftige LOCs werden eher im Bereich des ärztlichen Monitorings gesehen. Nur ein Drittel der Befragten erwarten dagegen eine erfolgreiche Etablierung auf dem DTC-Markt.

Aus versorgungsepidemiologischer Sicht sind maßgebliche Kriterien für eine erfolgreiche Implementierung von LOCs in das Gesundheitswesen eine hohe Validität, Reliabilität, Spezifität und Sensitivität der Testergebnisse. Außerdem ist eine gute Handhabbarkeit wichtig: LOCs müssen ergonomisch gestaltet und die Logistik (etwa Beschaffung, Lagerung, Haltbarkeit) für die Anwender leicht zu realisieren sein. Auch die praktische Durchführbarkeit des Tests unter realistischen Randbedingungen (wie verwendetes Biomaterial, erforderliche Raumtemperatur), die Zeitersparnis gegenüber entsprechender herkömmlicher Labordiagnostik und die Kosteneffizienz im Vergleich zu den etablierten Verfahren sind wichtig. Für einen effizienten Einsatz muss ein Test in den diagnostischen und/oder therapeutischen Algorithmus am jeweiligen Point-of-Need integrierbar sein. So kann er als Basis für eine diagnostik- und/oder therapierelevante Entscheidung im unmittelbaren Konsultationskontext (POCT) dienen und dabei die Interaktion und Kommunikation zwischen Arzt und Patient unterstützen (3).

Verlagerung von Leistungen

Derzeit gibt es nur wenige publizierte Studien, die sich mit LOC-Anwendungen im Hinblick auf das Patienten-Outcome beschäftigen, und nur einzelne ziehen ein klares klinisches und/oder gesundheitsökonomisches Fazit. Unstrittig ist, dass sich durch einen breiten Einsatz von LOCs Leistungen im Gesundheitssystem verlagern werden. So können Leistungen, die früher zum Beispiel in einem klinischen Labor, stationär oder in Facharztpraxen durchgeführt werden mussten, künftig möglicherweise beim Hausarzt oder sogar durch Selbstanwendung durchgeführt werden.

Hieraus ergeben sich unter anderem Konsequenzen für die Aufklärung der Patienten über die Bedeutung der Testergebnisse, insbesondere ihre Auswirkungen auf die Diagnose, Therapie und den weiteren Verlauf einer Erkrankung. Dabei bergen LOCs die Risiken einer falschen Handhabung durch den Arzt oder Patienten sowie einer falschen Interpretation des Ergebnisses durch den Anwender, insbesondere bei falschpositiven oder falschnegativen Ergebnissen. Die Anwendung in der Arztpraxis im Rahmen einer Konsultation verringert einige der Risiken. Die Selbstanwendung ist kritischer zu sehen, weil der Beratungskontext fehlt.

Psychosoziale Aspekte beziehen sich primär auf die Auswirkungen, die der Einsatz von LOC-Systemen auf das Verhalten und Erleben der Nutzer sowie auf ihr soziales Umfeld hat. Den Nutzern kommt besondere Aufmerksamkeit zu, da die Patientenperspektive und patientenberichtete „Outcomes“ im Prozess der Technikfolgenbeurteilung als zunehmend wichtiger bewertet werden (7).

Aufgrund der Anwendungseigenschaften von LOC-Systemen ergibt sich für deren Implementierung – wie für andere integrierte miniaturisierte Diagnostiksysteme auch – erhebliches Potenzial, diagnostische Prozesse zu verändern. Die Möglichkeit, diese Systeme nicht nur durch Professionelle, sondern auch durch Patienten und medizinische Laien anzuwenden (2), kann substanzielle Auswirkungen auf die professionelle Rahmung diagnostischer Prozesse bedingen. Insbesondere im Zusammenhang mit DTC-Anwendungen resultieren Fragen, wie gesundheits- und krankheitsbezogene Informationen individuell verarbeitet werden, vor allem in Bezug auf das Verständnis und die „Zumutbarkeit“ solcher Informationen (8).

Psychosoziale Perspektive

Für die Beurteilung dieser Anwendungen sind aus psychosozialer Perspektive die diagnostischen Testgütekriterien des Systems relevant, darüber hinaus Aspekte der Ergonomie (Nutzerfreundlichkeit etc.) sowie die Einstellungen der Anwender (insbesondere Akzeptanz, Nutzenbewertung, Vertrauen in das System). LOCs bilden hier keinen Sonderfall. Ähnliche Kriterien wurden zuvor für andere gesundheitsbezogene und medizinische Diagnostik- und Monitoring-instrumente formuliert (9).

Die Auswirkungen, die sich aus dem Einsatz der Systeme und der Art ihrer Anwendung ergeben, beziehen sich vor allem auf die Art der Durchführung (POCT versus DTC). Daraus resultieren Fragen danach, ob ein System unter professioneller Aufsicht, von einem informierten Patienten oder einem medizinischen Laien angewendet wird und auch, wie das Testergebnis rückgemeldet wird.

Selbstanwendungen stellen besondere Anforderungen an das System (wie die laienverständliche Ausweisung des diagnostischen Ergebnisses) sowie an die Durchführungsvoraussetzungen und -umstände, insbesondere in Abhängigkeit von der Schwere der potenziell entdeckten Erkrankung. Je nach Anwendungszweck kann der Arztvorbehalt greifen, oder es können alternative regulatorische Vorgaben (Aufsichtspflicht, Beratung) als notwendig angesehen werden.

Smartphonebasiertes optisches Auslesegerät für die In-vitro-Dia - gnostik und Bioanalytik. Im Vergleich zu herkömmlichen Mikrotiterplattenlesegeräten verfügt es über eine vergleichbare Sensitivität und analytische Leistung. Smartphones könnten sich zu einer idealen Schnittstelle zwischen der Vor- Ort-Diagnostik und einem zentralen Gesundheitsmonitoring entwickeln. Quelle: HSG-IMIT & IMTEK, Bernd Müller Fotografie (3)
Smartphonebasiertes optisches Auslesegerät für die In-vitro-Dia - gnostik und Bioanalytik. Im Vergleich zu herkömmlichen Mikrotiterplattenlesegeräten verfügt es über eine vergleichbare Sensitivität und analytische Leistung. Smartphones könnten sich zu einer idealen Schnittstelle zwischen der Vor- Ort-Diagnostik und einem zentralen Gesundheitsmonitoring entwickeln. Quelle: HSG-IMIT & IMTEK, Bernd Müller Fotografie (3)

Darüber hinaus könnte sich ein Bedarf an der Ausbildung von neuen Gesundheitsexperten ergeben, da die Verfügbarkeit von individuellen gesundheits- und krankheitsrelevanten Informationen neue Anforderungen an die Qualifikation der Gesundheitsberufe stellt. Vermutlich entsteht zusätzlich ein Markt für die professionelle Analyse und Interpretation dieser Daten jenseits der etablierten medizinischen Versorgung. Eine solche Entwicklung deutet sich im Zusammenhang mit dem „genetic entertainment“ (10) durch die Inanspruchnahme von DTC-Anwendungen für genetische Tests über diverse Webanbieter bereits an. Die weitere Entwicklung hängt daher auch von der Verfügbarkeit und Etablierung portabler diagnostischer DTC-Anwendungen ab. Im Rahmen des Projekts haben Forscher und Entwickler das Marktpotenzial von portablen diagnostischen Selbstanwendungen insgesamt eher zurückhaltend beurteilt.

Rechtliche Aspekte

Ausgangspunkt einer rechtlichen Analyse ist die Auswahl relevanter Anwendungsbeispiele diagnostischer LOCs, die sich nach Zweck und Art der Anwendung unterscheiden und innerhalb derer zudem auf eine konkrete Erkrankung eingegangen wird. Besonders relevant ist ein Einsatz von LOCs als Companion Diagnostics im Rahmen der personalisierten Arzneimitteltherapie. In Deutschland gibt es derzeit bereits 20 Medikamente, die einen Begleittest vorschreiben, und sieben weitere, die einen solchen empfehlen (11). Durch den Einsatz von LOCs könnte ein solcher Test unmittelbar beim behandelnden Arzt durchgeführt und somit ohne Verzögerung und mit geringem Verfälschungsrisiko die passende Therapie eingeleitet werden. Damit der Begleittest jedoch im Versicherungskontext des Patienten auch erbringbar ist, muss bei ausreichender analytischer und klinischer Validität (12, 13) des Tests zwingend und zeitnah zur arzneimittelrechtlichen Zulassung eine entsprechende Gebührenordnungsposition geschaffen werden. Dies erfordert eine Novellierung des Konzepts der Nutzenbewertung im Sinne eines Gleichlaufs der Bewertung von Test und Arzneimittel.

Mit der Kopplung der Verordnung eines Medikaments an einen positiven Begleittest stellt sich aber insbesondere die Frage, ob sich der Ausschluss einer Arzneimitteltherapie bei Patienten, bei denen kein positives Testergebnis vorliegt, rechtfertigen lässt. Dies ist jedenfalls für die Tumortherapie zu bejahen, denn es liegt in der Natur der Sache, dass eine molekulare Therapie nur bei einem Teil der Patienten indiziert ist, beispielsweise solchen, deren Tumor ein entsprechendes Rezeptormolekül aufweist. Von Patienten ohne positiven Begleittest wird dabei zudem Schaden abgewendet etwa in Form von Nebenwirkungen oder dem Ausbleiben einer potenziell wirksameren Therapie. Bei lebensbedrohlichen Erkrankungen gilt hinsichtlich der Wirksamkeitsanforderungen im Übrigen die Ausnahme des § 2 Abs. 1 a Sozialgesetzbuch V, wonach eine Leistung bei fehlender (Behandlungs-)Alternative auch bereits dann beansprucht werden kann, wenn diese zumindest eine nicht ganz entfernt liegende Erfolgsaussicht bietet.

Unterschiede zu den USA

Aufgrund der Miniaturisierung und Portabilität bieten LOCs zudem erheblicheres Potenzial als DTC- und Point-of-Care-Tests. Dabei sind genetische Risikobeurteilungen anhand von DTC-Tests in Deutschland aufgrund des Arztvorbehalts des § 7 Abs. 1 Gendiagnostikgesetz verboten. Auch HIV-Selbsttests dürfen wegen der Regelung des § 11 Abs. 3 a Medizinproduktegesetz nicht an den Versicherten abgegeben werden. In den USA sind solche Tests möglich, und diese können über diverse Webanbieter auch in Deutschland bezogen werden, so dass die in Deutschland geltenden Anforderungen an Datenschutz, Validität und medizinische Aufklärung und Beratung nicht notwendigerweise gewährleistet sind.

Im Rahmen der Bewertung von LOCs kann auf bereits vorhandene Erkenntnisse zurückgegriffen werden, weil Grundprinzipien der Technik bereits bestehen und nicht zu einer diametralen Veränderung der Gesundheitsversorgung führen. Bei der Betrachtung der Chancen und Risiken von portablen diagnostischen LOC-Systemen/Anwendungen rückt disziplinübergreifend die Relevanz ausgewählter technisch-diagnostischer Kriterien in den Mittelpunkt. Konsens besteht über die Notwendigkeit eines elaborierten Qualitätsmanagements vor allem bezüglich der Ergebnisausweisung und Zuverlässigkeit der Ergebnisse. Daneben werden Fragen der Versorgungs- und Zugangsgerechtigkeit perspektivenübergreifend als bedeutsam eingeschätzt.

Dennoch verbleiben abweichende Foki auf Potenziale und Risiken: In psychosozialer Hinsicht ergeben sich insbesondere für diagnostische Selbstanwendungen (DTC-Selbsttests) Potenziale und Risiken. Aus versorgungsepidemiologischer Perspektive ist relevant, welche Anwendungen/Systeme grundsätzlich entwickelt werden, für die Gesundheitsversorgung bereits verfügbar sind und wie sich diagnostische Praxis und Behandlungsalgorithmen durch Einbeziehung von LOCs verändern. Aus rechtlicher Perspektive stellt die Heterogenität der Anwendungen/Systeme eine besondere Herausforderung dar.

Daraus lassen sich folgende Hinweise zum Umgang mit diagnostischen LOC-Anwendungen ableiten:

  • Technische Gütekriterien: Die technische Zuverlässigkeit der Systeme und die Testgüte sind entsprechend den Standards der Medizinproduktezulassung prioritär.
  • Versorgungs- und Zugangsgerechtigkeit: Bereits vor der Verfügbarmachung und Implementierung sollten gerechtigkeitsethische, rationierungsethische und gesundheitsökonomische Überlegungen gegeneinander abgewogen werden.
  • Kontext- und Settingspezifität: Das Potenzial und das Risiko (Health Technology Assessment) von LOC-Anwendungen sollten spezifisch unter Berücksichtigung von Produktgestaltung, Zwecksetzung und Anwendungsgebiet analysiert werden.

Zentrale Fragen werfen gesundheitsökonomische Aspekte sowie Zulassung und Kostenerstattung auf. Dazu kann nur angemerkt werden, dass LOC-Anwendungen als diagnostische Methoden nach dem Nachweis der analytischen und der klinischen Validität vom Bewertungsausschuss als ärztliche Leistung zugelassen werden können. Die vom Bewertungsausschuss zugewiesene Ziffer wird regional umgesetzt und erhält ein Budget. Erst dann kann zuverlässig abgeschätzt werden, ob eine kostendeckende Umsetzung möglich ist. Für den gesamten Prozess sind etwa zwei Jahre zu kalkulieren. Bei komplexeren LOCs kann die Zulassungsverfassung für eine neue Methode durch den Gemeinsamen Bundes­aus­schuss erforderlich sein. Es ist davon auszugehen, dass es keine eigenständige „LOC-Abrechnung“ geben wird, sondern eine Abrechnung für spezifische Indikationen, wie dies etwa für telemedizinische Versorgungsangebote umgesetzt wird.

  • Zitierweise dieses Beitrags:
    Dtsch Arztebl 2014; 111(19): A 836–40

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. Silke Schmidt
Lehrstuhl Gesundheit und Prävention
Institut für Psychologie
Arnst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
17487 Greifswald
silke.schmidt@uni-greifswald.de

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1914

**Projektverbund DIA-LOC „Portable diagnostische ‚Lab-on-a-chip‘-Systeme (LOCs) im Gesundheitswesen und in Konsumentenkontexten: Interdisziplinäre Analyse der Risiken und Möglichkeiten“

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Abteilung Versorgungsepidemiologie und Community Health, Universitätsmedizin Greifswald:
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Dierks + Bohle, Berlin: Prof. Dr. med. Dr. iur. Dierks
*unter Mitarbeit von Prof. Dr. med. Otto Rienhoff, Abteilung Medizinische Informatik, Universitätsmedizin Göttingen
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