ArchivDeutsches Ärzteblatt23-24/2014Therapie des Typ-2-Diabetes: Mehr als glykämische Kontrolle

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Therapie des Typ-2-Diabetes: Mehr als glykämische Kontrolle

Dtsch Arztebl 2014; 111(23-24): A-1110

Siegmund-Schultze, Nicola

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Inkretinbasierte Antidiabetika wie DPP-4-Inhibitoren haben offenbar pleiotrope Effekte. Der Wirkstoff Sitagliptin wird derzeit bei herzkranken Diabetikern in einer Studie mit etwa 14 000 Teilnehmern untersucht.

Wenn die nichtmedikamentöse Basistherapie mit Lebensstiländerungen bei Typ-2-Diabetes allein nicht ausreicht, um binnen sechs Monaten das individuelle HbA1c-Ziel zu erreichen, wird eine Pharmakotherapie empfohlen. Die Substanz der ersten Wahl ist Metformin. Wird es nicht vertragen oder bestehen Kontraindikationen, gibt es zahlreiche Behandlungsalternativen aus einem großen Spektrum verschiedener Substanzklassen oder Substanzkombinationen, wie Prof. Dr. med. Hellmut Mehnert aus München bei einem von dem Unternehmen MSD Sharp & Dohme unterstützten Symposium während des 120. Internistenkongresses in Wiesbaden ausführte.

Über Vor- und Nachteile der Behandlungsalternativen, auch in höheren Eskalationsstufen, werde derzeit diskutiert, sagte Mehnert. Für eine Substanzgruppe aber zeichne sich inzwischen ein klarer Trend bei den Diskussionen ab: „Sulfonylharnstoffe, die nach Metformin infrage kämen, sind ein Auslaufmodell.“ Das Risiko für schwere Hypoglykämien, besonders bei älteren und multimorbiden Patienten oder nach Alkoholkonsum, hält Mehnert für zu hoch. Und nicht nur in Bezug auf die glykämische Kontrolle gebe es bessere Alternativen, sondern auch bezüglich der kardiovaskulären Effekte und des Einflusses auf das Körpergewicht. Denn der typische Typ-2-Diabetiker sei der ältere Patient mit Komorbiditäten.

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Kardiovaskuläre Sicherheit

Die Reduktion kardialer und zerebrovaskulärer Risiken ist zusätzlich zur guten Stoffwechseleinstellung ein wichtiges Behandlungsziel, das durch Antidiabetika möglichst unterstützt werden sollte, sagte Prof. Dr. med. Jochen Seufert von der Universitätsklinik Freiburg. Für inkretinbasierte Antidiabetika wie Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-Inhibitoren (zum Beispiel Sitagliptin) gebe es aus Studien Hinweise für positive Effekte auf kardiovaskuläre Parameter wie Blutdruck und Körpergewicht (DPP-4-Inhibitoren: gewichtsneutral). Die pleiotropen pharmakologischen Effekte der inkretinbasierten Therapien seien unter klinischen Aspekten interessant.

Das Inkretinhormon Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) wird auf physiologische Reize hin von den L-Zellen des Darms sezerniert. Es bindet an GLP-1-Rezeptoren, die im Gehirn (Hypothalamus) exprimiert werden und appetithemmend wirken, außerdem auf Zellen peripherer Organe wie dem Myokard, wo es die Glukoseaufnahme erhöht. Auch auf Endothelien der Blutgefäße befinden sich GLP-1-Rezeptoren: Die Bindung des Substrats reduziert Entzündungsreaktionen und erhöht die NO-Produktion. Im Pankreas löst die Bindung von GLP-1 – verstärkt durch neuronale Signale – eine Erhöhung der Insulinsekretion aus, erläuterte der Pharmakologe Prof. Dr. med. Henning Blume aus Oberursel. Außerdem vermindere GLP-1 die Glucagonsekretion im Pankreas und bremse damit die blutzuckererhöhende Glykogenolyse und die Neusynthese von Glucose.

DPP-4-Inhibitoren reduzieren den enzymatischen Abbau des GLP-1 durch Dipeptidylpeptidase 4. Dabei konkurrieren kompetitive Inhibitoren wie Sitagliptin mit nativem GLP-1 um die Bindungsstelle am Enzym. In der Folge erhöhe sich die Aktivität von GLP-1, aber nicht konstant, sondern sie unterliege der physiologischen, glukosekonzentrationsabhängigen Regulation, woraus eine größere therapeutische Breite und ein geringeres Hypoglykämierisiko resultierten, sagte Blume. Da Diabetiker kardiovaskuläre Risikopatienten sind, ist die kardiovaskuläre Sicherheit der Therapie von hoher Bedeutung. Seufert wies auf eine zu dieser Fragestellung publizierte Metaanalyse von 70, meist zulassungsrelevanten randomisierten Studien zu DPP-4-Inhibitoren mit 41 959 Patienten hin (Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 112–20). Untersucht wurde das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod).

Metaanalyse-Daten positiv

Das Risiko sei insgesamt um 29 Prozent reduziert gewesen, für Sitagliptin um 14 Prozent. Für zwei DPP-4-Inhibitoren (Saxagliptin und Alogliptin) hätten erste Studienergebnisse die kardiovaskuläre Sicherheit bestätigt, sagte Seufert, für andere Substanzen laufen derzeit Studien mit kardiovaskulären Endpunkten. Die TECOS-Studie, in die randomisiert, placebokontrolliert und doppelblind circa 14 000 Typ-2-Diabetiker mit kardiovaskulärer Erkrankung eingeschlossen werden, soll die Nichtunterlegenheit von Sitagliptin versus Placebo belegen und ist statistisch so ausgelegt, dass auch Überlegenheit nachgewiesen werden könnte, sagte Seufert. Der primäre zusammengesetzte Endpunkt ist die Zeit bis zum Auftreten des ersten schweren kardiovaskulären Ereignisses wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und instabile Angina pectoris. „Studien wie diese werden endgültig Klarheit zur kardiovaskulären Sicherheit bringen“, sagte Seufert.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

Diabetes-Workshop MSD: Aktuelles zur Therapie des T2DM – Für die Praxis aus der Wissenschaft. 120. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin in Wiesbaden

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