ArchivDeutsches Ärzteblatt21/2014Placebo: Wirkungen sind messbar

THEMEN DER ZEIT

Placebo: Wirkungen sind messbar

Dtsch Arztebl 2014; 111(21): A-936 / B-802 / C-760

Jütte, Robert; Thürmann, Petra

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Krankheitsspezifische Ausprägung von Placeboeffekten: das Ergebnis zweier Expertisen

Foto: Fotolia/benik.at
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Placeboeffekte lassen sich auch mit objektiven Parametern messen, und es besteht weiterhin ein absoluter Mangel an Studien, die Placeboeffekte unter Alltagsbedingungen untersuchen. Zu diesen Kernaussagen kommen zwei Expertisen, die im Rahmen des Förderungsprogramms Versorgungsforschung der Bundes­ärzte­kammer zum Thema Placebo verfasst wurden.* Die Expertisen näherten sich mit sehr unterschiedlichen Ansätzen den aktuellen Forschungsfragen.

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Placeboeffekt ist unzureichend erforscht

Priv.-Doz. Dr. med. Karin Meissner und Prof. Dr. med. Klaus Linde stellen zunächst grundsätzliche Überlegungen zum Placeboeffekt an und differenzieren zwischen der in klinischen Studien beobachteten Placeboresponse (= Behandlungseffekt in der Placebogruppe) und dem eigentlichen Placeboeffekt, der nicht durch Spontanänderungen, Regression to the mean oder Kointerventionen erklärt werden kann. Basierend auf diesem Konstrukt können nur Studien, in denen neben der Placebogruppe auch eine unbehandelte Kontrollgruppe mitgeführt wird, als höchste Evidenzstufe akzeptiert werden. Demgegenüber steht die Expertise von Prof. Dr. med. Ursula Gundert-Remy et al., in der das Ausmaß der Placeboresponse aus randomisierten, kontrollierten klinischen Arzneimittelprüfungen in verschiedensten Indikationen ermittelt und die Placeboresponse zum Behandlungseffekt in der Verumgruppe ins Verhältnis gesetzt wurde. Dieser Ansatz kann als pragmatische Vorgehensweise auf eine breitere und – wie unten aufgeführt – qualitativ hochwertigere Datenbasis zurückgreifen.

Die von den Autoren Meissner und Linde vorgelegte Expertise macht deutlich, wie unzureichend die Forschungslage zu der Fragestellung des Placeboeffektes ist. Es ist immer noch zu wenig darüber bekannt, welche Erkrankungen besonders placebo-sensitiv sind. Gleichwohl versuchen die Autoren anhand einer aufgestellten Hierarchie von Evidenzstufen, Antworten auf die gestellten Fragen zu finden. Dazu dient auch eine kritische Reflexion über Definition, Theorien und die Ermittlung von Placeboeffekten.

Die Expertise beruht auf der Auswertung einer Fülle von Metaanalysen, insbesondere auf den von Hróbjartsson und Gøtzsche vorgelegten Analysen (1). Zur Beantwortung der Fragen wurden die zahlreichen, zusammengetragenen Übersichtsarbeiten drei Evidenzstufen zugeordnet. In die höchste Stufe fielen die bereits genannten Studien, die neben der Placebo- und Verumgruppe auch noch eine unbehandelte Kontrollgruppe vorweisen. Zur zweithöchsten Stufe der Evidenz gehören Studien, die mit indirekten Vergleichen den Spontanverlauf unbehandelter Kontrollpatienten berücksichtigen. Die niedrigste Stufe der Evidenz stellen nach Ansicht der Autoren traditionelle placebokontrollierte Studien dar. Ein Teilergebnis ist, dass der Placeboeffekt in den rein experimentellen Studien deutlich größer ist als in den klinischen Studien. Ein weiterer wichtiger Teilbefund ist, dass eine Placebobehandlung in der Regel besser ist als eine Nichtbehandlung. Insgesamt sind jedoch die Qualität der Studien und insbesondere die Fallzahlen häufig unzureichend, um valide Schlussfolgerungen zu gestatten.

Therapierelevante Effekte bei Schmerzbehandlung

Für eine mögliche Anwendung von „reinen“ Placebos in der Praxis haben die Autoren eine Übersichtstabelle erstellt. Sie enthält wertvolle Angaben zur krankheitsbezogenen Placeboresponse, auch in Relation zum Behandlungseffekt unter Verum. Dabei springt insbesondere die gute Studienlage für den neurologisch-psychiatrischen Bereich ins Auge. Für diese Art der Erkrankungen lässt sich bei einzelnen Diagnosen, wie zum Beispiel Migräne, eine Placeboresponserate von etwa 30 Prozent bei Erwachsenen und circa 48 Prozent bei Kindern feststellen. Bei gastroenterologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel gastroösophagealem Reflux, liegt die Bandbreite zwischen zwölf und 27 Prozent, wobei der höhere Wert sich auf den endoskopisch überprüften Behandlungseffekt bezieht. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass angesichts des Umfangs und der Qualität der vorhandenen Evidenz eine zuverlässige Quantifizierung der Größe des Placeboeffekts (auch als Anteil an der Gesamtresponse) zum jetzigen Zeitpunkt unmöglich ist. Mit ausreichender Sicherheit dagegen sind therapierelevante Placeboeffekte bei der Behandlung von Schmerzen zu erwarten. In diesem Zusammenhang verdient jedoch das Caveat der Autoren Beachtung, dass die Art der Erkrankung nur ein Einflussfaktor unter vielen für den Placeboeffekt ist.

Trotz der schwachen Datenlage wird zudem deutlich, dass sich der Placeboeffekt auch durch objektive Messgrößen (zum Beispiel endoskopisch) nachweisen lässt und dass man nicht nur auf die Einschätzung des Krankheitsverlaufs durch den Patienten oder den Arzt angewiesen ist. Die von Meissner und Linde präsentierten Belege legen den Schluss nahe, dass „Placebointerventionen zwar nicht in den pathogenetischen Prozess einer Erkrankung eingreifen, jedoch sehr wohl funktionelle, objektivierbare Besserungen hervorrufen können“.

Nachdenklich stimmt weiterhin die von den Autoren erstellte Übersicht über die unterschiedlichen Kontextfaktoren, die für die Größe des Placeboeffekts entscheidend sind. Mit einem größeren Placeboeffekt lassen sich offenbar vor allem das Alter der Patienten, die Häufigkeit der Arzt-Patient-Kontakte und das geografische beziehungsweise kulturelle Umfeld (Studienort) in Verbindung bringen. Nicht zuletzt ist auch ungeklärt, inwieweit sich die in Studien gefundenen Effekte auf die Anwendung in der Praxis übertragen lassen.

In der Praxis wird der Placeboeffekt genutzt

Die Grundlagenforschung muss nach Meinung der beiden Autoren unbedingt vorangetrieben werden. Dazu zählt insbesondere die Forderung nach mehr dreiarmigen Studien. Darüber hinaus ist die Frage zu klären, welche Rolle die Motivation der Ärztinnen und Ärzte, die im klinischen Alltag Placebo – gleich welcher Art – mehr oder weniger häufig anwenden, als Kontextfaktor spielt. Jüngste Umfragen unter Ärztinnen und Therapeuten, aber auch unter dem Pflegepersonal, deuten darauf hin, dass der Placeboeffekt – was auch immer der einzelne darunter versteht – in der Praxis durchaus genutzt wird (2).

Die von Gundert-Remy et al. vorgelegte Expertise bringt ebenfalls neue Erkenntnisse zu krankheitsspezifischen Ausprägungen von Placeboeffekten. Die Basis bilden Ergebnisse aus placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III sowie Literaturstudien. Der Rückgriff auf EPARs (European Public Assessment Reports for Human Medicines) der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA erweist sich als weiter- und damit zielführend. Im Unterschied zur vielzitierten Übersichtsarbeit von Hróbjartsson und Gøtzsche (1), deren Vorgehensweise und Ergebnisse die höchste Evidenz für die Quantifizierung von Placeboeffekten der Expertise von Meissner und Linde lieferten, ist die wissenschaftliche Qualität der hier einbezogenen klinischen Studien eindeutig höher, die Zielgrößen sind meist identisch und standardisiert erhoben. Interessanterweise beträgt der errechnete Median des Placeboeffekts 21,4 Prozent (berechnet als prozentualer Anteil der Placeboresponse an dem Effekt der Verumgruppe) und kommt dem von Hróbjartsson und Gøtzsche als „wahren“ Placeboeffekt bezeichneten Wert von 20 Prozent recht nahe. Doch warnen die Autoren zu Recht vor einer Interpretation dieser Werte ,,da die Variabilität des Placeboeffekts selbst bei einer Indikation sehr hoch ist“ (je nach Studie kann der Medianwert zwischen 19,8 Prozent und 57,9 Prozent liegen).

Die Beschränkung auf einige wenige, dafür aber weit verbreitete Krankheitsbilder (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, pulmonale Hypertonie, rheumatoide Arthritis) ergab sich aus den Selektionskriterien, die unter anderem eine ausreichende Anzahl von Studien oder verschiedenen Substanzen pro Indikation umfassten. Daraus wiederum ergibt sich, dass in dieser Expertise gänzlich andere Krankheitsbilder in den Fokus rückten als in der Expertise von Meissner und Linde. Inwieweit die hier vorgelegten Ergebnisse zur jeweiligen Größe des Placeboeffekts in klinischen Studien für den klinischen Alltag und damit für die Versorgungsforschung relevant sind, bedarf allerdings noch weiterer Forschung. Immerhin haben wir einen ersten zuverlässigen Hinweis darauf, dass die von der Bundes­ärzte­kammer über ihren Wissenschaftlichen Beirat vermittelte Aufforderung an die Ärzteschaft, den Placeboeffekt stärker zu nutzen, begründet ist. Darauf deuten die folgenden, zum Teil verblüffenden Ergebnisse der Expertise hin:

  • Bei bestimmten Erkrankungen, wie COPD, Osteoporose und pulmonale Hypertonie, ist der Placeboeffekt offensichtlich gering oder kaum nachweisbar.
  • Bei anderen Erkrankungen, wie arterielle Hypertonie, M. Parkinson, partielle Epilepsie und rheumatoide Arthritis, schneidet das Placebo im Vergleich zum Verum in der Wirksamkeit recht beachtlich ab und könnte daher bei der Therapie durchaus in die Medikationsentscheidung miteinbezogen werden. Bei rheumatoider Arthritis scheint auch die Krankheitsintensität eine Rolle zu spielen.
  • Erkrankungen, in denen überwiegend subjektive wie auch patientenbeeinflusste Parameter als Endpunkte für eine Wirksamkeitsbestimmung erhoben wurden, weisen – im Unterschied zur bislang herrschenden Meinung in der Placeboliteratur – keinen größeren Effekt unter Placebobehandlung auf als Erkrankungen, bei denen die Wirksamkeit anhand objektiver Parameter beurteilt wurde. Die wichtige Erkenntnis, die sich auch bei Linde findet, lautet also, dass sich Placebobeffekte ebenso mit objektiven Parametern messen lassen.

Mit beiden Expertisen ist ein erster Schritt unternommen worden, die Placeboforschung mit der praktischen Anwendung und der Versorgungsforschung zu verknüpfen. Es besteht weiterhin ein absoluter Mangel an Studien, die Placeboeffekte unter Alltagsbedingungen untersuchen. Hier wird man teilweise nur mit qualitativen Studiendesigns weiterkommen (3).

Prof. Dr. phil. Robert Jütte
Institut für Geschichte der Medizin der Robert Bosch Stiftung, Stuttgart
Prof. Dr. med. Petra Thürmann
Philipp-Klee-Institut für klinische Pharmakologie am HELIOS Klinikum Wuppertal,
Lehrstuhl für Klinische Pharmakologie, Universität Witten/Herdecke

*Expertisen unter:
www.aerzteblatt.de/14936

Hintergrund

Der Wissenschaftliche Beirat der Bundes­ärzte­kammer (BÄK) hatte es sich 2010 zur Aufgabe gemacht, den internationalen Stand der Placeboforschung zusammenzutragen und als Ergebnis die vielbeachtete Stellungnahme „Placebo in der Medizin“ veröffentlicht (www.bundesaerztekammer.de/downloads/Placebo_LF_1_17012011.pdf). Die Stellungnahme fasst die Erkenntnisse der interdisziplinären Placeboforschung und die sich daraus ergebenden Konsequenzen insbesondere für die therapeutische Praxis zusammen. Darüber hinaus wird darin gezeigt, welche bedeutsame Rolle die Placebokontrolle als methodisches Instrument – unter Beachtung ethischer Kriterien – in der klinischen Forschung spielt.

Vor diesem Hintergrund sollten zwei Expertisen im Rahmen des Förderungsprogramms Versorgungsforschung der BÄK einzelnen Fragen vertiefend nachgehen:

  • Gibt es Hinweise, dass der Placeboeffekt in Behandlungsstudien verschiedener Krankheiten oder Diagnosegruppen differiert?
  • Gibt es Unterschiede beim Placeboeffekt hinsichtlich der gewählten Messmethoden, insbesondere im Vergleich biologischer versus nichtbiologischer Verfahren?
  • Wirkt Placebo verschieden auf PRO (Patient-Reported Outcomes, Patientenzufriedenheit) und objektive Messgrößen? Und wenn ja, bei welchen Krankheitsdiagnosen?
  • Finden sich Hinweise auf die Bedeutung der initialen Krankheitsschwere oder auch der spezifischen Behandlungsvorgeschichte (zum Beispiel bei Behandlungen sogenannter therapieresistenter Fälle) für die Größe des Placeboeffekts?
  • Wie wird der Effekt, der der Placebowirkung zugeschrieben wird, interpretiert (assoziativ, mentalistisch)? Gibt es hier Hinweise auf Unterschiede nach Diagnosen oder Krankheiten?
  • Welche Forschungsfragen sollten noch gelöst werden? Welche haben eine besonders hohe Priorität?
1.
Hróbjartsson A, Gøtzsche PC: Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD003974. MEDLINE
2.
Linde K, Friedrichs C, Alscher A, Wagenpfeil S, Meissner K: The Use of Placebo and Non-Specific Therapies and Their Relation to Basic Professional Attitudes and the Use of Complementary Therapies among German Physicians – A Cross-Sectional Survey. Plos one 9(4): e92938. doi: 10.1371/journal.pone.0092938. CrossRef MEDLINE
3.
Rusinová K, Pochard, F , Kentish-Barnes N, Chaize M, Azoulay E: Qualitative research: adding drive and dimension to clinical research. Crit Care Med. 2009 Jan; 37
(1 Suppl): S140–6. doi: 10.1097/CCM.
0b013e31819207e7. CrossRef MEDLINE
1.Hróbjartsson A, Gøtzsche PC: Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD003974. MEDLINE
2.Linde K, Friedrichs C, Alscher A, Wagenpfeil S, Meissner K: The Use of Placebo and Non-Specific Therapies and Their Relation to Basic Professional Attitudes and the Use of Complementary Therapies among German Physicians – A Cross-Sectional Survey. Plos one 9(4): e92938. doi: 10.1371/journal.pone.0092938. CrossRef MEDLINE
3.Rusinová K, Pochard, F , Kentish-Barnes N, Chaize M, Azoulay E: Qualitative research: adding drive and dimension to clinical research. Crit Care Med. 2009 Jan; 37
(1 Suppl): S140–6. doi: 10.1097/CCM.
0b013e31819207e7. CrossRef MEDLINE

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Avatar #686836
M. Mindach
am Samstag, 28. Juni 2014, 11:15

Noch mehr Forschungsfragen

Jütte und Thürmann referieren zwei Expertisen, die bezüglich des Potentials der Placebotherapie zu weitreichenden, optimistischen Schlüssen gelangen. Allerdings geht die Quellenangabe (www.aerzteblatt.de/14936) ins Leere. Wir sind also allein auf die summarische Darstellung durch das Editorial angewiesen. Die hochinteressante Schlussfolgerung Lindes, „dass sich Placebobeffekte ebenso mit objektiven Parametern messen lassen“, bleibt auf diese Weise ohne nachvollziehbaren Beleg.

Im weiteren wird die Forderung nach „mehr dreiarmigen Studien“ (Verum, Placebo, Nicht-Behandlung) erhoben. Es ist aber von vornherein klar, dass die Generalisierbarkeit von Ergebnissen aus solchen Studien äußerst begrenzt bleiben wird. Wenn ein über Placebo hinaus wirksames Verum erkannt ist, dann wäre es zweifelhaft, in der Praxis darauf zu verzichten, auch wenn Placebo besser sein sollte, als gar nichts zu tun.

Schließlich wird darauf verwiesen, dass man „teilweise nur mit qualitativen Studiendesigns weiterkommen“ könne. In der angegebenen Literatur (Rusinova et al.) werden jedoch strukturell die gleichen Argumente verwendet, die bereits W. Hooker (Lessons from the History of Medical Delusions, 1850) gegen die „numerische Schule der Observation“ vorgebracht hatte. Hooker kritisiert P. C. A. Louis, welcher den Aderlass mittels statistischen Nachweises seiner Schädlichkeit beerdigt hatte, als reduktionistisch. Richtig wird von Rusinova et al. zumindest darauf verwiesen, dass qualitative Studien allenfalls ergänzend und hypothesenbildend sein können. Es wäre ein Rückfall in die Protowissenschaft, solche Studien mit höheren Erwartungen zu belasten.

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