ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2014Patienten mit CUP-Syndrom

MEDIZIN: Originalarbeit

Patienten mit CUP-Syndrom

Retrospektive Auswertung von 223 Fällen mit Adeno- oder undifferenziertem Karzinom

Patients with cancer of unknown primary—a retrospective analysis of 223 patiens with adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(27-28): 481-7; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0481

Löffler, Harald; Puthenparambil, Joe; Hielscher, Thomas; Neben, Kai; Krämer, Alwin

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Hintergrund: Karzinome mit unklarer Primärlokalisation (CUP) machen in Deutschland 2–3 % aller tödlich verlaufenden Malignome aus. Histologisch handelt es sich meist um Adeno- oder undifferenzierte Karzinome. Die Datenlage zu klinischen Charakteristika und Prognose ist spärlich, und die publizierten Überlebenszahlen variieren stark. Ziel dieser Arbeit war die Erfassung und explorative Analyse der eigenen Patientendaten.

Methoden: In einer retrospektiven Untersuchung einer Anfallsstichprobe ohne aktive Manipulation wurden alle 223 Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom, welche sich in den Jahren 2006–2010 in der CUP-Sprechstunde der Autoren vorstellten, hinsichtlich klinischer Daten und Gesamtüberleben ausgewertet. Die Auswertung erfolgte mittels Kaplan-Meier-Verfahren, Logrank-Test und Cox-Regression.

Ergebnisse: Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten betrug das mediane Gesamtüberleben ab Erstdiagnose 16,5 Monate. Am häufigsten ließen sich Metastasen in Lymphknoten nachweisen, gefolgt von solchen in Leber, Knochen und Lunge. Die wichtigsten prätherapeutischen Prognoseparameter, welche nach Adjustierung für multiples Testen signifikant blieben, waren der Allgemeinzustand nach (Eastern Cooperative Oncology Group) ECOG und die Anzahl befallener Organsysteme. Aus diesen Parametern wurde eine praxisorientierte Risikostratifikation abgeleitet.

Schlussfolgerung: Bei Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom stellen der ECOG-Score und die Anzahl befallener Organsysteme relevante Risikofaktoren dar.

LNSLNS

CUP-Syndrome (Karzinome mit unklarer Primärlokalisation) sind per definitionem histologisch verifizierte Karzinome, bei denen sich nach abgeschlossener Diagnostik ausschließlich Metastasen finden, ohne dass ein Primärtumor nachweisbar ist. Bezogen auf alle malignombedingten Sterbefälle in Deutschland, lag der Anteil des CUP-Syndroms im Jahr 2011 bei 2,1 % bei Männern und 2,5 % bei Frauen (1). Während ältere retrospektive Studien mediane Überlebenszeiten von 3–6 Monaten berichten, geben neuere Studien mit selektierten Patienten mediane Überlebenszeiten in der Größenordnung von einem Jahr an (25).

Innerhalb der CUP-Syndrome lassen sich neuroendokrin und plattenepithelial differenzierte Karzinome als zwei histologische Sonderkategorien abgrenzen, die 2–4 % beziehungsweise 5–8 % aller CUP-Syndrome ausmachen (2, 6). Die erstgenannte Subgruppe wird nach spezifischen Protokollen für neuroendokrine Karzinome behandelt, während plattenepitheliale CUP-Syndrome zumeist zervikale Lymphknoten betreffen und in diesem Fall analog zu Kopf-Hals-Tumoren mit bekanntem Primarius therapiert werden (2, 7). Beide Subgruppen zeichnen sich im Vergleich zu Adeno- oder undifferenzierten Karzinomen als weit überwiegender Mehrzahl aller CUP-Syndrome durch eine wesentlich bessere Prognose aus (2, 3, 6). Der allgemeine Therapiestandard für Adeno- oder undifferenzierte CUP-Syndrome besteht in einer platinhaltigen Zweierkombination (8); hiervon sind wiederum definierte Sonderfälle abzugrenzen, welche andere, spezifischere Protokolle erhalten sollten, jedoch nur eine Minderheit innerhalb dieser Kategorie ausmachen (2, 810).

Unser heutiges Wissen über das CUP-Syndrom basiert zum einen auf einer limitierten Anzahl zumeist kleinerer Phase-II-Studien (zusammengefasst in Referenz 2), so dass die Evidenz bezüglich Therapiestandards als niedrig einzustufen ist (11). Zum anderen existieren einige Fallsammlungen unselektierter Patienten (eTabelle 1), die insbesondere zur Prognoseabschätzung wertvoll, jedoch teils veraltet sind. Obgleich keine Standards für eine prognoseadaptierte Therapie existieren, sind Aussagen zur Prognose aus Patientensicht von eminenter Wichtigkeit. Folglich erschien den Autoren eine systematische Erfassung ihrer eigenen Fälle von Patienten mit CUP-Syndrom sinnvoll.

Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Tabelle 1
Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*
Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*
eTabelle 1
Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*

Ziele waren die Beschreibung der Patientenpopulation der Autoren ohne Selektion hinsichtlich Therapiefähigkeit (wie in Therapiestudien notwendig) im Hinblick auf klinisch relevante Charakteristika ihrer Erkrankung, die Erfassung des Gesamtüberlebens und daraus folgend die Ableitung prognostisch relevanter Parameter. Neuroendokrin oder plattenepithelial differenzierte Karzinome wurden ausgeschlossen, um die Betrachtung auf die relevanteste Patientengruppe mit Adeno- oder undifferenzierten Karzinomen zu fokussieren und die Ergebnisse nicht durch die biologischen, klinischen und prognostischen Besonderheiten der erstgenannten Subtypen zu verzerren.

Methoden

Es handelt sich um eine retrospektiv erhobene Anfallsstichprobe, deren Ziehung keine Überlegungen zur Repräsentativität und keine Fallzahlplanung zugrunde lagen. Es wurden alle Patienten mit Adeno- oder undifferenzierten CUP-Syndromen eingeschlossen, die sich im Zeitraum 2006–2010 bei den Autoren (H. L., K. N. und A. K.) in der CUP-Sprechstunde am Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, vorstellten. Voraussetzungen waren eine histologisch verifizierte Karzinomdiagnose und der fehlende Nachweis eines Primärtumors nach abgeschlossener Primärdiagnostik, die mindestens Schnittbildgebung von Thorax und Abdomen, Gastroskopie sowie bei Frauen zusätzlich gynäkologische Untersuchung und Mammographie umfasste. Die diagnostische Zuordnung und alle in die Auswertung eingegangenen Befunde wurde von den Autoren (H. L., K. N. bzw. A. K.) fachärztlich validiert. Ausgeschlossen wurden neuroendokrin oder plattenepithelial differenzierte Karzinome. Eingeschlossen wurden auch Patientenvorstellungen zur Zweitmeinung sowie Konsultationen von Angehörigen in Abwesenheit der jeweiligen Patienten, vorausgesetzt, es handelte sich um persönliche Konsultationen in der Sprechstunde der Autoren und die Fälle waren anhand schriftlicher Befunde und anamnestischer Angaben hinreichend nachvollziehbar.

Die Auswertung wurde auf klinische Variablen fokussiert, die regelmäßig oder häufig in der Routineversorgung erhoben werden und bei denen ein Einfluss auf die Prognose denkbar erschien. Eine Auflistung der erhobenen Variablen ergibt sich aus den eTabellen 1 und 2. Tumormarker wurden als erhöht gewertet, sofern die vom zuständigen Labor publizierte obere Normgrenze überschritten war. Die Nachverfolgung der Fälle erfolgte über die Krankenakten sowie systematische Datenabfragen bei auswärtigen Ärzten und Einwohnermeldeämtern.

Das Gesamtüberleben wurde ab dem Zeitpunkt der Erstdiagnose berechnet. Die Verteilung der Überlebenszeiten wurde mit der Methode von Kaplan und Meier geschätzt. In der Primäranalyse wurden Risikoquotienten (hazard ratios) einschließlich der 95-%-Konfidenzintervalle der klinischen Einflussfaktoren mit dem univariaten Cox-Regressionsmodell berechnet. Die Annahme proportionaler Hazards wurde nach Grambsch und Therneau überprüft (12). Die p-Werte der univariaten Cox-Regression wurden nach Benjamini-Hochberg (13) für multiples Testen adjustiert, um die „False Discovery Rate“ zu kontrollieren. In Einzelfällen wurden Gruppen zusätzlich mittels Logrank-Test global auf Unterschiede untersucht sowie eine multivariate Cox-Regression durchgeführt, um für weitere Merkmale zu korrigieren. Da es sich um eine retrospektive Beobachtungsstudie mit rein explorativem Charakter handelt, sind die p-Werte nicht konfirmatorisch, sondern hypothesengenerierend zu interpretieren. Alle p-Werte sind zweiseitig. P-Werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Alle Analysen wurden mit der Software R 3.0.1 (14) durchgeführt.

Ergebnisse

Allgemeine Patientencharakteristika

In den Jahren 2006 bis 2010 wurden in der CUP-Sprechstunde am Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg 218 Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom behandelt oder beraten. In weiteren fünf Fällen erfolgte ein informierendes Gespräch mit Angehörigen anhand schriftlicher Unterlagen und anamnestischer Angaben, so dass eine Fallzahl von 223 Patienten resultiert. Dabei erfolgte in 68 Fällen (30 %) eine Behandlung am Zentrum der Autoren, während 155 Patienten (70 %) primär auswärts betreut wurden. Das mediane Alter bei Erstdiagnose betrug 59,7 Jahre (Bereich 20–86 Jahre), beide Geschlechter waren nahezu gleich häufig vertreten (Tabelle 1).

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 32,9 Monate, wobei 145 von 223 Patienten im Nachbeobachtungszeitraum verstarben. Das mediane Gesamtüberleben betrug 16,5 (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 12,9–19,9) Monate, mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 57 % (50–65 %) und einer 2-Jahres-Überlebensrate von 36 % (29–43 %). Männer überlebten signifikant kürzer als Frauen (eGrafik a, eTabelle 2), während sich keine Altersabhängigkeit zeigte (eGrafik b, eTabelle 2). Hochsignifikante Einflussfaktoren waren der ECOG-Score der allgemeinen Belastbarkeit gemäß Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG; Referenz 15; eGrafik c, eTabelle 2) und die Anzahl befallener Organsysteme, wobei sich für die relativ große Patientengruppe (Gesamtanteil 50 %) (Tabelle 1) mit nur einem befallenen Organsystem ein erheblicher Überlebensvorteil zeigte (eGrafik d, eTabelle 2).

Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
Tabelle 2
Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
eGrafik
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*
eTabelle 2
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*

Mit einer ungünstigen Prognose assoziiert waren der Befall von Lunge, Leber oder Nebennieren (Tabelle 2). Bei Nebennierenmetastasen betrug das mediane Gesamtüberleben 7,4 Monate, entsprechend einem Risikoquotienten (hazard ratio) von 2,69 (1,176,22). Allerdings waren Nebennierenmetastasen kein unabhängiger Risikofaktor im Cox-Modell neben der Anzahl befallener Organsysteme, denn 9 von 10 Patienten mit Nebennierenmetastasen, aber nur 17 % aller übrigen Patienten wiesen mehr als zwei befallene Organsysteme auf.

Eine detaillierte Betrachtung im Hinblick auf Tumormarker und immunhistochemische Marker als Risikoindikatoren erwies sich im Rahmen dieser Fallsammlung als relativ unergiebig. Eine initiale Erhöhung von CA 19–9 im Serum (nachweisbar in 40 von 89 Fällen mit dokumentiertem Serumspiegel von CA 19–9) war mit einem signifikant schlechteren Überleben assoziiert (eTabelle 2). Für weitere Einzelheiten verweisen die Autoren auf eTabelle 2. Da eine Erhöhung der meisten Tumormarker prognostisch ungünstig war (obgleich für die meisten Marker aufgrund zu geringer Fallzahlen keine statistische Signifikanz erreicht wurde), dürfte sich dies durch eine allgemeine Assoziation zwischen Tumormasse und Prognose erklären. Insgesamt sollten auch aufgrund der Tatsache, dass die einzelnen Tumormarker zumeist nur von einem kleineren Teil der Patienten bekannt waren, diesbezügliche Ergebnisse der Autoren zurückhaltend bewertet werden.

Verabreichte Therapien

Der therapeutische Algorithmus beim CUP-Syndrom umfasst zunächst den Ausschluss definierter Sonderfälle, die abweichend vom allgemeinen Standard einer breit wirksamen palliativen zytostatischen Kombinationstherapie behandelt werden (2, 9, 10). Insbesondere sollten Patienten mit lokalisiertem Befall einem lokal radikalen Verfahren, typischerweise in kurativer Intention, also einer radikalen Resektion und/oder Radiatio, zugeführt werden. Dies war im Kollektiv der Autoren bei 30 Patienten (13 %) der Fall, wobei

  • bei 9 Patienten (4 %) ausschließlich eine Resektion erfolgte
  • 14 Patienten (6 %) ausschließlich eine Bestrahlung (in drei Fällen kombiniert mit Chemotherapie) erhielten
  • und bei 7 Patienten (3 %) eine Kombination aus Resektion und Radiatio vorgenommen wurde.

Der genannte Algorithmus sieht zudem den Ausschluss weiterer spezifizischer Sonderfälle vor, die aber innerhalb der Gruppe der Adeno- oder undifferenzierten CUP-Syndrome selten sind (2). Für die verbleibende überwiegende Mehrzahl der CUP-Patienten gilt die Kombination eines Platinderivats mit einem weiteren Zytostatikum in palliativer Intention als Standard, wobei die deutsche Leitlinie in Übereinstimmung mit internationalen Empfehlungen die Kombination Carboplatin/Paclitaxel favorisiert (9, 10, 16), die auch im Zentrum der Autoren als erste Wahl gilt. Eine weitere, häufig verwendete Standardkombination ist Cisplatin/Gemcitabin. Falls eine mildere Zytostatikatherapie indiziert erscheint, kommt häufig eine Gemcitabin-Monotherapie zum Einsatz, die auch von den Autoren in dieser Situation bevorzugt wird. Im Kollektiv der Autoren erhielten 138 Patienten (62 %) eine ausschließlich zytostatische Therapie; bei 55 Patienten (25 %) waren über die verabreichte Therapie keine Informationen verfügbar oder es wurde keine Therapie verabreicht (Tabelle 1). Von den zytostatisch therapierten Patienten erhielt die Mehrheit (110 von 138, entsprechend 80 %) eine platinhaltige Therapie (Tabelle 1).

Die Aufschlüsselung des Gesamtüberlebens nach verabreichter Therapie zeigt, dass lokale Therapieverfahren mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert waren (Grafik 1a, eTabelle 2). Eine weitere Aufschlüsselung der zytostatisch therapierten Patienten (Grafik 1b, eTabelle 2) zeigt die besten Ergebnisse für die Kombination Carboplatin/Paclitaxel, die im paarweisen Vergleich signifikant besser war als Cisplatin/Gemcitabin (Risikoquotient für Cisplatin/Gemcitabin: 2,28; p = 0,02). Nach Adjustierung für Risikofaktoren (ECOG, Anzahl befallener Organsysteme etc.) war dieser Unterschied jedoch nicht mehr signifikant (Risikoquotient 1,17; p = 0,78).

Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien
Grafik 1
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien

Eine praxisorientierte Risikostratifikation

Das Gesamtüberleben war hochsignifikant mit dem ECOG-Score und der Anzahl befallener Organsysteme assoziiert, so dass sich anhand dieser Parameter eine einfach zu handhabende Einteilung in Patienten mit günstiger (ECOG ≤ 1 und 1 Organsystem befallen, 67 Patienten, 36 %), intermediärer (entweder ECOG > 1 oder > 1 Organsystem befallen, 86 Patienten, 46 %) und ungünstiger Prognose (sowohl ECOG > 1 als auch > 1 Organsystem befallen, 33 Patienten, 18 %) vornehmen ließ. Zwischen diesen Gruppen zeigten sich im Gesamtkollektiv hochsignifikante prognostische Unterschiede (Grafik 2a). Eingewendet werden könnte, dass in der günstigen Prognosegruppe auch die Patienten der Kategorie, die einer kurativ intendierten Therapie zugeführt wurde, enthalten sind und so das Ergebnis verfälschen. Die Unterschiede zwischen den Prognosegruppen blieben jedoch auch nach Ausschluss der operierten und/oder bestrahlten Patienten hochsignifikant – selbst dann wies die günstige Prognosegruppe mit nur einem befallenen Organsystem und einem ECOG-Score von 0 oder 1 (50 Patienten) ein medianes Überleben von 28,2 Monaten auf (Grafik 2b).

Eine praxisorientierte Risikostratifikation
Eine praxisorientierte Risikostratifikation
Grafik 2
Eine praxisorientierte Risikostratifikation

Diskussion

Die Ergebnisse der Autoren bezüglich der prognostischen Signifikanz des ECOG-Scores, der Anzahl befallener Organsysteme und von Nebennierenmetastasen bestätigen ähnliche Ergebnisse aus früheren Untersuchungen (eTabelle 1) (6, 17). Der Altersmedian des Kollektivs der Autoren stimmt gut mit Vorpublikationen überein (36, 17, 18), was für die Repräsentativität des Patientenkollektivs der Autoren spricht. Ein Unterschied zu älteren Daten, die zumeist ein Überwiegen des männlichen Geschlechts zeigen, ist der gleich hohe Anteil von Männern und Frauen. Eine naheliegende Erklärung des gestiegenen Frauenanteils beim CUP-Syndrom, der sich in unabhängigen epidemiologischen Daten bestätigt, ist der gestiegene Tabakkonsum beim weiblichen Geschlecht, der in den letzten Jahrzehnten zu einem allgemeinen Anstieg tabakassoziierter Malignome bei Frauen geführt hat (1, 19).

Selbstverständlich stellt die vorliegende Fallsammlung keine für die Allgemeinbevölkerung repräsentative Erhebung dar, weil keine Planung im Hinblick auf eine repräsentative Stichprobenziehung erfolgte. Der mit 41 % relativ hohe Anteil von Patienten mit ausschließlich einem befallenen Organsystem und gutem Allgemeinzustand (ECOG ≤ 1) legt den Verdacht einer Patientenselektion nahe, möglicherweise bedingt durch die Tatsache, dass Patienten, bei denen eine Ausschöpfung aller therapeutischen Möglichkeiten indiziert erscheint, bevorzugt an einem universitären Zentrum vorgestellt werden, während Patienten mit multiplem Organbefall und schlechtem Allgemeinzustand häufiger heimatnah palliativ versorgt werden. Diese Faktoren könnten dazu beitragen, dass das mediane Überleben mit 16,5 Monaten besser war als in den meisten Vorpublikationen. Trotz aller Vorbehalte meinen die Autoren aber, dass man heute bei ambulant führbaren, mobilen und therapiefähigen CUP-Patienten von einem längeren medianen Überleben als die in älteren Studien ermittelten 3–6 Monate ausgehen kann.

Ein möglicher Nutzen der vorgestellten Risikostratifikation besteht darin, dass sie einer Verzerrung der prognostischen Einschätzung, wie sie durch die skizzierte Patientenselektion zu erwarten wäre, entgegenwirkt, indem die am Zentrum der Autoren möglicherweise über- beziehungsweise unterrepräsentierten Patientengruppen getrennt betrachtet werden. Erwähnenswert ist, dass bereits mehrere Systeme zur Risikostratifikation beim CUP-Syndrom publiziert wurden, die sich jedoch bisher in der Praxis nicht durchsetzen konnten, unter anderem weil sie den Gebrauch komplexer Entscheidungsbäume voraussetzen (eTabelle 1) (6, 17). Hingegen ist die vorgestellte Risikostratifikation bei allen vollständig diagnostizierten Patienten ohne Zusatzaufwand möglich und einfach anwendbar. Weil die Studie der Autoren keine separate Validierungsstichprobe enthält, wäre allerdings eine prospektive Validierung an einer unabhängigen Kohorte wünschenswert. Als weitere Einschränkung der Validität der Ergebnisse der Autoren könnte angeführt werden, dass die Diagnosen nicht generell, sondern nur bei initial nicht ausreichender Klassifikation durch eine histologische Referenzbeurteilung abgesichert wurden; allerdings ist zu betonen, dass eine histologische Sicherung mit fachärztlicher pathologischer Begutachtung in jedem Fall erfolgte.

Ein valider Vergleich der Wirksamkeit einzelner Therapien ist im Rahmen dieser Studie nicht möglich. Eine Verzerrung der Ergebnisse bei fehlender Randomisierung erscheint denkbar, zum Beispiel aufgrund unterschiedlicher Indikationsspektren je nach gewählter Therapie – entsprechend zurückhaltend sollten die Ergebnisse der Autoren diesbezüglich bewertet werden. Zu bestätigen scheint sich, dass die leitliniengerechte Standardkombination Carboplatin/Paclitaxel in der Regel als erste Wahl angeboten werden sollte und die Gemcitabin-Monotherapie eine gute Alternative darstellt, falls Carboplatin/Paclitaxel zu toxisch erscheint (10). Relevant erscheint auch, dass Patienten, die primär mit lokal radikalen Verfahren, insbesondere radikaler Resektion mit oder ohne Nachbestrahlung, therapiert wurden, eine vergleichsweise gute Prognose aufweisen. Zu betonen ist, dass dies nicht nur auf der gewählten Therapiemodalität, sondern auch auf einer sinnvollen Indikationsstellung beruhen dürfte – lokal radikale Verfahren erscheinen nur bei lokal limitiertem Befall als sinnvolle Option. Damit bestätigen die Daten der Autoren die Leitlinienempfehlung, wonach bei lokal limitiertem Befall vorrangig lokal radikale Therapieverfahren erwogen werden sollten (9, 10).

Fazit für die Praxis

Im vorgestellten Kollektiv eines universitären Zentrums lag das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit Adeno- oder undifferenziertem CUP-Syndrom bei 1–2 Jahren. Eine praktikable Risikoeinschätzung ist durch kombinierte Betrachtung des ECOG-Scores der körperlichen Leistungsfähigkeit und der Anzahl der befallenen Organsysteme möglich. Die Leitlinienempfehlung, dass Patienten mit lokalisiertem Befall einem lokal radikalen Verfahren (Operation mit oder ohne Bestrahlung) zugeführt werden sollten, wird durch die Daten untermauert, die eine vergleichsweise gute Prognose dieser Patientengruppe zeigen.

Interessenkonflikt
Prof. Krämer erhielt Gelder für die PACET-CUP-Studie von der Firma Merck.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25.10. 2013, revidierte Fassung angenommen: 5. 5. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Alwin Krämer
Medizinische Klinik V
Universität Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg
Alwin.Kraemer@med.uni-heidelberg.de

Zitierweise
Löffler H, Puthenparambil J, Hielscher T, Neben K, Krämer A:
Patients with cancer of unknown primary—a retrospective analysis of 223 patiens with adenocarcinoma or undifferentiated carcinoma.
Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 481–7. DOI: 10.3238/arztebl.2014.0481

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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1.
Löffler H, Neben K, Krämer A: Cancer of unknown primary : Epidemiology and pathogenesis. Radiologe 2014; 54: 107–11. CrossRef MEDLINE
2.
Neben K, Hübner G, Folprecht G, Jäger D, Krämer A: Metastases in the absence of a primary tumor: Advances in the diagnosis and treatment of CUP syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733–40. VOLLTEXT
3.
Altman E, Cadman E: An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site. Cancer 1986; 57: 120–4. CrossRef MEDLINE
4.
Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C: Epidemiology of unknown primary tumours. Eur J Cancer 2002; 38: 1810–2. CrossRef MEDLINE
5.
van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hillen HF: Epidemiology of unknown primary tumours; incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands, 1984–1992. Eur J Cancer 2002; 38: 409–13. CrossRef MEDLINE
6.
Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL: Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 3403–10. CrossRef
7.
Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, et al.: Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options. Head Neck 2013; 35: 286–93. CrossRef MEDLINE
8.
Löffler H, Neben K, Krämer A: Structured diagnostics and therapy of the CUP syndrome. Radiologe 2014; 54: 112–6. CrossRef MEDLINE
9.
Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Pentheroudakis G, Group EGW: Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011; 22: 64–8. CrossRef MEDLINE
10.
Hübner G, Bokemeyer C: CUP-Syndrom – Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor. www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/archiv/cup-syndrom/cup-syndrom-stand-dez.-2005 (last accessed on 14 April 2014)
11.
Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioannidis JP, Pavlidis N: Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009; 35: 570–3. CrossRef MEDLINE
12.
Grambsch P, Therneau T: Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika 1994; 81: 515–26. CrossRef
13.
Benjamini Y, Hochberg Y: Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B 1995; 57: 289–300.
14.
R Core Team R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria 2013. www.R-project.org/.
15.
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al.: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649–55. CrossRef MEDLINE
16.
National Comprehensive Cancer Network: Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf (last accessed on 14 April 2014)
17.
Petrakis D, Pentheroudakis G, Voulgaris E, Pavlidis N: Prognostication in cancer of unknown primary (CUP): Development of a prognostic algorithm in 311 cases and review of the literature. Cancer Treat Rev 2013; 39: 701–8. CrossRef MEDLINE
18.
Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007; 43: 2026–36. CrossRef MEDLINE
19.
Kaaks R, Sookthai D, Hemminki K, et al.: Risk factors for cancers of unknown primary site: Results from the prospective EPIC cohort. International journal of cancer Journal international du cancer 2014. Int J Cancer 2014 Apr 2. doi: 10.1002/ijc.28874. [Epub ahead of print]. CrossRef MEDLINE
Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg: PD Dr. med. Löffler, Joe Puthenparambil, Prof. Dr. med. Krämer; Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie/Onkologie, Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg: PD Dr. med. Löffler; Prof. Dr. med. Krämer; Abteilung Biostatistik, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg: Thomas Hielscher; Medizinische Klinik 2, Stadtklinik Baden-Baden, Klinikum Mittelbaden, Baden-Baden: Prof. Dr. med. Neben
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien
Grafik 1
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verabreichten Therapien
Eine praxisorientierte Risikostratifikation
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Eine praxisorientierte Risikostratifikation
Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Tabelle 1
Ausgewählte Merkmale des Patientenkollektivs
Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
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Gesamtüberleben und Risikoquotienten in Abhängigkeit vom Befall einzelner Organsysteme
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
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Gesamtüberleben in Abhängigkeit von verschiedenen Patientencharakteristika
Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*
Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*
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Fallsammlungen unselektierter Patienten mit CUP-Syndrom (chronologisch sortiert)*
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*
eTabelle 2
Untersuchte Parameter und prognostischer Einfluss bezüglich Gesamtüberleben*
1.Löffler H, Neben K, Krämer A: Cancer of unknown primary : Epidemiology and pathogenesis. Radiologe 2014; 54: 107–11. CrossRef MEDLINE
2.Neben K, Hübner G, Folprecht G, Jäger D, Krämer A: Metastases in the absence of a primary tumor: Advances in the diagnosis and treatment of CUP syndrome. Dtsch Arztebl Int 2008; 105: 733–40. VOLLTEXT
3.Altman E, Cadman E: An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site. Cancer 1986; 57: 120–4. CrossRef MEDLINE
4.Levi F, Te VC, Erler G, Randimbison L, La Vecchia C: Epidemiology of unknown primary tumours. Eur J Cancer 2002; 38: 1810–2. CrossRef MEDLINE
5.van de Wouw AJ, Janssen-Heijnen ML, Coebergh JW, Hillen HF: Epidemiology of unknown primary tumours; incidence and population-based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands, 1984–1992. Eur J Cancer 2002; 38: 409–13. CrossRef MEDLINE
6.Hess KR, Abbruzzese MC, Lenzi R, Raber MN, Abbruzzese JL: Classification and regression tree analysis of 1000 consecutive patients with unknown primary carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 3403–10. CrossRef
7.Strojan P, Ferlito A, Langendijk JA, et al.: Contemporary management of lymph node metastases from an unknown primary to the neck: II. a review of therapeutic options. Head Neck 2013; 35: 286–93. CrossRef MEDLINE
8.Löffler H, Neben K, Krämer A: Structured diagnostics and therapy of the CUP syndrome. Radiologe 2014; 54: 112–6. CrossRef MEDLINE
9.Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, Pentheroudakis G, Group EGW: Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2011; 22: 64–8. CrossRef MEDLINE
10.Hübner G, Bokemeyer C: CUP-Syndrom – Tumorerkrankung mit unbekanntem Primärtumor. www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/archiv/cup-syndrom/cup-syndrom-stand-dez.-2005 (last accessed on 14 April 2014)
11.Golfinopoulos V, Pentheroudakis G, Salanti G, Nearchou AD, Ioannidis JP, Pavlidis N: Comparative survival with diverse chemotherapy regimens for cancer of unknown primary site: multiple-treatments meta-analysis. Cancer Treat Rev 2009; 35: 570–3. CrossRef MEDLINE
12.Grambsch P, Therneau T: Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals. Biometrika 1994; 81: 515–26. CrossRef
13.Benjamini Y, Hochberg Y: Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B 1995; 57: 289–300.
14.R Core Team R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria 2013. www.R-project.org/.
15.Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al.: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982; 5: 649–55. CrossRef MEDLINE
16.National Comprehensive Cancer Network: Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf (last accessed on 14 April 2014)
17.Petrakis D, Pentheroudakis G, Voulgaris E, Pavlidis N: Prognostication in cancer of unknown primary (CUP): Development of a prognostic algorithm in 311 cases and review of the literature. Cancer Treat Rev 2013; 39: 701–8. CrossRef MEDLINE
18.Pentheroudakis G, Golfinopoulos V, Pavlidis N: Switching benchmarks in cancer of unknown primary: from autopsy to microarray. Eur J Cancer 2007; 43: 2026–36. CrossRef MEDLINE
19.Kaaks R, Sookthai D, Hemminki K, et al.: Risk factors for cancers of unknown primary site: Results from the prospective EPIC cohort. International journal of cancer Journal international du cancer 2014. Int J Cancer 2014 Apr 2. doi: 10.1002/ijc.28874. [Epub ahead of print]. CrossRef MEDLINE

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