Androgenresistenzsyndrome - Klinische und molekulare Grundlagen

Die Wirkungsvermittlung der Androgene ist essentiell für die Entwicklung der primären und sekundären männlichen Geschlechtsmerkmale. Störungen der männlichen Genitalentwicklung bei normaler Testosteronbiosynthese des Hodens können auf einem Enzymdefekt mit einer mangelnden peripheren Umwandlung in das potentere Dihydrotestosteron beruhen. Häufiger sind allerdings Defekte im Androgenrezeptor, der die Wirkung dieser beiden Hormone vermittelt. Durch die molekulargenetische Analyse von Mutationen in den Genen für das 5a-Reduktase-Enzym und den Androgenrezeptor konnte ein wichtiger Beitrag für die Differentialdiagnostik bei intersexuellem Genitale und die medizinische Betreuung betroffener Patienten geleistet werden.
Schlüsselwörter: Intersexualität, Androgenresistenz, Androgenrezeptor, 5a-Reduktase, Molekulargenetik

Clinical Basis and Molecular Genetics of Androgen Resistance
Androgenic steroids are essential for male sexual differentiation. Disorders of male genital development in spite of normal testosterone biosynthesis can be due to an enzyme defect with impaired conversion of testosterone to dihydrotestosterone. More often, however, they are caused by an androgen receptor dysfunction. Molecular genetic analysis of mutations in the genes for the 5areductase enzyme and the androgen receptor plays a substantial role in the differential diagnosis of intersex disorders and is helpful for the medical management of these patients.
Key words: Intersex disorder, androgen insensitivity, androgen receptor, 5a-reductase, molecular genetics

Das Auftreten eines intersexuellen Genitales beim Neugeborenen stellt nicht nur hinsichtlich einer möglicherweise lebensbedrohlichen Salzverlustkrise beim Adrenogenitalen Syndrom eine endokrinologische Notfallsituation dar. Auch Ursachen einer isolierten gestörten Geschlechtsentwicklung bedürfen einer raschen und zielsicheren Abklärung. Die Unsicherheit hinsichtlich der Geschlechtszugehörigkeit des Kindes führt zu einer außerordentlichen psychischen Belastung für die Eltern. Daher ist eine exakte Diagnose die Voraussetzung für ein erfolgreiches multidisziplinäres Management. Insbesondere die Fortschritte auf dem Gebiet der molekulargenetischen Diagnostik haben hierzu in den letzten Jahren einen wachsenden Beitrag geleistet.
Die normale männliche Genitalentwicklung während der Embryogenese und während der Pubertät steht unter dem Einfluß komplexer genetischer und hormoneller Mechanismen. Durch das SRY und weitere zum Teil auch noch unbekannte Gene wird die Differenzierung der bipotenten Gonadenanlage zum Hoden induziert (19). Nachfolgend wird von den Sertolizellen das Anti-Müller-Hormon (AMH) sezerniert, welches die Regression der Müllerschen Gänge bewirkt. In den Leydigzellen des Hodens erfolgt die Synthese des Testosterons (64). Die Testosteronproduktion wird während der Fetalzeit vom plazentaren Choriongonadotropin stimuliert, nachfolgend steht sie unter dem Einfluß des hypophysären luteinisierenden Hormons (LH) (55). Testosteron gelangt über den Blutweg in die androgenabhängige Zielzelle. Intrazellulär bindet das Hormon entweder direkt an den spezifischen Androgenrezeptor oder wird durch die 5aReduktase zu dem noch potenteren Dihydrotestosteron metabolisiert, das seine Wirkung ebenfalls über den Androgenrezeptor entfaltet (64). Der Hormon-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern, bindet dort an die spezifischen Hormon-Antwort-Elemente in der Promotorregion androgenregulierter Gene und kontrolliert so deren Transkription und die spezifische Zellantwort (20, 46, 55). Obwohl beide Liganden über den gleichen Rezeptor wirken, ist ihre Wirkung unterschiedlich. Während Testosteron die Differenzierung der Wolffschen Gänge induziert, ist Dihydrotestosteron für die externe Virilisierung verantwortlich (Grafik 1) (20, 46, 55, 64).
Klinische Grundlagen
Störungen der Geschlechtsentwicklung während der Embryogenese führen zu einer verminderten Virilisierung genetisch männlicher Individuen. Die Ursachen sind: erstens, eine globale Schädigung des Hodens (Gonadendysgenesie), zweitens, der Verlust einer isolierten hormonellen Funktion des sonst normal entwickelten Hodens (Leydigzellhypoplasie, Testosteronbiosynthese-Defekt) oder drittens, bei einer normalen endokrinen Hodenfunktion, eine Unfähigkeit der Zielgewebe, auf Testosteron anzusprechen (5a-Reduktase-Defekt, Androgenrezeptordefekt).
Bei Patienten mit Androgenresistenzsyndromen besteht eine isolierte Funktionsstörung der peripheren Zielzelle. Das innere Genitale ist immer männlich, und es lassen sich, im Gegensatz zur Gonadendysgenesie, keine Müllerschen Strukturen nachweisen, da das Anti-Müller-Hormon normal von den Sertolizellen sezerniert wird (20, 55).
Der Phänotyp der Patienten ist sehr variabel. Das klinische Spektrum reicht vom äußerlich normalen Mann, bei dem nur subtile Defizite der Androgenwirkung nachweisbar sind, über alle Zwischenstufen ambivalenter Genitalentwicklung bis zum äußerlich komplett weiblichen Phänotyp (19, 21-26, 44, 50, 57-59, 64). Klassifikationsschemata erlauben eine genauere klinische Eingruppierung insbesondere bei intersexuellem Genitale und sind von der von Prader beschriebenen Einteilung beim Adrenogenitalem Syndrom abgeleitet (45, 58, 59) (Tabelle 1 und Abbildung 1).
5a-Reduktase-Mangel
Defekte der 5a-Reduktase werden autosomal rezessiv vererbt. Zur Beschreibung des Phänotyps wurde ursprünglich von Nowakowski und Lenz (42) der Begriff der "pseudovaginalen perineoskrotalen Hypospadie" gewählt. Die Patienten haben einen normalen 46,XY-Karyotyp und eine normale bis sogar hohe Testosteronsekretion des Hodens. Die Störung galt bisher als selten und wurde vor allem in vier konsanguinen Sippen in Papua-Neuguinea, der Dominikanischen Republik, der Türkei und kürzlich in Israel beschrieben (1, 29, 32, 60). Bei der klassischen 5a-Reduktase-Defizienz besteht bei Geburt ein komplett oder vornehmlich weiblicher Phänotyp, so daß die Kinder als Mädchen aufgezogen werden. Zum Zeitpunkt der Pubertät kommt es unter steigenden Testosteronkonzentrationen zu einer deutlichen Virilisierung des Genitales, so daß die Betroffenen in den beschriebenen großen Sippen zum Teil einen Geschlechterrollenwechsel vollzogen haben. Wird die Diagnose eines 5a-Reduktase-Defektes bei einem Kind mit männlichem Kerngeschlecht, aber weiblicher Geschlechtszuordnung gestellt, sollte vor dem Pubertätsalter eine operative Entfernung der Gonaden erfolgen, um eine unerwünschte Virilisierung während der Pubertät zu vermeiden (58). Die betroffenen Männer und die homozygoten Frauen haben eine geringe Körperbehaarung, eine Glatzenbildung wird nicht beobachtet (33). Andere und eigene Untersuchungen belegen, daß der Phänotyp sehr variabel ist und die Erkrankung wahrscheinlich häufiger ist als bisher angenommen. So konnten 5a-Reduktase-Defekte bei Patienten mit intersexuellem Genitale, aber auch bei vornehmlich männlichem Erscheinungsbild nachgewiesen werden (12, 17, 25, 26). Auch ein isolierter Mikropenis kann, wenn auch sehr selten, durch einen 5a-Reduktase-Defekt verursacht sein.
Die endokrinologische Diagnostik beruht auf dem Nachweis einer erniedrigten Konzentration von Dihydrotestosteron bei einem normalen Testosteron im Serum und damit auf einer Erhöhung des Testosteron/Dihydrotestosteron-(T/DHT-)- Quotienten. Präpubertär sind die endogenen Androgenspiegel niedrig, daher muß eine Stimulation mit dem humanen Choriongonadotropin (hCG) erfolgen (14, 16, 51, 52). Die nach Stimulation erreichten Testosteron- und Dihydrotestosteronwerte hängen dabei entscheidend vom Lebensalter des Kindes und von dem gewählten Testprotokoll ab. Wenn mit einer einmaligen hCG-Gabe keine ausreichenden Testosteronwerte erreicht werden (unter 10 nmol/l), sollte eine mehrfache hCG-Stimulation erfolgen (14, 26). Die so bestimmten T/DHT-Quotienten können auch bei Kontrollpersonen stark schwanken. Wird ein T-/DHT-Quotient > 16 errechnet, sollte eine molekulargenetische Untersuchung auf einen zugrundeliegenden Gendefekt im 5a-Reduktase-Enzym erfolgen (7, 26).
Molekulargenetik
Zwei Gene wurden kloniert, die für die Isoenzyme 5a-Reduktase Typ 1 und 2 kodieren (4, 34, 35). Es hat sich gezeigt, daß das Typ-2-Enzym vorwiegend in Genitalgewebe exprimiert wird und damit das Schlüsselenzym für die Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron darstellt (65). Das entsprechende Gen, SRD5A2, wurde auf dem Chromosom 2 lokalisiert, es kodiert in fünf Exons ein Protein mit 254 Aminosäuren (38, 61). Mutationen im SRD5A2-Gen führen zu einer eingeschränkten Enzymaktivität und setzen damit die lokale Formation von Dihydrotestosteron herab (15, 39, 42). Dadurch kommt es, je nach Schweregrad der Einschränkung der Enzymfunktion, zu einer mangelhaften oder auch völlig fehlenden Virilisierung des äußeren Genitales.
Im SRD5A2-Gen konnten verschiedene Mutationen als Ursache eines 5a-Reduktase-Mangels charakterisiert werden (6, 7, 10, 11, 25, 26, 29, 60, 61, 65). Vornehmlich wurden Mikroalterationen, insbesondere Nukleinsäuresubstitutionen, nachgewiesen. Mutationen, die auf einer Deletion größter Genabschnitte beruhen oder einen vorzeitigen Proteinkettenabbruch hervorrufen, können zu einem kompletten Enzymdefekt führen (4), während Substitutionen einzelner Aminosäuren eine enzymatische Restaktivität belassen können. Dies konnte in aufwendigen In-vitro-Untersuchungen belegt werden, zeigt sich aber eindrucksvoller am Phänotyp betroffener Patienten. Wir selbst wiesen in 14 nicht miteinander verwandten Familien mit zum Teil mehreren betroffenen Kindern homozygote oder compound-heterozygote Mutationen im SRD5A2-Gen nach (25, 26, 29). Dabei wurden zehn verschiedene Mutationen charakterisiert. Diese Mutationen können in Abhängigkeit von ihrer Lokalisation entweder die Bindung des Androgens oder die Bindung des für die enzymatische Aktivität notwendigen Koenzyms NADPH beeinträchtigen. Zudem kann das pH-Optimum der Enzymaktivität verschoben sein (Grafik 2).
Androgenrezeptordefekte
Androgenrezeptordefekte als Ursache einer Endorganresistenz gegenüber androgenen Steroidhormonen wurden schon lange als Ursache eines Pseudohermaphroditismus masculinus vermutet. Morris faßte in den 50er Jahren mehr als 80 Patienten zusammen und prägte den Begriff der "testikulären Feminisierung" für phänotypische Frauen mit unauffälliger Mammaentwicklung, aber 46,XY-Karyotyp und hohen endogenen Testosteronspiegeln (41). Keenan et al. wiesen erstmals eine fehlende spezifische Androgenbindung in Genitalhautfibroblasten nach (37). Das Spektrum wurde in anderen Veröffentlichungen um Männer mit Hypospadie, Gynäkomastie und/oder eingeschränkter Fertilität erweitert (46). Familienuntersuchungen ließen schon früh auf einen X-chromosomalen Erbgang der Androgenrezeptordefekte schließen.
Bedingt durch den unterschiedlichen Phänotyp kann sowohl der Zeitpunkt der klinischen Auffälligkeit als auch die aufgesuchte medizinische Fachrichtung sehr variieren. Phänotypisch männliche Patienten suchen medizinischen Rat bisweilen erst aufgrund einer mangelhaften Pubertätsentwicklung oder eines unerfüllten Kinderwunsches bei Infertilität im späten Jugendlichen- oder frühen Erwachsenenalter. Frauen mit kompletter Androgenresistenz fallen häufig erst durch eine primäre Amenorrhö auf. Patienten mit intersexuellem Genitale hingegen stellen einen pädiatrischen Notfall dar, und die Aufklärung der zugrunde liegenden Ursache sollte mit größter Sorgfalt unter Hinzuziehung von Spezialisten erfolgen (56).
Die endokrinologischen Parameter entsprechen fast denen des 5a-Reduktase-Mangels. Während vor der Pubertät ein hCG-Test notwendig ist, um durch Stimulation einen Androgenbiosynthesedefekt auszuschließen, weisen Patienten mit Androgenresistenz postpubertär charakteristisch veränderte endokrinologische Befunde auf. Aufgrund der gestörten Androgenwirkung auch im Feed-back-Mechanismus des Hypothalamus kommt es nach der Pubertät zu erhöhten Werten des LH bei gleichzeitig erhöhten Testosteronwerten im Serum (Grafik 1) (55). Eine exzessive Aromatisierung des Testosterons zu Östradiol führt dann zu einer Gynäkomastie bei phänotypisch männlichen Personen beziehungsweise zur normalen Brustentwicklung bei phänotypisch weiblichen Patientinnen (testikuläre Feminisierung).
Molekulargenetik
Genetische Grundlage der Androgenrezeptordefekte sind Mutationen des Androgenrezeptorgens, die zu Strukturveränderungen des Androgenrezeptorproteins führen und dessen Funktion in unterschiedlichster Weise beeinträchtigen (Grafik 1 und Grafik 3). Das Gen konnte auf Xq11-12 lokalisiert werden, umfaßt ungefähr 90 Kilobasen und enthält acht Exons (9, 13, 62, 63). Es entsteht ein Protein von 110 kD mit einer Länge von 910 bis 919 Aminosäuren und drei Funktionsdomänen, die denen anderer Steroidhormonrezeptoren entsprechen. Einem großen aminoterminalen Ende, welches vorwiegend für die Transkriptionsregulierung verantwortlich ist, folgen eine DNA-Bindungsdomäne und eine Ligandenbindungsdomäne (Grafik 3) (8, 36, 46, 53).
Weltweit sind bisher mehr als 300 Patienten mit Mutationen des Androgenrezeptorgens publiziert und in eine ständig aktualisierte internationale Datenbank aufgenommen (18). Wir selbst haben mehr als 49 verschiedene Mutationen charakterisieren können (Grafik 3) (19, 21-24, 27, 28).
Mutationen des Androgenrezeptorgens können je nach ihrer Lokalisation auf allen Ebenen des Androgenrezeptormechnismus zu Störungen führen, zum Beispiel der Androgenbindung, der DNA-Bindung oder der Transaktivierung. Komplette oder partielle Gendeletionen, die ein Exon oder mehrere Exons betreffen, gehen bis auf extrem seltene Ausnahmen mit einer kompletten Androgenresistenz einher (2, 47, 48).
Mit über 90 Prozent aller Mutationen stellen die Punktmutationen die größe Gruppe der AndrogenrezeptorgenDefekte dar (18). In der Mehrzahl der Fälle kommt es durch Punktmutationen zu einem Aminosäureaustausch, seltener sind Spleißfehler oder Non-sense-Mutationen (23, 46, 49). Die Folge kann sowohl ein kompletter als auch partieller Funktionsverlust des Androgenrezeptorproteins sein. Entsprechend wird bei Missense-Mutationen das gesamte klinische Spektrum der Androgenresistenz beobachtet. Eine konstante Genotyp-PhänotypKorrelation gibt es nicht. Trotz gleicher Punktmutation kann der Phänotyp sogar innerhalb einer Familie deutlich variieren (50). Modulationsfaktoren der Androgenwirkung, die diese Beobachtungen erklären könnten, sind bisher leider kaum bekannt und müssen daher zukünftig einen Forschungsschwerpunkt auf dem Gebiet der Androgenresistenz darstellen. Lediglich bei einem kleinen Teil von Patienten mit Neumutationen des Androgenrezeptorgens ließ sich ein erster Modulationsmechanismus der Androgenwirkung molekularbiologisch charakterisieren. Der Nachweis bis dahin bei Androgenresistenz unbekannter somatischer Mosaike kann eine schlüssige Erklärung für zum Teil ausgeprägte Genotyp-Phänotyp-Diskrepanzen liefern (30). Bei diesen Patienten führt die Expression des normalen Androgenrezeptors in einer Subpopulation von Zellen zu einer stärkeren Virilisierung des Patienten, als vom zugrundeliegenden Genotyp des mutierten Androgenrezeptors anzunehmen wäre. Dem weiblichen Geschlecht zugeordnete Patientinnen sollten in diesem Fall rechtzeitig vor Eintritt der Pubertät gonadektomiert werden, um eine unerwünschte und möglicherweise irreversible Virilisierung (Stimmvertiefung, Klitorishypertrophie) zu vermeiden.
Differentialdiagnostik der Intersexualität
Wie bei jeder genetisch determinierten Erkrankung muß auch beim intersexuellen Genitale eine ausführliche Familienanamnese erhoben werden, die auch die Möglichkeit einer hohen phänotypischen Varianz innerhalb einer Familie zu berücksichtigen hat. Bei den differentialdiagnostischen Überlegungen sollen die diagnostischen Schritte in Abhängigkeit von ihrer schnellen Verfügbarkeit und dem Lebensalter des Patienten erfolgen (Tabelle 2) (3, 56). Dabei steht zunächst die ausführliche klinische Untersuchung durch einen erfahrenen Pädiater im Vordergrund. Bildgebende Verfahren, insbesondere Ultraschalluntersuchungen, können rasch über die Beschaffenheit des inneren Genitales und assoziierte Fehlbildungen Auskunft geben. Die Bestimmung der basalen Serumwerte der gonadotropen, gonadalen und adrenalen Hormone sowie der Geschlechtschromosomen kann meist binnen weniger Tage erfolgen. Erst nach Erhalt dieser Daten sollten eingehendere Untersuchungen veranlaßt werden. Bei jeder Sexualdifferenzierungsstörung genetisch männlicher Individuen, die präpubertär zur Abklärung kommt, muß ein hCG-Stimulationstest mit Messung von Testosteron, Dihydrotestosteron sowie bei unzureichendem Testosteronanstieg auch der Vorstufen erfolgen. Ist der T/DHT-Quotient bei ausreichender Stimulation > 16, sollte eine molekulargenetische Analyse des SRD5A2-Gens bei Verdacht auf 5a-ReduktaseMangel erfolgen. Diese Untersuchung kann später durch die biochemischen Analysen an Gentialhautfibroblasten supplementiert werden, wenn zum Zeitpunkt einer geplanten Korrekturoperation eine entsprechende Gewebekultur angelegt wird.
Ähnliches gilt für die Diagnostik bei Verdacht auf Androgenrezeptordefekt. Erst wenn eine normale endokrine Hodenfunktion durch entsprechende Hormonbestimmungen nachgewiesen wurde, sollte die aufwendige Untersuchung zur Charakterisierung des Androgenrezeptorgens initiiert werden. Die molekulargenetische Analyse soll durch einen Androgenresistenztest, basierend auf der Induktion eines Abfalls des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) im Serum nach definierter Gabe eines anabolen Steroids, ergänzt werden (54, 59). Auch bei AndrogenrezeptorDefekten sollte eine biochemische Charakterisierung der Androgenbindung in Genitalhautfibroblasten erst dann erfolgen, wenn eine Biopsie zu einem geplanten Operationszeitpunkt erfolgen kann. Neben der primären Diagnosestellung eines 5aReduktase-Mangels oder eines Androgenrezeptordefekts beim Patienten dient die molekulargenetische Analyse durch die Detektion heterozygoter Genträger auch als Grundlage einer genetischen Beratung der Familien. Zusammen mit weitergehenden funktionellen Untersuchungen in vivo und in vitro trägt die molekulargenetische Untersuchung der Androgenresistenzsyndrome maßgeblich zu den therapeutischen Entscheidungen bei. Dazu gehören die Geschlechtszuweisung von Patienten mit intersexuellem Genitale, der Zeitpunkt der Gonadektomie bei im weiblichen Geschlecht aufgezogenen Kindern und die Optimierung einer Androgentherapie bei den dem männlichen Geschlecht zugeordneten Kindern. Hierzu sei als Beispiel das Kind mit intersexuellem Genitale (Typ 3 nach Tabelle 1) dargestellt (Abbildung 2): Mit Nachweis einer homozygoten SRD5A2-Genmutation (R227Q) wurde im Alter von vier Monaten eine lokale Therapie mit Dihydrotestosteron-Gel angeraten, die innerhalb weniger Monate zu einem Phalluswachstum in den Normbereich führte und somit als Grundlage für eine nachfolgende Rekonstruktionsoperation des Phallus diente. Im weiteren ist aber neben der eingehenden Diagnostik für ein erfolgreiches Management nicht zuletzt eine enge Zusammenarbeit von Fachärzten unterschiedlicher konservativer und chirurgischer Fachrichtungen unter Einbeziehung von Psychologen notwendig, um den komplexen Problemen der Patienten gerecht zu werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1999; 96: A-686-692
[Heft 11]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das über den Sonderdruck beim Verfasser und über die Internetseiten (unter http://www.aerzteblatt.de) erhältlich ist.

Anschrift für die Verfasser
Priv.-Doz. Dr. med. Olaf Hiort
Klinik für Pädiatrie
Medizinische Universität zu Lübeck
Karlhorststraße 31-35
23538 Lübeck

Tabelle 1
Phänotypische Klassifikation bei Virilisierungsstörungen*
Typ Phänotyp Phänotyp/Funktion
1 männlich gestörte Spermatogenese und/oder gestörte
Virilisierung in der Pubertät
2 vorwiegend isolierte Hypospadie und/oder Mikropenis und
männlich höhergradige Hypospadie, Skrotum bipartitum
3 ambivalent klitorisähnlicher Mikrophallus, labienähnliches bipartiertes Skrotum, perineoskrotale Hypospadie oder Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender
Vagina
4 vorwiegend Klitorishypertrophie und/oder labiale Fusion, weiblich Sinus urogenitalis mit kurzer, blind endender Vagina
5 weiblich präpuberal keine Virilisierungszeichen,
in der Pubertät Virilisierung bei 5a-Reduktase-Defekt,
Feminisierung bei Androgenrezeptordefekt
*nach Sinnecker et al., 1996, 1997

Tabelle 2
Differentialdiagnostisches Vorgehen bei Intersexualität*
Diagnostik Schlußfolgerung
Familienanamnese:
Indexfälle? Medikamente
in der Schwangerschaft? Familiäre Formen
Virilisierung der Mutter
in der Schwangerschaft Exogene Faktoren
Körperliche Untersuchung:
Gonaden tastbar? Männlicher Pseudohermaphroditismus,
Sekret aus der Vagina exprimierbar? Uterus vorhanden,
Virilisierungsgrad? Schweregrad des Defekts,
Assoziierte Fehlbildungen? komplexes Mißbildungssyndrom,
Untersuchung des inneren Genitales:
Uterus, Tuben, Vagina vorhanden? Gonadendysgenesie,
(Sonographie, Vaginoskopie, Echter Hermaphroditismus,
Genitographie) AMH-Mangel
Laboruntersuchungen
(Basisdiagnostik):
Chromosomenanalyse Gonadendysgenesie
LH, FSH, Testosteron, DHT, wenig informativ
Östradiol präpuberal
postpubertär Steroidbiosynthese- und 5a-Reduktase
2-Defekt, Androgenresistenz,
17-OH-Progesteron, Cortisol, Adrenogenitales Syndrom
Elektrolyte
Spezielle Diagnostik:
HCG-Test: Testosteron,
gegebenenfalls Steroid-Vorstufen, Testosteron-Biosynthesedefekte,
Testosteron/Dihydrotestosteron, 5a-Reduktase 2-Defekt,
SHBG-Test: Androgenresistenz,
DNA-Analyse: Androgenrezeptoren, Androgenresistenz, 5a-Reduktase SRD5A2-Gen, 2-Defekt,
Genitalhautfibroblastenkultur,
Androgenbindung, 5a-Reduktase- Androgenresistenz, 5a-Reduktase
Aktivität, 2-Defekt,
Laparoskopie, Gonadenbiopsie Gonadendysgenesie,
Echter Hermaphroditismus
*nach Sinnecker, 1994

Die vorliegenden Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (Hi 497/1-4; Si 323/1-2), das Bundesministerium für Bildung, Wissenschaft, Forschung und Technologie (BMBF) (01KY9301/1) sowie das Forschungsförderungsprogramm der Medizinischen Universität zu Lübeck und die Sandoz-Stiftung für Therapeutische Forschung gefördert. Die Autoren danken insbesondere allen Kollegen, die durch die Einsendung von Patientenproben diese wissenschaftlichen Untersuchungen erst ermöglicht haben, sowie ihren Mitarbeitern für exzellente technische Arbeit. Patientendaten wurden zum Teil im Rahmen der Cooperativen Intersexualitätsstudie der Arbeitsgemeinschaft für Pädiatrische Endokrinologie erhoben.

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