ArchivDeutsches Ärzteblatt19/2014Neue Tests zur Darm­krebs­früh­erken­nung: Qualitätssicherung in der Routine ist notwendig und gut realisierbar

MEDIZINREPORT

Neue Tests zur Darm­krebs­früh­erken­nung: Qualitätssicherung in der Routine ist notwendig und gut realisierbar

Dtsch Arztebl 2014; 111(19): A-842 / B-724 / C-686

Brenner, Hermann; Hoffmeister, Michael; Stock, Christian

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Immunologische Tests auf Blut im Stuhl variieren in ihrer Qualität – eine Hürde für die Finanzierung durch die GKV. Die Testgüte ließe sich in der Praxis gut evaluieren.

Foto: picture alliance
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Mit mehr als 60 000 Neuerkrankungen und mehr als 25 000 Todesfällen pro Jahr ist Darmkrebs, trotz eines seit einigen Jahren zu beobachtenden Rückgangs der Inzidenz und Mortalität, weiterhin die dritthäufigste Krebsdiagnose und die zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland (1). Ein Großteil dieser Fälle könnte durch Früherkennung und Entfernung von Darmkrebsvorstufen (fortgeschrittene und nicht fortgeschrittene Adenome) verhindert werden (2). Neben der Darmspiegelung (Koloskopie oder Sigmoidoskopie) werden von nationalen und internationalen Expertenkommissionen hierfür vor allem immunologische Tests auf Blut im Stuhl (fecal immunochemical tests, FITs) empfohlen (3). Ihre Einführung in die Darmkrebsvorsorge wird auch im Nationalen Krebsplan gefordert (4). Neben quantitativen Tests, in denen die Hämoglobinkonzentration pro Gramm Stuhl im Labor bestimmt wird, gibt es qualitative Tests, die, wie die herkömmlichen Guajak-basierten Tests auf Blut im Stuhl (guaiac based fecal occult blood tests, gFOBTs), anhand eines Farbumschlags auf den Testkassetten direkt in der Praxis abgelesen werden können. Im Gegensatz zu anderen Ländern werden in Deutschland neben der Vorsorgekoloskopie weiterhin nur gFOBTs als Kassenleistung angeboten. Sie aber haben eine sehr viel geringere Sensitivität (57). Eine Hürde für die Einführung der FITs als Leistung der gesetzlichen Krankenkassen ist die große Variabilität der Testgüte der Produkte, vor allem der qualitativen Tests (8). Qualitätssicherung ist daher vordringlich.

Verfahren ist einfach, zeitnah, effizient und nachhaltig

Wir schlagen ein Modell vor, mit dem die Qualitätssicherung der FITs in der Darmkrebsvorsorge zeitnah, effizient und nachhaltig sichergestellt werden könnte. Der Vorschlag basiert darauf, die seit Jahren bereits sehr erfolgreich praktizierte Dokumentation der Vorsorgekoloskopien in einem nationalen Register (9, 10) um die Dokumentation der Koloskopien zu ergänzen, die auf einen positiven Test auf Blut im Stuhl (FIT oder gFOBT) folgen. Bei diesen Koloskopien ist – abhängig von der Güte des Stuhlbluttests – mit einer deutlich höheren Detektionsrate von Darmkrebs und seinen Vorstufen zu rechnen als bei den Vorsorgekoloskopien. Umgekehrt kann aus den Unterschieden zu den Detektionsraten der Vorsorgekoloskopie auf die Testgüte der eingesetzten Stuhlbluttests geschlossen werden. Insbesondere kann, wie wir in einer aktuellen Studie gezeigt haben (11), die positive Likelihood Ratio (LR+) als integriertes quantitatives Gesamtmaß der Testgüte unmittelbar und einfach ermittelt werden.

Dem Verfahren, das an anderer Stelle detailliert beschrieben ist (11), liegt die plausible Annahme zugrunde, dass die Häufigkeit von Darmkrebs und seinen Vorstufen bei Teilnehmern der Vorsorgekoloskopie und bei Teilnehmern am Stuhlbluttest (von denen die Mehrzahl ein negatives Ergebnis hat und daher in der Regel nicht koloskopiert wird) insgesamt vergleichbar ist.

Die LR+ entspricht dem Quotienten der Rate richtigpositiver Befunde (Sensitivität) und der Rate falschpositiver Befunde (1 minus Spezifität). Sie hat den Wert 1 für Tests ohne diagnostischen Wert. Je weiter der Wert über 1 liegt, desto besser die Testgüte. Das von uns vorgeschlagene Verfahren ermöglicht jedoch die Ermittlung von LR+, ohne die Sensitivität und Spezifität gesondert zu bestimmen (was sehr viel aufwendiger und aus den Registerdaten nicht unmittelbar möglich wäre).

Wir haben das vorgeschlagene Verfahren in einer aktuellen Studie erfolgreich zur Ermittlung der Testgüte des gFOBT im Routinebetrieb der Darmkrebsvorsorge in Bayern in den Jahren 2007 bis 2009 eingesetzt (11). Dies wurde dadurch ermöglicht, dass in Bayern im Rahmen der „Qualitätsmaßnahme Koloskopie“ in diesem Zeitraum landesweit neben den Vorsorgekoloskopien auch alle diagnostischen Koloskopien einschließlich der nach positivem gFOBT durchgeführten Koloskopien standardisiert erfasst wurden. Auf der Basis von circa 200 000 routinemäßig dokumentierten Koloskopiebefunden ermittelten wir eine LR+ von 5,0 und 1,8 für die Entdeckung von Darmkrebs und fortgeschrittenen Adenomen, direkten Vorstufen der meisten Darmkrebserkrankungen. Sie stimmen sehr gut mit den Werten überein, die in einer deutschen Studie an mehreren Tausend Teilnehmern der Vorsorgekoloskopie gefunden wurden, bei denen vorab zusätzlich Tests auf Blut im Stuhl durchgeführt wurden (6, 8). Aufgrund der sehr großen Fallzahlen sind die Register-basierten Schätzer aber deutlich präziser, das heißt, die LR+ konnte mit einem sehr geringen Zufallsfehler geschätzt werden (95-%-Konfidenzintervalle 4,64–5,47 und 1,72–1,88). Auch bilden Registerdaten die Ergebnisse in der Routineversorgung besser ab.

Die Screeningstudien zeigten für die ebenfalls getesteten FITs, in Übereinstimmung mit Studien aus anderen Ländern (12), teilweise sehr viel höhere Werte der LR+, also eine höhere Testgüte. Mit der Ergänzung der erfolgreich etablierten standardisierten Dokumentation der Vorsorgekoloskopien um die Dokumentation der Koloskopien nach positivem Stuhlbluttest könnte in einfacher Weise eine zeitnahe, effiziente und nachhaltige Qualitätsprüfung und Qualitätssicherung der FITs erfolgen. Einzige zusätzliche Voraussetzung wäre die Angabe des eingesetzten Stuhlbluttests im ansonsten identischen Dokumentationsbogen der nach positivem FIT durchgeführten Koloskopien.

Praxisrelevante Vorteile des Verfahrens und Perspektiven

Das Verfahren hat eine Reihe praxisrelevanter Vorteile:

  • Die Beurteilung der Testgüte erfolgt einheitlich auf der Basis eines integrierten Maßes, der LR+. Mindestwerte der LR+ stellen Mindestanforderungen an die Sensitivität und Spezifität beziehungsweise an das Verhältnis der Raten richtig- und falschpositiver Befunde.
  • Das Verfahren erlaubt ein effizientes Monitoring der Testgüte im Routineeinsatz. Aufwendige zusätzliche klinische Studien für jeden neuen Test sind nicht erforderlich. Änderungen in der Testgüte können zeitnah aufgedeckt werden.
  • Das Verfahren ermöglicht den direkten Vergleich der Testgüte zwischen verschiedenen FITs, aber auch den Vergleich mit der Testgüte der etablierten gFOBTs. Es ist wettbewerbsneutral in gleicher Weise für qualitative und quantitative FITs einsetzbar.
  • Es ermöglicht, unter anderem durch die einfache und nachvollziehbare Berechnung, maximale Transparenz und fördert den Wettbewerb um die bestmögliche Qualität und um ein bestmögliches Leistungs-Preis-Verhältnis verschiedener Tests.
  • Die Bewertung der Tests spiegelt die Testgüte im Routineeinsatz wider. Weitere in der Routine relevante Faktoren, wie die Praktikabilität der Probengewinnung und die Handhabung der Proben durch die Teilnehmer oder – bei qualitativen Test – die Zuverlässigkeit der Ablesung der Testergebnisse durch das Praxispersonal, werden implizit berücksichtigt.
  • Das Verfahren kann wettbewerbsneutral in gleicher Weise für alle nichtinvasiven Früherkennungstests eingesetzt werden, insbesondere für weitere neue Stuhltests oder Bluttests, die bereits auf dem Markt sind beziehungsweise in den kommenden Jahren zu erwarten sind.
  • Die Machbarkeit des Verfahrens und dessen erfolgreiche Anwendung zur Schätzung der LR+ wurde anhand von Daten der KV Bayerns für die gFOBTs bereits erfolgreich demonstriert (11). Aufwendige Machbarkeitsstudien wären nicht erforderlich.
  • Große Fallzahlen eines nationalen Registers minimieren Zufallsschwankungen und Selektionseffekte in der Bewertung der Testgüte, die bei stichprobenartigen Erhebungen oder Einzelstudien zu erheblichen Verzerrungen führen können.

Das vorgeschlagene Modell ist nur in einem Kontext realisierbar, in dem nichtinvasive Früherkennungstests parallel beziehungsweise alternativ zu primären Vorsorgekoloskopien angeboten werden. In Deutschland besteht die einzigartige Chance, mit der Erweiterung des bestehenden nationalen Registers der Vorsorgekoloskopien die Voraussetzungen zu schaffen, verbesserte nichtinvasive Früherkennungstests zeitnah und qualitätsgesichert in das gesetzliche Krebsfrüherkennungsprogramm aufzunehmen und eine kontinuierliche und effektive Qualitätssicherung zu gewährleisten.

Prof. Dr. med. Hermann Brenner

Dr. sc. hum. Michael Hoffmeister

Christian Stock M. Sc., M. Sc.*

Abt. Klinische Epidemiologie und Alternsforschung, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg

Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK), Heidelberg

*Institut für Medizinische Biometrie und
Informatik, Universität Heidelberg

@Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1914

1.
Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (Hrsg.): Krebs in Deutschland 2009/2010. 9. Ausgabe, 2013 . Robert Koch-Institut, Berlin 2013.
2.
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3.
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4.
Bundesministerium für Gesundheit. Nationaler Krebsplan. Handlungsfelder, Ziele und Umsetzungsempfehlungen. Stand 4. Januar 2012: www.bmg.bund.de/fileadmin/dateien/Publikationen/Praevention/Broschueren/Broschuere_Nationaler_Krebsplan_-_Handlungsfelder__Ziele_und_Umsetzungsempfehlungen.pdf
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