ArchivDeutsches Ärzteblatt29-30/2014Diagnostik und Stufentherapie der Neurodermitis

MEDIZIN: cme

Diagnostik und Stufentherapie der Neurodermitis

The diagnosis and graded treatment of atopic dermatitis

Dtsch Arztebl Int 2014; 111(29-30): 509-20; DOI: 10.3238/arztebl.2014.0509

Werfel, Thomas; Schwerk, Nicolaus; Hansen, Gesine; Kapp, Alexander

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Hintergrund: Die Neurodermitis ist mit einer Prävalenz von 10 bis 15 % die häufigste Hautkrankheit im Kindesalter und ist auch im Erwachsenenalter verbreitet. Eine enge Verzahnung zwischen allgemein- und fachärztlicher Versorgung ist bei schwer oder chronisch betroffenen Patienten unabdingbar.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed unter Bezugnahme auf Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften und des European Dermatology Forum.

Ergebnisse: Triggerfaktoren wie Hautirritanzien, Allergene, mikrobielle Erreger oder auch psychologische Faktoren können den Hautzustand individuell beeinflussen und sollten individuell abgeklärt werden. Die Basistherapie mit wirkstofffreien Grundlagen hat wegen der häufigen Hautbarrierestörungen einen unverändert hohen Stellenwert. Eine topische antiinflammatorische Therapie mit Glukokortikoiden oder Calcineurininhibitoren ist zentraler Bestandteil im Management der Neurodermitis. Antiinflammatorische Systemtherapien werden bei schwer betroffenen Patienten eingesetzt. Die interdisziplinäre Schulung von Patienten in Kleingruppen hat sich als wirksames Instrument im komplexen Management der Erkrankung bewährt. Chronische und schwere Verlaufsformen stellen diagnostische und therapeutische Herausforderungen dar.

Schlussfolgerung: Aktuelle molekulare Erkenntnisse zu Hautbarrierestörungen, aber auch zu Störungen des angeborenen und adaptiven Immunsystem führten zu neuen Konzepten im Management der Erkrankung.

LNSLNS

Die Neurodermitis (atopische Dermatitis, atopisches Ekzem) stellt die häufigste Hautkrankheit im Kindesalter mit einer Prävalenz von 10–15 % bis zur Einschulung dar. Etwa die Hälfte der Patienten leidet unter moderater bis schwerer Neurodermitis (1). Spontanheilungen sind jederzeit möglich, aber auch im Erwachsenenalter leiden noch 1–2 % unter Neurodermitis. Die Erkrankung ist aufgrund ihrer Häufigkeit und aufgrund des chronischen Verlaufes von hoher ökonomischer Relevanz (2, e1). Häufig ist die Dermatose mit weiteren atopischen Erkrankungen wie Nahrungsmittelallergien, Asthma bronchiale und der allergischen Rhinitis vergesellschaftet. Die Prävalenz von Nahrungsmittelallergien liegt bei Betroffenen mit schwerer Neurodermitis bei etwa 30 % (3).

Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis
Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis
Kasten 5
Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis

Lernziele

Nach der Lektüre dieses cme-Artikels soll der Leser in der Lage sein

  • die wichtigsten Triggerfaktoren und die hiermit verbundenen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen zu benennen,
  • die Rolle von Allergien und die Notwendigkeit gezielter Allergiediagnostik und
  • topische und systemische Therapien bei Neurodermitis auf dem Boden aktueller Empfehlungen zu kennen.

Klinik der Neurodermitis

Die Hauterscheinungen der Neurodermitis sind je nach Stadium (akut oder chronisch) und Lebensalter verschieden (Tabelle 1). Der Leidensdruck bei Neurodermitis entsteht vor allem durch den chronischen beziehungsweise chronisch-rezidivierenden Juckreiz; auch Stigmatisierung kann in erheblichen Maße zum Leidensdruck beitragen. Der Verlauf der Erkrankung ist wechselhaft mit Krankheitsschüben unterschiedlicher Dauer und Schwere (4). Auch geringgradig ausgeprägte Manifestationen können deutliche Beeinträchtigungen und psychische Belastungen zur Folge haben. Patienten mit Neurodermitis sind signifikant häufiger depressiv und ängstlich als gesunde Kontrollgruppen, was Folge des Leidensdrucks sein kann (5). Infektionen stellen häufige Komplikationen der Neurodermitis dar und können teilweise schwer verlaufen (Abbildung 1 und 2, Kasten 1).

Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Abbildung 1
Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Abbildung 2
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Kasten 1
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis
Tabelle 1
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis

Ursachen, Pathophysiologie und Prävention

Sowohl die genetische Prädisposition (mit der Folge von Hautbarrieredefekten und eines gestörten angeborenen und adaptiven Immunsystems) als auch Auslösefaktoren spielen für die Erstmanifestation der Neurodermitis und das Auftreten der Erkrankungsschübe eine wichtige Rolle (4, 6). Besonders gründlich wurden in den letzten Jahren Filaggrin-Loss-of-function-Mutationen untersucht (7). Filaggrin ist ein Strukturprotein in differenzierten Keratinozyten. Filaggrin-Loss-of-function-Mutationen führen zu Hautbarrieredefekten, einer verminderten lokalen mikrobiellen Abwehr und pH-Wert-Erhöhungen der Haut. Das Risiko der Entstehung einer Neurodermitis ist deutlich bei Filaggrinmutationen erhöht (Odds Ratio 3,1–4,8) (7). Etwa 25 % aller Patienten mit Neurodermitis haben derartige Mutationen und dann ein besonders hohes Risiko für multiple Allergien oder ein Asthma bronchiale und der Entwicklung eines Eczema herpeticatum als Komplikation.

Wie bei anderen atopischen Erkrankungen auch, wird die Reduktion von Infektionen in der frühen Kindheit im Sinne der „Hygienehypothese“ mit dem deutlichen Anstieg der Neurodermitis (je nach Studie um das 4–8-fache) in den letzten Jahrzehnten in Verbindung gebracht (4).

Das klinische Bild des Ekzems (das heißt einer Entzündung der Haut mit epidermaler Beteiligung) wird durch hautinfiltrierende T-Lymphozyten sowie IgE-bindende antigenpräsentierende dendritische Zellen und eosinophile Granulozyten geprägt (8).

Der Einfluss von Mediatoren, insbesondere von TH2-Zytokinen wie Interleukin 4 (IL-4) und Interleukin 13 (IL-13) in der akuten und subakuten Phasen wird für eine transiente Herunterregulation von Barriereproteinen in der Haut bei Neurodermitis verantwortlich gemacht, die auch bei fehlenden Loss-of-function-Mutationen beobachtet wird (9).

Aktuelle Empfehlungen zur Diät und Prävention der Neurodermitis auf dem Boden kontrollierter Studien gibt die AWMF-S3-Leitlinie Nr. 61–13 „Allergieprävention“ für Hochrisikofamilien. Die Empfehlungen umfassen eine viermonatige Stillzeit (oder die Gabe von Extensivhydrolysaten) und eine frühe Einführung von Fisch in die Ernährung des Kindes. Der Zeitpunkt der Einführung einer altersentsprechenden „normalen“ Beikost wurde bereits in der AWMF-Leitlinie 2009 auch bei „Allergie-Risikokindern“ in das erste Lebensjahr vorverlegt (10).

Diagnostik und Triggerfaktoren

Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Im Rahmen der allgemeinen Diagnostik sind die Anamnese (inklusive der atopischen Eigen- und Familienanamnese) und eine komplette körperliche Untersuchung erforderlich.

Eine Probebiopsie zur dermatohistopathologischen Untersuchung ist bei typischer Klinik und Anamnese entbehrlich, kann aber im Einzelfall zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung indiziert sein (11). Allerdings sind die häufigsten Differenzialdiagnosen, nämlich andere Ekzemerkrankungen, beispielsweise irritatives oder allergisches Kontaktekzem, mikrobielles Ekzem sowie im Erwachsenenalter das frühe Ekzemstadium des kutanen T-Zell-Lymphoms, histologisch nicht sicher abgrenzbar. Mischbilder von atopischen, irritativ-toxischen und kontaktallergisch bedingten Handekzemen sind sehr häufig und dann hinsichtlich der Kausalität oft nicht eindeutig zu klassifizieren. Hand- und Fußekzeme müssen oft von der Psoriasis palmoplantaris sowie von der Tinea manuum et pedum abgegrenzt werden. Seltenere Differenzialdiagnosen stellen Syndrome beziehungsweise Immundefekte dar, die mit ekzematösen Hautveränderungen einhergehen können (Kasten 2). Eine Reihe weiterer entzündlicher (auch infektiöser) Hautkrankheiten, wie zum Beispiel die Skabies bei Kindern, können im Einzelfall mit der Neurodermitis verwechselt werden.

Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis
Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis
Kasten 2
Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis

Im Rahmen der Diagnostik ist es bei der Verdachtsdiagnose Neurodermitis häufig notwendig, mögliche psychosomatische, ernährungsbedingte oder durch andere Umgebungsfaktoren bedingte Triggerfaktoren zu ermitteln. Der Stellenwert von Triggerfaktoren ist individuell sehr unterschiedlich, die Kenntnis dieser Faktoren und deren Meidung beziehungsweise Reduktion ist Teil eines individuellen Behandlungsplans. Hervorzuheben ist die Rolle der Hautirritation als möglicher Triggerfaktor der Neurodermitis auf dem Boden von Hautbarriere-Funktionsstörungen.

Auch Infekte und Impfungen können zur Exazerbation der Neurodermitis führen. Dennoch sollen Kinder und Erwachsene auch mit Neurodermitis nach STIKO- Empfehlungen regulär geimpft werden. Bei akuter Exazerbation wird das Verschieben der Impfung allerdings bis zur Stabilisierung des Hautbefundes empfohlen (AWMF-S2-Leitlinie 013–027 Neurodermitis).

Allergiediagnostik bei Neurodermitis

Allergien bei Neurodermitis können sowohl als eigenständige Komorbidität bestehen, als auch das Erscheinungsbild der Neurodermitis beeinflussen. Daher ist die Bedeutung allergischer Reaktionen für die Ausprägung und den Verlauf der Neurodermitis individuell zu überprüfen (Kasten 3). Etwa 80 % aller Patienten sind via IgE gegen häufige Nahrungsmittel- oder Inhalationsallergene (zum Beispiel Pollen, Tierhaare, Hausstaubmilben, Schimmelpilze) sensibilisiert. Kinder, die in den ersten Lebensjahren zunächst dem selteneren nicht-allergischen, „intrinsischen“ Typ der Neurodermitis zugeordnet wurden, entwickeln häufig später doch IgE-Antkörper (12). Die Bestimmung von spezifischem IgG hat keine diagnostische Wertigkeit bei vermuteten Allergien und ist abzulehnen. Spezifische IgE-Antkörper gegen Autoantikörper, die bei einer Untergruppe von Patienten nachgewiesen werden können (13), haben derzeit noch keinen Stellenwert in der Routinediagnostik.

Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis
Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis
Kasten 3
Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis

Die Indikation von Allergietestungen bei Neurodermitis ist bei direkten Hinweisen aus der Anamnese mit Angaben zu Soforttypreaktionen (zum Beispiel Urticae, Rhinitis, Bronchospasmus innerhalb von Minuten) oder zu verzögert einsetzenden oder sich verschlimmernden Ekzemreaktionen gegeben.

Der Nachweis von IgE-Antikörpern gegenüber Tierhaarallergenen, insbesondere aus felltragenden Haustieren wie Katzen oder Nagern, ist bei klinischer Relevanz meist mit respiratorischen Soforttypreaktionen assoziiert. Die Haustierhaltung ist spätestens dann kritisch zu hinterfragen. Bei persistierender Neurodermitis und Nachweis von Sensibilisierungen gegenüber Hausstaubmilbenallergenen wird ein allergendichter Matratzenbezug (Encasing der Bettmatratze) und regelmäßiges Waschen von Kopfkissen und Oberdecken empfohlen (e2e4).

Anamnestische Angaben sind in Bezug auf Nahrungsmittelallergien und verzögert einsetzende Ekzemreaktionen nur bedingt verwertbar, da – anders als bei Soforttypreaktionen – der zeitliche Bezug unsicher ist (14). Bei schwerem, chronischen Verlauf ist die Überprüfung von Sensibilisierungen gegen Nahrungsmittel (insbesondere bei Kindern) und gegenüber Inhalationsallergenen auch ohne anamnestische Hinweise zu empfehlen (15). Die Sensibilisierung allein rechtfertigt keine Karenz- oder therapeutischen Maßnahmen; nur eine klinisch relevante Nahrungsmittelallergie vom Soforttyp oder deutliche Spättypreaktionen stellen eine Indikation für eine gezielte Eliminationsdiät dar (14, 15, e5) (Kasten 4).

Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis
Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis
Kasten 4
Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis

Für die Wirksamkeit ungezielter Diäten gibt es keine Belege (16). Sie bergen insbesondere bei Kindern die Gefahr von Mangelerscheinungen und Entwicklungsstörungen. Nicht-immunologisch vermittelte Nahrungs­mittel­unverträglich­keits­reaktionen (sogenannte Pseudoallergien) zum Beispiel gegen Nahrungsmittelzusatzstoffe oder Zucker spielen nach aktuellem Studienstand keine Rolle bei Neurodermitis, lediglich der Genuss größerer Menge Zitrusfrüchte wird manchmal mit Verschlechterungen des Hautzustandes in Zusammenhang gebracht.

Die Epikutantestung mit Kontaktallergenen kann bei Patienten mit therapierefraktärer Neurodermitis oder bei längerem Verlauf eine zusätzliche allergische Kontaktdermatitis aufdecken. Bestandteile in Creme- oder Salbengrundlagen, die mit einem erhöhten Sensibilisierungspotenzial assoziiert sind (zum Beispiel Wollwachsalkohole, Cetylstearylalkohole, Methylisothiazinolon, Duftstoffe), führen bei Patienten mit Neurodermitis etwas häufiger als bei Nichtatopikern zu epikutanen Sensibilisierungen. Die Sensibilisierungshäufigkeit ist dagegen bei Nickel bei Patienten mit Neurodermitis und Hautgesunden etwa gleich (17, 18). Beim Atopie-Patch-Test handelt es sich um einen Epikutantest mit Proteinallergenen (Nahrungsmittel-, Pollen- oder Hausstaubmilbenproteine) (19). Auch wenn positive Testreaktionen den klinischen Symptomen der Neurodermitis ähnlicher sind als Pricktestreaktionen, konnte der Test mangels für die Diagnostik zugelassener standardisierter Allergenpräparationen bislang nicht als Routineverfahren etabliert werden.

Der Schweregrad der klinischen Ausprägung wie auch besondere Lokalisationen der Hautveränderungen (Hände) können zu einer erheblichen Beeinträchtigung der beruflichen Tätigkeit führen. Arbeiten im feuchten Milieu, starke Hautverschmutzungen, vielfaches Händewaschen sowie der häufige Umgang mit hautreizenden Stoffen sollten vermieden werden. So kann etwa in Berufen im Gesundheitswesen der Zwang zur häufigen Händedesinfektion, aber auch das häufige Tragen von Schutzhandschuhen zur Triggerung oder Verschlimmerung von atopischen Handekzemen führen. Ein individueller Hautschutzplan ist, neben einer stadiengerechten Therapie, hier sehr wichtig, und eine qualifizierte Berufsberatung ist Patienten mit manifester Neurodermitis zu empfehlen. Patienten mit beruflich induzierten oder verschlimmerten manifesten Handekzemen sollten dermatologisch mit der Frage der Initiierung eines Hautarztverfahrens nach § 3 BeKV der Gesetzlichen Unfallversicherungen vorgestellt werden.

Topische Therapie der Neurodermitis

Die Therapie der Neurodermitis ist den unterschiedlichen individuellen Phasen je nach Schwere und Chronizität anzupassen. Das der deutschen AWMF-Leitlinie 013–027 „Neurodermitis“ und der aktuellen europäischen Leitlinie des Europäischen Forums für Dermatologie (EDF-Leitlinie) adaptierte Stufenschema (2022) (Grafik) ist nur als Anhaltspunkt gedacht, der je nach Alter, Verlauf, Lokalisation und Leidensdruck der Patienten angepasst werden muss.

Stufentherapie der Neurodermitis
Stufentherapie der Neurodermitis
Grafik
Stufentherapie der Neurodermitis

Die Basistherapie der Neurodermitis besteht in der Reduktion von Provokationsfaktoren und in einer stadienabhängigen Behandlung der Haut mit Basistherapeutika. Diese stellen nach den aktuellen molekularen Erkenntnissen zu Barrierestörungen bei der Neurodermitis einen wichtigen Bestandteil der Therapie dar. Aus kontrollierten Studien lässt sich ableiten, dass Basistherapeutika zur Einsparung von topischen Kortikosteroiden führen können (20). Generell kann die unsachgemäße Basistherapie lokale Nebenwirkungen verursachen (zum Beispiel Austrocknung von trockenen Hautarealen, Aggravation von akuten, nässenden Arealen durch inadäquate Grundlagen). Auch ist darauf zu achten, dass keine häufigen Kontaktallergene in Basistherapeutika enthalten sind.

Der Basistherapie können Harnstoff (nicht bei Säuglingen indiziert) oder Glycerin zugesetzt werden. Harnstoff bildet Verbindungen mit Wasser, welches hieraus verzögert abgegeben wird, und reguliert in der Epidermis Strukturproteine und antimikrobielle Peptide herauf (e6). Bei entzündeter Haut beziehungsweise bei Kleinkindern wird aufgrund von möglicher Irritation allerdings die vorherige Prüfung der Verträglichkeit insbesondere von Harnstoff empfohlen (e7).

Topische Glukokortikosteroide zählen zu den wichtigsten antiinflammatorischen Substanzen, die bei der Neurodermitis eingesetzt werden. Sie werden hinsichtlich ihrer Wirkstärke gemäß des lokalen Schweregrades verwendet. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosierung gesteigert werden. Die Behandlung mit topischen Glukokortikosteroiden erfolgt in der Regel einmal täglich, in Ausnahmefällen zweimal täglich als Intervalltherapie (e8). In der Regel reicht bei der Neurodermitis die Anwendung von topischen Glukokortikosteroiden der Klasse 1 (schwach wirksam, zum Beispiel Hydrocortison[-azetat]) bei Säuglingen und Klasse 2 (moderat wirksam, zum Beispiel Prednicarbat, Hydrokortisonbutyrat) bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Die Indikation für stark oder sehr stark wirksame Glukokortikosteroide (Klasse 3, ausnahmsweise Klasse 4) liegt in der kurzfristigen Behandlung ausgeprägter akuter oder therapierefraktärer lichenifizierter Ekzemmorphen sowie exazerbierter Hand- und Fußekzeme bei Jugendlichen oder Erwachsenen. Die Kombination mit feuchten Umschlägen kann die Wirkung von topischen Glukokortikosteroiden steigern (23), dieser Therapieansatz sollte jedoch nur kurzfristig eingesetzt werden. Die Intervalltherapie mit topischen Glukokortikosteroiden nach Abheilung der Läsionen (zweimal pro Woche, sogenannte proaktive Therapie) über mehrere Monate kann das Risiko von Rezidiven sowie den Steroidverbrauch mittelfristig senken, ohne dass das Risiko von Nebenwirkungen (zum Beispiel Atrophie der Haut) erhöht ist, wie in kontrollierten Studien mit Fluticasonpropionat und mit Methylprednisolonaceponat gezeigt (24, e9e12).

Das Therapieprinzip funktioniert auch mit topischen Calcineurininhibitoren. Für Tacrolimus wurde eine entsprechende Zulassung für eine intermittierende Nachbehandlung („proaktive Therapie“) bis hin zu einem Jahr erteilt (24, e13, e14).

Problembereiche für die Behandlung mit topischen Glukokortikosteroiden sind das Gesicht, die intertriginösen Areale und das Skrotum, bei Kindern darüber hinaus aufgrund der erhöhten Resorption auch das Capillitium. Hier sollen topische Glukokortikosteroide nur in den Wirkstoffklassen 1 oder 2, und nur zeitlich auf wenige Tage befristet, eingesetzt werden.

Bei konsequenter täglicher Behandlung lassen sich mit einem ausreichend starken topischen Glukokortikosteroid die meisten Einzelläsionen der Neurodermitis bei der Mehrzahl der Patienten zur Abheilung bringen. Das fehlende Ansprechen auf topische Glukokortikosteroide beruht oft auf einer verminderten Adhärenz („Compliance“) bei „Kortisonangst“ (25). Auch eine Kontaktallergie gegen Glukokortikosteroide oder eine fortbestehende Triggerung der Neurodermitis durch Schubfaktoren kann eine fehlende Wirksamkeit von Steroiden bei Neurodermitis erklären. Des Weiteren spricht möglicherweise eine kleine Untergruppe (weniger als 1 % aller Patienten) nicht ausreichend auf Glukokortikosteroide an (sogenannte Non-Responder).

Topische Calcineurinantagonisten (Pimecrolimus und Tacrolimus) sind seit 2002 zur antientzündlichen Therapie der Neurodermitis zugelassen. Sie führen auch nach längerer Anwendung nicht zu einer Atrophie (Hautverdünnung) und verursachen auch keine Nebenwirkungen im Bereich des Gesichts, die charakteristisch für eine längere Anwendung von topischen Glukokortikosteroiden sind (steroidinduzierte Rosacea, periorale Dermatitis) (20, 21).

Sowohl für erwachsene Patienten als auch für Kinder wurde in allen Studien eine deutliche Überlegenheit von topischen Calcineurininhibitoren gegenüber Placebo gezeigt (2, 20, e1). Aus Vergleichsstudien mit Steroiden lässt sich ableiten, dass die Wirkstärke der beiden topischen Calcineurinantagonisten der Stärke von bis zu moderat wirksamen Glukokortikosteroiden entspricht (e15e17). Eine Einsparung von topischen Glukokortikosteroiden ist bei der Therapie mit topischen Calcineurininhibitoren möglich; die Substanzen verlieren die Wirksamkeit auch über einen längeren Behandlungszeitraum nicht.

Häufigste Nebenwirkungen sind ein vorübergehendes Wärmegefühl oder ein Brennen auf der Haut. Topische Calcineurininhibitoren führen nicht zur erhöhten Rate von bakteriellen Hautinfektionen, jedoch liegt das Risiko gegenüber viralen Infektionen, beispielsweise Herpes-simplex-Virus (HSV), bei etwa 10–20 %, das heißt, es leicht, erhöht. (22).

Die europäische Zulassungsbehörde EMEA wies in einer Stellungnahme vom 27. März 2006 darauf hin, dass sie aufgrund der vorhandenen Daten nicht in der Lage sei, ein onkogenes Risiko durch die Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren abschließend einzuschätzen und schlussfolgerte, dass der Nutzen bei der Verwendung von topischen Calcineurininhibitoren bei der Behandlung der Neurodermitis gegenüber den Risiken überwiegt. Auf Basis von individuellen Meldungen von Nebenwirkungen der topischen Therapie mit Tacrolimus und Pimecrolimus durch Ärzte gibt es seitdem Einzelberichte zu Krebserkrankungen unter oder nach Therapie mit topischen Calcineurininhibitoren, wobei aufgrund der Seltenheit der Berichte eine Koinzidenz zweier Ereignisse nicht unwahrscheinlich ist. Auch elf Jahre nach Zulassung von topischen Calcineurininhibitoren zur Behandlung der Neurodermitis liegen keine publizierten Hinweise aus Registerdaten und laufenden Longitudinalstudien vor, dass die Applikation von topischen Calcineurininhibitoren mit einer Risikoerhöhung für die Entstehung von Hauttumoren oder Lymphomen verbunden ist (2628, e19e21). Auch wurde für die beiden Substanzen kein phototoxisches oder photoallergenes Potenzial beim Menschen beschrieben. Die Empfehlung, dennoch einen wirksamen Sonnenschutz bei Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren anzuwenden, beruht auf grundsätzlichen Sicherheitserwägungen.

Die läsionale Haut ist bei Neurodermitis je nach Akuität der Läsionen zwischen 50 und 90 % mit Staphylococcus aureus kolonisiert, bei gesunden Probanden ist der Keim nur in 5–10 % der Fälle nachweisbar (29). Moderat bis mäßig ausgeprägte Ekzeme bei Neurodermitis, die gut auf eine antientzündliche Therapie mit topischen Glukokortikosteroiden oder topischen Calcineurininhibitoren ansprechen, bedürfen in der Regel keiner zusätzlichen antimikrobiellen Therapie, da die Bakteriendichte mit Reduktion des Ekzemschweregrades sinkt (e22). Ekzeme mit klinischen Zeichen der Superinfektion können zusätzlich topisch antiseptisch behandelt werden. Eine topische Behandlung mit Antibiotika sollte aufgrund der Gefahr der Resistenzinduktion und epikutanen Sensibilisierung möglichst nicht erfolgen.

Neben Staphylococcus aureus befinden sich Saprophyten der Spezies Malassezia häufig vermehrt auf der Haut bei Patienten mit so genannter Head-Neck-Shoulder-Dermatitis, die unter einer Neurodermitis leiden. Hier kann eine topische, bei ausgeprägtem, persistierendem Krankheitsbild auch eine systemische antimykotische Therapie, angezeigt sein. Dieses gilt auch für Patienten mit Neurodermitis und einer deutlichen Sensibilisierung gegen Malassezia-Spezies (30).

Systemtherapie der Neurodermitis

Orale Antihistaminika mit H1-Rezeptor-blockierender Wirkung werden häufig in der Therapie der Neurodermitis eingesetzt. Es existieren allerdings keine kontrollierten Studien, die eine deutliche klinische Wirksamkeit von Antihistaminika auf die Neurodermitis zeigen. Auch führten Antihistaminika in den meisten kontrollierten Studien nur zur mäßigen Juckreizreduktion bei Neurodermitis, was die Erfahrung im klinischen Alltag widerspiegelt (31, e1). Der Einsatz stark sedierender H1-Antihistaminika (Doxylamin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Promethazin) kann insbesondere bei Kindern mit Neurodermitis nicht empfohlen werden. Die wirksamste Therapie des Juckreizes besteht derzeit in einer effizienten antiinflammatorischen Therapie (31).

Eine antiinflammatorische Systemtherapie kann bei schwer betroffenen Patienten mit Neurodermitis angezeigt sein (3234); bei Erwachsenen werden etwa 10 % aller Patienten zeitweilig systemisch behandelt, bei Kindern wird die Indikation zur antiinflammatorischen Systemtherapie nur ausnahmsweise gestellt.

Die Kurzzeittherapie mit oralen Glukokortikosteroiden (von drei Tagen bis zu drei Wochen) kann in begründeten Fällen zur Unterbrechung eines akuten Schubes mit schweren Formen einer Neurodermitis eingesetzt werden. Wegen des ungünstigen Nebenwirkungsprofils wird eine längerfristige Therapie der Neurodermitis über diesen Zeitraum hinaus mit systemischen Glukokortikosteroiden nicht empfohlen (20, 21).

Ciclosporin ist der einzige für die Behandlung der Neurodermitis bei Erwachsenen zugelassene immunsuppressive Wirkstoff zur Systemtherapie. Häufigere Kontraindikationen wie Hypertonie oder Niereninsuffizienz schränken die Anwendbarkeit von Ciclosporin allerdings ein. Eine Intervalltherapie mit niedrigen Dosen Ciclosporin über mehrere Monate mit anschließenden Auslassversuchen ist einer Dauertherapie bei dieser Indikation vorzuziehen (32). Azathioprin wird in der Therapie der Neurodermitis im Erwachsenenalter in den angloamerikanischen Ländern seit vielen Jahren eingesetzt; Wirksamkeitsnachweise über eine etwa 50-%ige Verbesserung der klinischen Scores aus kontrollierten Studien liegen vor (e23). Auch Methotrexat und Mycophenolat-Mofetil können bei Neurodermitis bei Erwachsenen eingesetzt werden, wenn Ciclosporin nicht wirksam oder kontraindiziert ist (e24, e25). Bei sehr schwer an Neurodermitis erkrankten Kindern können die genannten Immunsuppressiva nach gründlicher Abwägung unter Berücksichtigung individueller Kontraindikationen ausnahmsweise off-label eingesetzt werden (33, 34).

Die spezifische Immuntherapie mit Allergenen (Hyposensibilisierung) hat einen festen Stellenwert in der Therapie von respiratorischen allergischen Erkrankungen (Rhinitis allergica, mildes allergisches Asthma bronchiale) bei gesicherter klinischer Relevanz einer IgE-vermittelten-Sensibilisierung gegenüber dem betreffenden Allergen. Aus Daten kontrollierter Studien lässt sich ableiten, dass nichts gegen eine Durchführung einer spezifischen Immuntherapie mit Inhalationsallergenen im Rahmen der zugelassenen Indikationen (Rhinitis allergica, mildes Asthma bronchiale) bei gleichzeitig bestehender Neurodermitis besteht. Eine moderate Besserung des Hautzustandes konnte bei spezifischer Immuntherapie in einer größeren Multicenterstudie bei erwachsenen Patienten mit Hausstaubmilbensensibilisierung bei schwer betroffenen Patienten gezeigt werden (35). Eine aktuelle Metaanalyse weist auf eine noch sehr heterogene Datenlage zum Effekt der spezifischen Immuntherapie bei Neurodermitis hin, sodass hier – insbesondere auch für Kinder – erheblicher Studienbedarf vor einer etwaigen Zulassung für die Indikation Neurodermitis besteht (36).

Auch Biologica (Antikörper, die die atopische Entzündung herunterregulieren wie IL4R, IL-13, IL-31 oder Thymic Stromal Lymphopoitin-[TSLP-]Antikörper) werden in laufenden Studien bei Neurodermitis eingesetzt (e24). Sie werden aber in nächster Zeit nicht als zugelassene Medikamente verfügbar sein. Die Phototherapie (UV-Therapie) – insbesondere UVB 311 nm und die UVA-1-Therapie in mittlerer Dosis (bis 50 J/cm2) – kann in Kombination mit der topischen Kortikoidbehandlung eingesetzt und dem vorliegenden Krankheits- und Schweregrad entsprechend ausgewählt und abgestimmt werden (37). Die Kombination von Phototherapie mit topischen Calcineurininhibitoren oder mit systemischen Immunsuppressiva wird nicht empfohlen. Kinder unter zwölf Jahren sollten nur ausnahmsweise mit Phototherapie behandelt werden (20).

Neurodermitisschulung und psychotherapeutische Behandlung

Die ambulante Neurodermitsschulung wurde in Deutschland mit Unterstützung des BMG und der GKV hinsichtlich der Wirksamkeit in einem interdisziplinären Modellvorhaben überprüft (38). Aufgrund der positiven Ergebnisse der Studie mit gebessertem Hautzustand – auch nach einem Jahr nach Schulung – empfehlen die Spitzenverbände der Krankenkassen seit dem Jahr 2007 die Kostenübernahme für die Durchführung der Schulungsprogramme für Neurodermitis. In diesem manualisierten Modell ist die Teilnahme von Ärzten, Psychologen/Psychotherapeuten und Diätberatern obligat (40). Die interdisziplinäre Neurodermitisschulung wird je nach Alter der Patienten für Eltern oder für Patienten empfohlen, regional aktive Schulungsteams sind unter www.neurodermitisschulung.de abrufbar.

Auch eine individuelle Psychotherapie kann bei Neurodermitis indiziert sein, wobei hier vor allem verhaltenstherapeutische Interventionen empfohlen werden (22). Grundsätzlich ist der Einsatz der Psychotherapie allerdings nur dann zu empfehlen, wenn eine klare Indikationen wie psychologische Faktoren als individuelle Triggerfaktoren der Neurodermitis oder sekundäre psychosoziale Folgen für den Patienten oder dessen Familie durch die Neurodermitis vorliegen.

Bewertungen von Aussagen zum Management der Neurodermitis gemäß der europäischen EDF-Leitlinie (21, 22) (Evidenzlevel, Empfehlungsgrade) werden in Kasten 6 zusammenfassend dargestellt.

Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)
Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)
Kasten 6
Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)

Interessenkonflikt
Prof. Werfel wurde für Beratertätigkeiten honoriert von Novartis, Astellas, Meda und Almirall. Für wissenschaftliche Fortbildungsveranstaltungen erhielt er Honorare von Astellas und Novartis. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien bekam er Drittmittelunterstützungen von Novartis, Astellas, Regeneron, GSK, Leti Pharma und ALK Abelló. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben erhielt er Sachmittelunterstützung von Astellas.

Prof. Kapp hält Aktien von Novartis. Für Beratertätigkeiten wird er honoriert von ALK Abelló. Erstattung von Teilnahmegebühren von Kongressen sowie Reise- und Übernachtungskosten erhielt er von ALK Abelló. Für Vorträge wurde er honoriert von ALK Abelló. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien bekam er Drittmittelunterstützung von Novartis, Astellas, GSK und ALK Abelló.

Manuskriptdaten
eingereicht: 6. 11. 2013, revidierte Fassung angenommen: 23. 6. 2014

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas Werfel
Klinik für Dermatologie, Allergologie und
Venerologie der Medizinischen Hochschule Hannover

Abteilung Immundermatologie und experimentelle Allergologie
Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
Werfel.Thomas@mh-hannover.de

Zitierweise
Werfel T, Schwerk N, Hansen G, Kapp A: The diagnosis and graded treatment of atopic dermatitis. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 509–20.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0509

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit2914 oder über QR-Code

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de

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Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Abbildung 1
Infektionen der Haut bei Neurodermitis. a) Molluska contagiosa; b) Eczema herpeticatum
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Abbildung 2
Klinische Bilder: a) Beugenekzem: links exkorriiert, rechts akut nässend; b) Nackenekzem beim Erwachsenen; c) Chronisches Lidekzem
Stufentherapie der Neurodermitis
Stufentherapie der Neurodermitis
Grafik
Stufentherapie der Neurodermitis
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Kasten 1
Therapieoptionen bei Hautinfektionen
Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis
Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis
Kasten 2
Immundefizienzsyndrome als Differenzialdiagnose zur Neurodermitis
Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis
Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis
Kasten 3
Indikation zur Allergietestung (spezifisches IgE, Pricktestung) bei Neurodermitis
Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis
Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis
Kasten 4
Spättypreaktionen („Ekzemreaktionen“) bei Nahrungsmittelallergie und Neurodermitis
Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis
Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis
Kasten 5
Antiinflammatorische System therapie bei Neurodermitis
Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)
Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)
Kasten 6
Intervention bei Neurodermitis*1 : Evidenzlevel (EL)*2 und Empfehlungsgrade (EG)*3 der dargestellten Verfahren gemäß der europäischen Leitlinie zur Neurodermitis (21, 22)
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis
Tabelle 1
Charakteristische altersabhängige klinische Merkmale der Neurodermitis
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