ArchivDeutsches Ärzteblatt27-28/2014Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom: Ceritinib ist auch nach Crizotinib wirksam

MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom: Ceritinib ist auch nach Crizotinib wirksam

Siegmund-Schultze, Nicola

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Genveränderungen im anaplastischen Lymphom-Kinase-Gen (ALK+) treten bei 3 bis 5 % der nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome (NSCLC) auf. Meist ist der Tumor initial hochsensitiv für ALK-Inhibitoren wie Crizotinib, auch in fortgeschrittenen Stadien, bei der Mehrheit aber entwickeln sich binnen 8 bis 12 Monaten Resistenzen. Eine Option ist dann nur eine klassische Chemotherapie. Ceritinib ist ein ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor in klinischer Prüfung. In einer Phase-I-Studie wurden Sicherheit, maximal tolerierte Dosis und Effektivität untersucht (1).

59 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (≥ 15 % der Tumorzellen ALK-Rearrangements in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) wurden in die Dosis-Eskalationsphase aufgenommen. Sie erhielten oral 50 bis 750 mg Ceritinib täglich, letzteres war die höchste, maximal tolerierte Dosis. Weitere 71 Patienten folgten in der Expansionsphase (750 mg Ceritinib täglich). 8 von insgesamt 130 Patienten hatten andere Tumoren als NSCLC (n = 130: 60 % weiblich, median 53 Jahre, 68 % Crizotinib-vorbehandelt). Das Ansprechen wurde nach den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) beurteilt.

In der Gruppe, die mindestens 400 mg Ceritinib täglich erhielt, lag die Gesamtansprechrate (ORR: komplettes und partielles Ansprechen) bei 58 %, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 7,0 Monaten, bei der höchsten Dosis betrug die ORR 59 %. Auch unter Crizotinib-vorbehandelten Patienten und bei Resistenzmutationen sprachen 56 % an. Zu den dosislimitierenden, aber reversiblen Nebenwirkungen gehörten Diarrhö, Erbrechen, Leberenzymerhöhungen und Hypophosphatämie.

In einer Erweiterung der Expansionsphase auf 246 Patienten mit ALK+ NSCLC (750 mg Ceritinib täglich; 2/3 ALK-Inhibitor vortherapiert) betrug das mediane PFS 8,2 Monate und die ORR 58,5 %:
66,3 % bei den unvorbehandelten Patienten und 54,6 % bei den vorbehandelten (2). Selbst bei Hirnmetastasen lag das ORR bei 54,0 %, das mediane PFS bei 6,9 Monaten.

Fazit: Ceritinib hat eine sehr hohe Anti-Tumorwirkung bei Patienten mit ALK+ NSCLC. Die Substanz reinduziert Remissionen, auch bei ALK-Inhibitor-vorbehandelten Patienten und bei Hirnmetastasen, bei akzeptabler Verträglichkeit. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat Ceritinib aufgrund dieser Daten beschleunigt zugelassen für die Therapie von Patienten mit metastasiertem ALK+ NSCLC, die auf Crizotinib nicht mehr ansprechen oder es nicht vertragen. Phase-II/III-Studien folgen. In Europa ist die Zulassung beantragt.

Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

  1. Shaw A, Kim D-W, Mehra R, et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small cell lung cancer. NEJM 2014; 370: 1189−97 MEDLINE
  2. Kim D-W, Mehra R, Tan DSW, et al.: Ceritinib in advanced anaplastic lymphoma kinase rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) − results of the ASCEND-1 trial. 50. Annual Meeting of the American Clinical Association, Chicago.
    # 8003, oral presentation 02. Juni 2014

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